CH433247A - Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 3-Cyanguanidinen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 3-Cyanguanidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen für die   Bekämp-    fung der Hypertension, nämlich ein Verfahren zur Herstellung von in   1-Stellung    substituierten 3-Cyanguanidinen, die eine Erniedrigung von erhöhtem Blutdruck bewirken.



   Angiotensin ist ein Polypeptid, das natürlich in dem Blutkreislauf des menschlichen Körpers gefunden wird und ist ein wirksames Pressormittel. Auf dem Gebiet der Hypertension wird allgemein angenommen,   dal3      Angiotensinämie    bei der Entstehung des   Krankheits-    prozesses mitwirkt und dass eine ununterbrochene Er  höhung    des mittleren Blutdruckes zu einer schlechten Lebensprognose führt. Ferner wird allgemein anerkannt, dass ein Medikament, das gegenüber den Wirkungen des Angiotensins antagonistisch wirkt und den   erhöh-    ten Blutdruck vermindert, ohne unerwünschte Wirkungen hervorzurufen, bei der Behandlung von Hypertension von Wert sein würde.



   Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdekkung, dass gewisse in 1-Stellung substituierte 3-Cyanguanidine eine ausgezeichnete Wirksamkeit als kräftige blutdrucksenkende Mittel verbunden mit Antiangiotensinwirksamkeit besitzen. Die Wirkung dieser in   1-Stel-    lung substituierten 3-Cyanguanidine besteht in einer lange dauernden Gefässerweiterung statt einer adrenergischen oder ganglionären Blockierung. Die erfindungsgemäss erhältlichen, in   l-Stellung    substituierten 3-Cyanguanidine können durch die folgende Formel   wieder-    gegeben werden :
EMI1.1     
 worin R eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese in 1-Stellung substituierten 3-Cyanguanidine bilden nichttoxische Säureadditionssalze mit einer Vielzahl organischer und anorganischer salzbildender Reagenzien.

   So werden Säureadditionssalze, die durch Mischung des Cyanguanidins mit einer Säure, zweckmässig in einem neutralen Lösungsmittel, gebildet werden, mit Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure und verwandten Säuren, gebildet. Für die Zwecke dieser Erfindung sind die freien, in   1-Stellung    substituierten 3-Cyanguanidine ihren nichttoxischen Säureadditionssalzen äquivalent. Die in   1-Stellung    substituierten 3-Cyanguanidine werden erfindungsgemäss durch Umsetzung eines entsprechenden Amins, wie z. B. tert. Amylamin, tert.-Hexylamin, 2-Amino-2, 4-dimethylpentan usw., oder eines Salzes davon mit einem Alkalimetalldicyanimid in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Mineralsäure hergestellt.

   Geeignete niedere Alkanole sind beispielsweise Isopropanol, n-Butanol und dergleichen. Geeignete Mineralsäuren sind Schwe  felsäure,    Phosphorsäure usw. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Dampfbadtemperaturen während eines Zeitraumes von 15 Minuten bis einem Dutzend Stunden oder mehr ausgeführt. Das resultierende in 1-Stellung substituierte 3-Cyanguanidin kann mittels dem Fachmann wohlbekannter Verfahren isoliert werden.



   Es ist nicht bekannt, wie die erfindungsgemäss er  hältlichen,    in 1-Stellung substituierten 3-Cyanguanidine wirken, um den erhöhten Blutdruck zu erniedrigen, und es wird keine Theorie aufgestellt, warum diese Verbindungen so wirken.



   Das Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen, in   1-Stellung    substituierten 3-Cyanguanidine ist beschränkt auf die orale Verabreichung.



  Sie können beispielsweise mit einem inerten   Verdün-    nungsmittel oder mit einem   assimilierbaren      essbaren    Träger verabreicht werden, oder sie können in harte oder weiche Gelatinekapseln eingeschlossen werden, oder sie können zu Tabletten komprimiert werden, oder sie   kön-    nen direkt der Nahrung einverleibt werden. Es ist in der vorliegenden Erfindung von Vorteil, dass die in 1-Stellung substituierten 3-Cyanguanidine oral in jeder beliebigen zweckmässigen Weise verabreicht werden können.



   Die Menge einer einfachen Dosis oder einer   tägli-    chen Dosis, die gegeben werden soll, variiert mit der Grösse des zu behandelnden Individuums, sollte aber derart sein, dass sie eine verhältnismässige Dosierung von etwa 5 mg bis etwa 25 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ergibt. Ausgedrückt im Gesamtgewicht an aktivem Bestandteil, beträgt diese gewöhnlich etwa 0, 2 g bis etwa 2, 0 g pro tägliche Dosis. Diese Dosierungsart kann angepasst werden, um das optimale therapeutische Ansprechen zu erzielen ; beispielsweise können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional herabgesetzt werden, wie es durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt ist. Es wird bevorzugt, die in   1-Stellung    substituierten 3-Cyanguanidine direkt der Nahrung   zuzu-    setzen.

   Jede beliebige zweckmässige Methode zur gleichmässigen Dispergierung des aktiven Bestandteils durch die Nahrung kann verwendet werden. Die Menge an aktivem Bestandteil, die der Nahrung zugesetzt wird, kann variiert werden ; es wird jedoch gewöhnlich gefunden, dass eine Menge an in   1-Stellung    substituiertem 3-Cyanguanidin im Bereich von etwa 0, 2 g bis etwa 2, 0 g pro kg Nahrung die maximale Senkung des Gefässblutdruckes fördert.



   Beispiel 1    1-tert.-Amyl-3-cyanguanidin   
In 125   cm3    Butanol werden 19, 2 g tertiäres Amylamin gelöst. Dazu werden 5, 85 cm3 Schwefelsäure und 2, 5 cm3 Wasser gegeben. Die weisse Festsubstanz, die bei der Zugabe von Schwefelsäure ausfällt, löst sich auf, wenn der Kolben geschwenkt wird. Diese Lösung wird dann auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, und dann werden 24, 0 g Natriumdicyanimid   zugege-    ben. Das Gemisch wird über Dampf eine halbe Stunde lang erhitzt ; zu dieser Zeit beträgt der pH-Wert des Gemisches 7, 8-8, 2. Das Gemisch wird dann über Nacht über Dampf erhitzt, etwa 17 Stunden lang. Die resultierende weisse Festsubstanz wird dann abfiltiert und mit Athanol gewaschen. Das Filtrat wird dann fast zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit 155 cm3 Wasser verrieben und gekühlt.

   Die weisse Festsubstanz wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen ; Smp. 155,   5-157     C.



  Blutdrucksenkende und Antiangiotensin-Wirksamkeit von tert.-Amyl-dicyandiamid bei Ratten mit normalem Blutdruck
Männliche Albinoratten vom Stamm Sherman, die bei Bewusstsein waren, wurden in auf dem Rücken liegender Stellung an Rattenbrettern befestigt mit Hilfe von Segeltuchwesten und Fesseln an den Gliedern. Die Schenkelflächen wurden durch subkutane Infiltration von Lidocain   anästhetisiert.    Die linke oder rechte gemeinsame   Hüftarterie    wurde freigelegt und proximal durch eine Arterienklemme und distal mit Draht abgeklemmt. In der Nähe der Klammer wurden Schnitte angebracht, und kurze Nylonkatheter wurden eingesetzt und an Ort und Stelle festgebunden. Das andere Ende der Katheter war mit 0, 6096 mm Injektionsnadeln ohne Aufsteckkonus versehen, die an dickwandigen Poly äthylenschläuchen befestigt waren.

   Die   Cyanguanidine    wurden den Tieren oral durch Sondenfütterung verabreicht. Die Verbindungen wurden in 2 % iger wässeriger Stärkelösung bei einer solchen Konzentration suspendiert, dass   1    cm3 pro 100 g Körpergewicht dem Tier die gewünschte Dosis gab. Das Volumen war   gewöhn-    lich 2   cm3,    da die Ratten im Durchschnitt 200 g schwer waren. Die Vasopressormittel, Angiotensin und Epinephrin, wurden in die Schenkelvene injiziert. Der durchschnittliche Arterienblutdruck wurde 2 Stunden nach der Verabreichung der Verbindungen gemessen.



  Die Blutdruckmessungen wurden mit 4 Statham P23 Db-Spannungsmessern vorgenommen, die an einem   Sanborn-Polyviso-Registriergerät    befestigt waren. Dieses Registriergerät ist mit 4 mechanoelektrischen Druck übermittlern mit den Durchschnitt bildenden Schaltungen zum Messen des durchschnittlichen   Arteriendruckes    versehen. In Tabelle I sind die Wirkungen auf den durchschnittlichen Blutdruck (MBP) und auf die Vasopressorreaktion auf intravenöse Injektionen von Angiotensin (Angio), 0, 25 Mikrogramm pro kg, und Epinephrin (Epi), 2 Mikrogramm pro kg, 2 Stunden nach der Verabreichung von   tert.-Amyldicyandiamid    an eine Reihe von Ratten aufgeführt. Die Tabelle zeigt die maximale Steigerung des durchschnittlichen Blutdrukkes, die durch die beiden   Pressormittel    erzeugt werden.

   Unter den Bedingungen dieses Experimentes bewiesen die beiden Cyanguanidine blutdrucksenkende und Antiangiotensinwirksamkeit. Die Reaktion auf Epinephrin war im wesentlichen unverändert.



   Tabelle I
Cardiovasculare Wirkung Behandlung Orale Dosis Ratten zwei Stunden nach der Behandlung mg/kg Anzahl MBP* Angio-hypertension Epi-hypertension mm Hg mm Hg mm Hg Kontrolle 50 113       5 33       10 39       6   tert.-Amyldicyandiamid      100 6    75       12 5       3 39       8
10 4 102       7 10       2 49       6  * Daten ausgedrückt als Durchschnitt Standardabweichung Antihypertensive Wirksamkeiten von tert.-Amyldicyandiamid bei hypertensiven Hunden, die bei Bewusstsein sind
Bei Hunden wurde Nierenhypertension durch Einschnürung der   Nierenarterie    mit einer   Goldblattklemme    erzeugt.

   Eine hartnäckige Erhöhung des Blutdruckes ergab sich als Folge der örtlichen   Blutleere    in der Niere. Vor der Einschnürung der Nierenarterie war der mittlere Blutdruck eines der hypertensiven Tiere, des Hundes 863, 109 mm Hg, direkt gemessen mit Hilfe eines Statham-Druckumwandlungsvorrichtung-Sanborn  Registriergerät-Systems.   



   Bei einer Untersuchung mit dem hypertensiven Hund 863 war vor der Dosierung der durchschnittliche Blutdruck 158 mm Hg. Dem Tier wurden dann oral 25 mg pro kg tert.-Amyldicyandiamid verabreicht. Die durchschnittlichen Blutdruckwerte in Intervallen nach der Dosierung waren die folgenden : 105 Minuten 172 mm Hg ; 224 Minuten 135 mm Hg ; 332 Minuten 125 mm Hg ; 1384 Minuten 155 mm Hg.



  Wirkungen von tert.-Amyldicyandiamid auf den Arterienblutdruck und die Arterienblutströmung bei einem anästhetisierten Hund mit normalem Blutdruck.



   Die Wirkung von tert.-Amyldicyandiamid auf die periphere Gefässresistenz und den arteriellen Druck wurde bei mit Pentobarbital anästhetisierten Hunden untersucht. Unter Verwendung eines retroperitonealen Zugangs wurde die Bauchaorta freigelegt und ab  geschnürt.    Blut wurde aus einer Kanüle in der Aorta proximal zu der Binde durch eine Sigmamotorpumpe zu einer Kanüle in dem distalen Abschnitt des getrennten Gefässes geführt. Der Ausfluss aus der Pumpe wurde so eingestellt,   dal3    der Durchströmungsdruck in dem Hinterteil annähernd gleich dem systemischen Druck war. Darnach stellte jede Änderung des Durchströmungsdruckes eine entsprechende Anderung in der   Gefässresistenz    dar, da die Blutströmung durch das Bett konstant gehalten wurde.

   Der Durchströmungsdruck und der arterielle Druck wurden mit Druckumwandlungsvorrichtungen, die an einen Polygraphen befestigt waren, gemessen. In Tabelle II sind die typischen Wirkungen von tert.-Amyldicyandiamid, 5 mg/kg intraperitoneal, auf den arteriellen und Durchströmungsdruck eines Hundes aufgeführt. Die Daten zeigen an, dass die durch das Medikament induzierte Hypotension mit einer Abnahme der peripheren Gefässresistenz in Beziehung stand.

Claims (1)

1. Tabelle II Minuten nach % Anderung gegenüber der Kontrolle tert.-Amyl-dicyandiamid Durchströmungs-Systolischer 10 mg/kg I. P. druck Blutdruck 30-39-40 90-42-35 120-45-44 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel : EMI3.1 worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Amin oder ein Salz davon in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Mineralsäure mit einem Alkalimetalldicyanimid umsetzt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin tert.-Amylamin, tert. Hexylamin oder 2-Amino-2, 4-dimethylpentan verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als niederes Alkanol Isopropanol oder n-Butanol verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mineralsäure Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Dampfbadtemperaturen arbeitet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion während einer Zeit von 15 Minuten bis 12 Stunden ausführt.