CH433279A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo-androstane - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung neuer     Pyrazolo-androstane       Gegenstand der vorliegenden Erfindung     ist    ein     Verfahren    zur Herstellung neuer     Pyrazolo-androstane    der Formeln  
EMI0001.0007     
    worin     R1    für ein Wasserstoffatom oder einen niederen       Alkyl-    oder     Arylrest,        R2    für einen niederen     aliphatischen     Kohlenwasserstoffrest,     R,

      für ein Wasserstoffatom oder       einen        Acylrest    und     R4    für ein Wasserstoffatom oder eine       Methylgruppe    steht, und ihrer Salze.  



  Ein niederer     Alkyl-    oder     Arylrest    bedeutet z. B.       Methyl,    Äthyl, n- oder     i-Propyl    oder     unsubstituiertes     oder durch     Niederalkyl,        Niederalkoxy,        Methylendioxy,          Acyloxy,        Hydroxy,    Halogen,     Trifluormethyl    oder     Amino          substituiertes        Phenyl.     



  Der     aliphatische    Kohlenwasserstoffrest     R2    steht vor  zugsweise für     Niederalkyl,    insbesondere     Methyl,    aber  auch z. B. für Äthyl, n- oder     i-Propyl,    ferner für     Nieder-          alkenyl    oder     -alkinyl,    wie     Vinyl,        Allyl,        Methallyl,        Äth-          inyl    oder     Propargyl.     



       Ein.        Acylrest    ist z. B. der einer organischen     Carbon-          oder        Sulfonsäure,        insbesondere    einer solchen mit höch  stens 18     Kohlenstoffatomen,    z.

   B. der Ameisen-, Essig-,       Propion-,    Butter-,     Valerian-,        Trimethylessig-,        Capron-,          Undecylen-,        Cyclohexancarbon-,        Cyclopentylpropion,          Phenylessig-,        Phenoxyessig-,        Benzoe-    oder     Furancarbon-          säure    oder Methan-,     Äthan-,    Benzol- oder     Toluolsulfon-          säure.     



  Die neuen Verbindungen besitzen     wertvolle    pharma  kologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. bei Ver  suchen an Ratten einen sehr günstigen     Anabol-androgen-          Wirkungsquotienten.    Sie können dementsprechend als  Anabolika verwendet werden, z. B. zur Behebung von    postinfektiösen oder postoperativen Mangelerscheinun  gen, bei Magersucht, Anorexie oder     Osteoporese.     



  Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man  eine     Verbindung    der Formel  
EMI0001.0073     
    die oben genannte Bedeutung haben, und, wenn er  wünscht, gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit  freier     Hydroxylgruppe    verestert.  



  Die     verfahrensgemässe    Umsetzung     erfolgt    in der  Regel     in    Anwesenheit eines     Lösungs-    oder     Verdünn-          nungsmittels,    z. B. eines Alkohols, wie Methanol oder  Äthanol, eines Äthers, wie     Diäthyläther,        Tetrahydro-          furan    oder     Dioxan,    oder eines Kohlenwasserstoffs, wie  Benzol, in An- oder Abwesenheit von Reaktionsbe  schleunigern oder     Kondensationsmitteln,    bei Raumtem  peratur oder vorzugsweise erhöhter Temperatur und/  oder unter einem     Inertgas,    z. B. Stickstoff.

    



  Erhaltene     17ss-Hydroxyverbindungen    können in an  sich bekannter Weise verestert werden, z. B. durch Um-      Setzung mit reaktionsfähigen     funktionellen    Derivaten  von Säuren, wie den     Anhydriden    oder Chloriden.  



  Je nach den     Verfahrensbedingungen    und Ausgangs  stoffen erhält man die Endstoffe     in    freier Form oder in  Form     ihrer    Salze. So können beispielsweise basische,  neutrale, saure oder     gemischte        Salze,    gegebenenfalls  auch     Hemi-,    Mono-,     Sesqui    oder Polyhydrate davon er  halten werden. Die     Salze    der Endstoffe können     in        an     sich     bekannter    Weise, z.

   B. mit     Alkalien    oder     Ionenaus-          tauschern,        in.    die freien Basen     übergeführt    werden. Von  den letzteren     können    durch Umsetzung mit     organischen          oder        anorganischen    Säuren,     insbesondere    solchen, die  zur Bildung     therapeutisch    verwendbarer Salze geeignet  sind,     Salze        gewonnen    werden.

   Als solche Säuren seien  beispielsweise genannt:     Halogenwasserstoffsäuren,    Schweb       felsäuren,        Phosphorsäuren,    Salpetersäure oder     Perchlor-          säure    und     ausser    den oben     genannten        Carbon-        oder        Sulf-          onsäuren    noch     Bernstein-,    Glykol-,     Milch-,    Apfel-,  Wein-, Zitronen-,     Ascorbin-,        Malein-,        Hydroxymalein-,

            Brenztrauben-,    p     Amino-benzoe^,        Anthranil-,        p-Hydr-          oxy-benzoe-,        Salicyl-,        p-Aminosalicyl-    oder     Embonsäure,          Hydroxyäthansulfon-,        Athylensulfon-,        Halogenbenzol-          sulfon-    oder     Sulfanilsäure;        Methionin,        Tryptophan,        Lys-          in    oder     Arginin.     



       Diese    oder andere Salze     der    neuen     Verbindungen,     wie z. B. die     Pikrate,    können auch     zur        Reinigung    der       erhaltenen    Basen dienen, indem man die     Basen    in Salze       überführt,        diese    abtrennt und aus den Salzen wiederum  die     Basen    freimacht.  



  Die Ausgangsstoffe können z. B. wie folgt hergestellt  werden:       A4-3-Oxo-7a-methyl-17a-R2        17ss-hydroxy-andro-          stene    oder     -19-nor-androstene    werden durch Reduktion  mit     Lithium    oder     Natrium        in,    flüssigem Ammoniak in       3-Oxo-7a-methyl-17a-R2        17ss-hydroxy        5,a-androstane     oder     -19-nor-androstane        übergeführt.        Letztere    kann man  auch so erhalten,

   dass man     in    an sich bekannter Weise in  die     17a-Stellung    von     3,17-Dioxo-7a-methyl-5a-andro-          stau    oder     -19-nor-androstan,    gegebenenfalls unter vor  übergehendem Schutz der     3-Oxogruppe,    einen     niederen          aliphatischen        Kohlenwasserstoffrest        einführt.    Diese Ver  bindungen werden     in.        die        Ausgangsstoffe    dadurch     Über-          geführt,

      dass man sie mit einem     Ameisensäureester,    z. B.       Äthylformiat,        in        Gegenwart    eines basischen Mittels, z. B.       Natriumhydrid,    in     eitlem        inerten    Lösungsmittel, wie  Benzol,     umsetzt    und erhaltene     Salze    und gegebenenfalls  Ester     in    die freien     Verbindungen        überführt    oder freie  Verbindungen     verestert.       Die neuen     Verbindungen    können als     Heilmittel,    z. B.

         in    Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung fin  den, welche sie oder ihre Salze in     Mischung        mit    einem       für    die     enterale,        parenterale    oder     topicale    Applikation  geeigneten     pharmazeutischen    organischen oder     anorga-          nischen,        festen    oder flüssigen     Trägermaterial    enthalten.

    Für die     Bildung        desselben    kommen solche Stoffe     in     Frage, die mit den neuen     Verbindungen    nicht reagieren,  wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Ma  gnesiumstearat, Talk,     pflanzliche    Öle,     Benzylalkohole,          Gummi,        Polyalkylenglykole,    Vaseline,     Cholesterin    oder       andere    bekannte Arzneimittelträger.

   Die pharmazeuti  schen Präparate     können        z.B.        als    Tabletten,     Dragöes,    Sal  ben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Sus  pensionen oder Emulsionen     vorliegen.        Gegebenenfalls     sind sie     sterilisiert    und bzw.

   oder enthalten     Hilfsstoffe,     wie     Konservierungs-,        Stabiliserungs-,    Netz- oder     Emul-          giermittel,    Salze     zur        Veränderung    des     osmotischen    Druk-         kes    oder Puffer. Sie     können    auch noch andere therapeu  tisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche  auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden sollen,  können nach üblichen Methoden gewonnen werden.  



  Im folgenden Beispiel werden die     Temperaturen        in          Celsiusgraden    angegeben.    <I>Beispiel</I>  Eine     Lösung    von 1 g     2-Hydroxymethylen-3-oxo-7a-          17a-dimethyl-17ss        hydroxy-5a-androstan    in 20     ml    Meth  anol wird mit 0,5     ml        Hydrazinhydrat        versetzt    und 5  Stunden in     Stickstoffatmosphäre    unter     Rückfluss    ge  kocht. Die abgekühlte Lösung filtriert man von ausge  fallenem kristallinem Produkt ab.

   Der Rückstand wird       abschliessend    in     Äther-Methylenchlorid-Methanol-Ge-          misch    gelöst,     und    die Lösung mit Wasser     neutral    ge  waschen, getrocknet und     im        Wasserstrahlvakuum    einge  dampft.

   Durch     einmalige        Kristallisation        des    so erhalte  nen Rohproduktes aus     Methylenchlond-Methanol    wer  den 700 mg reines     Pyrazolo-(2,3,c)-7a,l7iz-dimethyl-          17,ss-hydroxy-5a-androstan    vom F.

   266-270      (kristalli-          siert    mit 1     Mol        Kristall-Methanol)        gewonnen.    Aus dem  oben     anfallenden    Filtrat werden durch Ausfällen mit  Wasser, Extraktion mit     Methylenchlorid-Äther,    Aufar  beitung und anschliessende Kristallisation weitere 187  mg des gleichen Produktes erhalten.     IR.-Spektrum:    Ban  den u. a. bei 2,81, 9,23, 9,82, 10,52 und     10,73,u.        A.aa     = 226     mu;        e    = 4800 (in Äthanol).  



  Die     als    Ausgangsstoff verwendete     Hydroxymethylen-          Verbindung        kann    wie folgt hergestellt werden:  2,0 g     3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17ss-hydroxy        5.a-andro-          stau    werden in 80     ml    absolutem Benzol gelöst, die Lö  sung mit 4,5     ml        Äthylformiat    und 2,

  5 g einer     50o/oigen     Suspension von     Natriumhydrid        in    Öl versetzt und unter  Stickstoff während 15 Stunden     gerührt.    Das ausgefallene       Natriumsalz        filtriert    man     anschliessend    ab und wäscht es  erschöpfend mit Äther aus. Die trockene, gelb gefärbte  Verbindung wird nun     in    einem Scheidetrichter mit 100       ml    2-n. Salzsäure und 300     ml    Äther unter Zusatz von ca.

    50g Eis kräftig     geschüttelt,    wobei sich die freigesetzte       Oxymethylenverbindung        allmählich    im Äther löst. Die  organische Schicht wäscht man     nacheinander    mit Was  ser, mit einem Gemisch aus 30 ml     gesättigter   RTI ID="0002.0217" WI="17" HE="4"LX="1827" LY="1835">  Natriumbi-          carbonatlösung    und 170     ml    Eiswasser und erneut zwei  mal mit Wasser.

   Die     mit        Natriumsulfat    getrocknete     äthe-          rische        Lösung        liefert    nach     Eindampfen    im Wasserstrahl  vakuum 2,1 g     eines    gelblichen     Schaumes,    aus dem durch       Umkristallisieren    aus     Methylenchlorid-Äther    1,28 g rei  nes     2-Hydroxymethylen-3-oxo-7a,17a-dirnethyl-17ss-          hydroxy-5a-androstan    vom F.

   160-162  (beim schnel  len     Erwärmen    der Probe im     Schmelzpunktapparat          schmilzt    die Verbindung bei     134-.136 ,        erstarrt    wieder,  um erneut bei 158-160  zu     schmelzen).        IR.-Spektrum:     Banden u. a. bei 2,81, 6,10, 6,28, 8,40, 8,70, 9,00,  10,35 und 10,68     ,u.        @.maX    = 316;     s    = 17 500 (Lösungs  mittel:     Äthanol-Natronlauge).        Eisen(III)-chlorid-Probe          positiv.     



  Aus analog     hergestelltem        2-Hydroxymethylen-3-oxo-          7a,17a-dimethyl-17ss-hydroxy-5.a-19-nor-androstan    er  hält man durch Umsetzung mit     Hydrazin    das     Pyrazolo-          (2,3,c)        -7a,17a-dimethyl-17ss-hydroxy-5,a-19-nor-andro-          stan.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo-andro- stane der Formeln EMI0003.0001 worin R1 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder einen Arylrest, R2 für einen niederen ali- phatischen Kohlenwasserstoffrest, R,

   für ein Wasserstoff atom oder einen Acylrest und R4 für ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe steht, und ihrer Salze, da durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0014 mit einem R,-Hydrazin umsetzt, worin R1, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen verestert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Hydrazin um setzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit einem niede ren Alkylhydrazin umsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit einem unsub- stituierten oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Meth- ylendioxy, Acyloxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Amino kernsubstituierten Phenylhydrazin umsetzt. 5.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene 17,ss-Hydroxyverbin- dungen mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten organischer Carbon- oder Sulfonsäuren verestert. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, welche in 17a-Stellung eine Niederalkylgruppe enthalten. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxymethylen- 3 -oxo-7 ,17a-dimethyl-17ss-hydr- oxy-5a-androstan oder -19-nor-androstan als Ausgangs stoffe verwendet.