CH433302A - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenInfo
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Description
<B>Verfahren</B> zur <B>Herstellung neuer</B> heter cyclischer <B>Verbindungen</B> Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heter.ocyclischer Verbindungen. der Formel I, worin R1 eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlen stoffatomen, einen Aryl- oder Aralkylrest, R2 Wasser stoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen mit organischen oder anorgani schen Säuren.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Ver bindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin Hal für Chlor .oder Brom steht, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Ge genwart eines basischen Kondensationsmittels mit 4 Hydroxy-pip,eridin umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend durch Umsetzen mit geeigneten :organi schen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditions- salze übergeführt werden.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungs gemässen Verfahrens besteht z. B. darin, dass eine Ver- bindung,der Formel III mit Natriumamid in Xylol wäh rend 1 Stunde bei 180 am Rückfluss gekocht wird. Nach Abkühlen auf 4.0 Innentemperatur wird.
während 1/2 Stunde eine Lösung von 1-Brom-3-chlor-propan in abs. Xylol hinzugetropft. Dann wird im Ölbad auf 180 Badtemperatur erhitzt und 1 Stunde kochen gelassen. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 250 ccm Wasser ausgewaschen und im Vakuum vollständig vom Lösungs mittel befreit. Der Rückstand, d. h. eine Verbindung der Formel Il, wird dann mit 4-Hydroxy-piperidin in Gegen wart eines alkalisch reagierenden Stoffes, z.
B. Kalium- carbonat, und eines organischen Lösungsmittels, z. B. Xylol, bei ca. 180 während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit 15 0loiger wässeriger Weinsäure extrahiert. Der Weinsäure:extrakt wird mit Benzol ausgewaschen, mit Natronlauge phenol- phthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Benzol aufgenommen.
Nach dem Auswaschen der Benzollösung mit Wasser wird über Pottasche getrock net, filtriert und eingeengt und der Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck oder Kristalli- sation gereinigt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säure- a:dditionss,alze übergeführt.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Phenothi- azin-Derivate der Formel I sind basische, bei Raumtem peratur ölige oder kristalline Verbindungen, die mit an organischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Zur Salz bildung können unter anderem die folgenden Säumen verwendet werden:
Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Gallussäure, Hexahydroben- zoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfons:äure, Naph- thalin-1,5-disulfonsäur:e und Phosphorsäure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen orga nischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch eine besonders starke kataleptische Wirkung aus und sollen daher vor allem zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen Verwendung finden.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch in- differenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe wer den verwendet z.
B. für Tabletten und Dragees: Milch- zucker, Stärke, Talk, Stearinsäure us.w.; für Injektions präparate: Wasser, Alkohole, Glycerol, pflanzliche Öle und dergl.; für Suppositorien.: natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m.
Zudem können !die Zubereitungen geeignete Kon- servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsver- mittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. ent halten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Er findung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfol- gen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
EMI0002.0004
EMI0002.0005
<I>Beispiel 1:</I> 3-Ä.thylmarcapto-10-[2-methyl-3-(4 hydroxy- piperidyl-1)-propyl-1 ]-phenothiazin Ein Gemisch von 70,0 g 3-Äthylmercapto-10-(2- methyl-3-chlorpropyl-1)-phenothiazin, 25,3 g 4-Hydr- oxypiperidin, 41,7 g fein pulv. Kalnumcarbonat und 350 ccm Xylol wird während 20 Std.
bei 180 Ölbad temperatur unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom Niederschlag abfilbnert und das Filtrat mit 400 ccm 15-proz. wässeriger Weinsäure extrahiert. Der Wesnsäureextrakt wird mit 125 ccm Benzol ausgewaschen,
mit 100 ccm konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 500 ccm Benzol aufgenommen. Nach dem Aus waschen der Benzollösung mit 150 ccm Wasser wird über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird. im Hochvakuum destilliert und die bei 0,03 mm Hg von 242J246 übergehende Haupt- fraktion aufgefangen.
Nach zweimaligem Kristallisieren des Destillates aus 150 ccm Aceton erhält man das reine 3-Äthylmercapto-10- [2- methyl- 3- (4-hydroxy-piperidyl- 1)-propyl-1] phenothiazin vom Smp. 128-130 .
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Äthyl- mercapto -10 -(2-methyl- 3-chlorpropyl-1)- phenothiazin kann folgendermassen hergestellt werden:
121 g 3-Äthyl- mercapto-phenotbsazin (Smp. 95-97'), 21,8 g fein pulv. Natriumamid und 700 ccm abs. Xylol wenden unter Rühren bei 180 Ölbadtemperatur während 1 Std. am Rückfluss gekocht.
Nach Abkühlen auf 40' Innentem- peratur wird während 1/2 Std. eine Lösung von 100 g 2-Methyl-l-brom-3-chlor-propan in 100 ccm abs. Xylol hinzugetropft. Dann wird im Ölbad auf 180 Badtem- peratur erhitzt und 1 Std. kochen gelassen.
Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 250 ccm Wasser ausgenwa- schen und im Vakuum vollständig vom Lösungsmittel befreit. Der rohe Eindampfrückstand wird direkt für die Reaktion eingesetzt.
<I>Beispiel 2:</I> 3-Isopropylmercapto-10-[3-(4-hydroxy piperidyl- 1)-propyl-1]-phenothiazin Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei 55,0g 3-Isopropyhnercapto-10-(3-chlorpropyl-1)- phenothiazin, 19,85 g 4-Hydroxypip.ersdn, 32,6g Ka- liumcarbonat fein pulv. und 250 ccm Xylol angesetzt werden.
Nach analoger Aufarbeitung wird der Ein dampfrückstand im Hochvakuum destilliert und die bei 0,02 meng Hg von 245-248 übergehende Hauptfraktion aufgefangen. Nach zweimaligem Kristallisieren des De stillates aus je 120 ccm Aceton erhält man das reine 3- Isopropylmercapto-10- [3 - (4-hydroxy-piperidyl-1)-pro- pyl-1]-phenothiazin vom Smp. 102-104'.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Isoprop- yhnercapto-10-(3-chlorpropyl-1)-phenothiazin kann auf die gleiche Art wie 3-ÄthylmerCapto-10-(2-methyl- 3-chlorpropyl-1)-phenothi:azin (Beispiel 1) hergestellt werden.
<I>Beispiel 3:</I> 3-Benzylmercapto-10-[3-(4-hydroxy piperidyl-1)- propyl"1]-ph@enothiazin Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei 114,0 g 3 Benzyhneroapto-10-(3-chlorpropyl-1)- phenothiazin, 36,15 g 4-Hydroxypiperidin, 59,4g Ka- humcarbonat fein pule.
und 500 ccm Xylol angesetzt werden. Nach analoger Aufarbeitung wird .der Ein.- dampfrückstand durch Chromatographieren gereinigt: 34 g dieses Rückstandes werden in 50 ccm Benzol/Chlo- roform 1:
1 gelöst und an 1 kg Aluminiumoxyd adsor- biert. Die ersten 1200 ccm. Benzol/Chloroform 1:1- Eluat und die darauffolgenden 3200 ccm Chloroform- Eluat werden verworfen. Die nachfolgenden 1600 ccm Chloroformlösung werden für sich eingeengt.
Aus einem Teil des Eindampfrückstandes stellt man das Tartrat her. 7,9 g fder freien Base werden zu diesem Zweck in 80 ccm Essigester gelöst und bei 0 unter gutem Um schütteln zu einer eiskalten Lösung von 2,56 g Wein säure in 390 ccm Essigester hinzugegossen. Nach dem Abfiltrneren des ausgefallenen, amorphen Tartrates wird im Vakuumexsikkator über konz. Schwefelsäure ge trocknet.
Das erhaltene 3-Benzyhnercapto-10-[3-(4 hydroxy-piperidyl-1)-propyl-1]-phenothiaa.zin-tartrat;an- dertha.1bhydrat hat den Smp. 90-93 nach Sint. ab<B>70'.</B>
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Benzyl- mercapto-10-(3-chlor-propyl-1)-phenothiazin kann auf die gleiche Art wie 3-Äthyhnercapto-10-(2-methyl 3- chlorpropyl-1)-phenothiazin (Beispiel 1) hergestellt wer den.
<I>Beispiel 4:</I> 3-Äthylmercapto-10-[3-.(4-hydroxy-piperidyl-1)- propyl-1] phenothiaziin Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei 52,2 g 3-,Äthylmercapto-1-0-(3-chlorpropyl-1)- phenothnazin, 19,7 g 4-Hydroxy-piperidin, 32,2 g Ka- liumcarbonat fein pulv. und 250 ccm Xylol angesetzt werden.
Nach analoger Aufarbeitung wird der Ein- dampfungsrückstand im Hochvakuum destilliert und die bei 0,
03 mm Hg von 245-247' C übergehende Haupt fraktion aufgefangen. Nach zweimaligem Kristallisieren des Destillates .aus je 250 ccm Aceton erhält man das reine 3 Äthyhnercapto-10-[3-(4-hydroxy-piperidyl-1)]- phenothiazin vom Smp. 127-129' C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substi tuierten Phenothiazinen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Alkyl- gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen,eine Aryl- .oder Aralkylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Al kylgruppe bedeuten, darstellt, indem man Verbindungen der Formel II, worin Hal für Chlor oder Brom steht, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Ge genwart eines basischen Kondensationsmittels mit 4-Hydroxy-piperidin umsetzt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen,der Formel I durch Umsetzen mit geeigneten organischen oder anor- ganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Priority Applications (18)
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|---|---|---|---|
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| AT672864A AT247341B (de) | 1963-08-05 | 1964-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Phenothiazinen |
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- 1964-08-05 AT AT672964A patent/AT244974B/de active
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| Publication number | Publication date |
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