CH433389A - Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen, die sich durch günstige physiologische Wirkungen, insbesondere auf das Herz und den Kreislauf, auszeichnen und als   coronargefäss-    erweiternde Mittel gebraucht werden können und zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Herzund   Kreislaufwirkung,    welche die basischen Ketone als wirksame Bestandteile enthalten, geeignet sind.



   Es wurde gefunden, dass man derartige, bisher nicht bekannte basische Ketone erhält, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI1.1     
 worin X die   Nitril-,      Carboxy-,    Carbalkoxy-oder Säurechlorid-Gruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einer Metallalkylverbindung, vorzugsweise mit einem Alkylmagnesiumhalogenid oder mit   Lithiumalkyl,    wobei die Alkylgruppe höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweist, in eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 überführt, worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl oder Alkoxygruppe mit höchstens 4   Kohlen-    stoffatomen,

   Ri einen durch ein Halogenatom oder einen Alkyl-oder Alkoxyrest mit höchstens 4   Kohlen-    stoffatomen substituierten Phenylrest oder einen ali  phatischen    Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4   Koh-      lenstoffatomen    und R2 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.



   Zur Herstellung der Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung können grundsätzlich alle Verfahren herangezogen werden, die allgemein zur Herstellung basischer Ketone von vergleichbarer Konstitution bekannt sind.



  Vorteilhaft geht man von Nitrile der Formel I aus, in der X in diesem Fall die CN-Gruppe bedeutet. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile können gemäss den in Liebigs Ann. d. Chem. 561, (1948), Seite 52   ff.    oder in der deutschen Patentschrift Nr.   1    100031 angegebenen Vorschriften aus Diphenylacetonitril-Derivaten oder Alkylbenzylcyaniden mit halogensubstituierten Basen erhalten werden. 



   Beispielsweise seien erwähnt : 1-Phenyl-1-(4'-chlor-phenyl)-1-cyan-3-[N-methyl-N   (3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan,    1-Phenyl-1-(4'-tolyl)-1-cyan-3-[N-methyl-N-(3"   phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan, l-Phenyl-1-(4'-methoxy-phenyl)-1-cyan-3-[N-methyl-
N- (3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan,    l-PhenyI-l- (4'-fluor-phenyl)-l-cyan-3- [N-methyl-N  (3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan,   1-Phenyl-1- (4'-brom-phenyl)-1-cyan-3- [N-methyl-N-  (3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan, 1- (4'-Tolyl)-1- (4"-methoxy-phenyl)-1-cyan-3- [N- methyl-N-(3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan, 1-(4'-Tolyl)-1-(4"-fluor-phenyl)-1-cyan-3-[N-methyl-   
N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan, 1-(4'-Tolyl)-1-(4"-bromphenyl)-1-cyan-3-[N-methyl   N- (3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan,    1, 1-Di-(4'-chlor-phenyl)

  -1-cyan-3-[N-methyl-N   (3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan,    1,   1-Di-(4'-tolyl)-1-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenyl-      propyl- {2"})-amino]-propan, 1, 1-Di-(4'-methoxy-phenyl)-1-cyan-3-[N-methyl-N-     (3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan sowie die entsprechenden in 2- und 3-Stellung der Phenylringe substituierten Verbindungen.



   Weiterhin kommen in Betracht :    l-Methyl-l-phenyl-l-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenyl- propyl-{2"})-amino]-propan,    l-Äthyl-l-phenyl-l-cyan-3- [N-methyl-N- (3"-phenyl propyl-{2"})-amino]-propan,   1-Propyl-l-phenyl-l-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenyl- propyl-t 2"})-amino]-propan, l-Isopropyl-1-phenyl-1-cyan-3-[N-methyl-N-(3"- phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan, l-Butyl-l-phenyl-l-cyan-3- [N-methyl-N- (3"-phenyl-    propyl-{2"})-amino]-propan,   l-Isobutyl-l-phenyl-l-cyan-3- [N-methyl-N- (3"-phenyl- propyl-{2"})-amino]-propan, l-sec.-Butyl-l-phenyl-l-cyan-3- [N-methyl-N- (3"- phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan.   



   Die Nitrile der Formel I werden mit Metallalkylverbindungen, vorzugsweise mit Alkyl-Magnesium-Halogeniden umgesetzt. Man arbeitet zweckmässig in einem indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise   Ather,    Benzol, Toluol, Xylol. Nach Zusammengeben der Reaktionskomponenten erhitzt man das Reaktionsgemisch zweckmässig einige Stunden lang unter Rückfluss. Bei dieser Umsetzung entstehen zunächst die   entsprechen-    den   Ketimino-Verbindungen,    die grundsätzlich nach Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Wasser isoliert werden können, beispielsweise durch   Ausäthern    und Abtrennen der basischen   Ketimino-Verbindungen    aus der   Ätherlösung    ; im allgemeinen werden sie jedoch ohne Isolierung weiter verarbeitet.

   Dazu wird das   Reaktions-    gemisch mit überschüssiger verdünnter Säure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, mehrene Stunden lang erhitzt. Die   Ketimino-Vorbindungen    werden dadurch zu den Verfahrensprodukten der Formel II hydrolysiert. Die Aufarbeitung der Verfahrensprodukte aus der   wässrigsauren Lösung    erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise wie in den Beispielen beschrieben.



   Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung können anstelle der Nitrile auch die Carbonsäureester der Formel I, in der X in diesem Fall eine Carbalkoxy-Gruppe, mit vorzugsweise   1    bis 4   C-Atomen    in der Alkylgruppe, bedeutet, mit Metallalkylen, vorzugsweise mit Alkyl  Magnesium-Halogeniden    umgesetzt werden. Dabei erhält man die basischen Ketone der Formel II.



   Die hier als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäureester können beispielsweise nach Liebigs Ann.   561,    (1948), Seite 76, durch Aminoalkylierung der entsprechenden Diphenylessigsäureester oder durch Verseifung der oben beschriebenen Nitrile mit starken Säuren und anschliessende Veresterung der erhaltenen   Carbonsäu-    ren hergestellt werden. AIs derartige Carbonsäureester kommen z. B. Carbonsäurealkylester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylester in Frage, die sich aus der obigen Aufzählung der Cyanide ergeben, wenn anstelle von     cyan     carbomethoxy, (äthoxy-,    propoxy-, butoxy) gesetzt wird.



   Anstelle der Carbonsäureester der Formel I können auch die entsprechenden Säurechloride oder Säuren, letztere vorzugsweise als Alkalisalze, mit Metallalkylen umgesetzt werden.



   Zur Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung werden vorteilhaft anstelle der Alkyl-Magnesium Halogenide auch   Alkyl-Lithium-Verbindungen    gebraucht. Es kommen Lithium-Methyl, Lithium-¯thyl, Lithium-Propyl sowie   Lithium-Butyl    in Betracht, die mit den Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.



  Man arbeitet auch in diesem Fall vorzugsweise in indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol oder Toluol. Die Lösung der   Lithium-Alkyl-Ver-    bindung wird zur Lösung einer Verbindung der Formel I gegeben, worauf die Reaktion meist spontan eintritt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, wobei die intermediär enbstandenen Metallverbindungen zu den Endprodukten hydrolysiert werden, die man wie beschrieben isoliert.



   Bai Verwendung von Nitrilen wird die bereits beschriebene Verseifung der intermediär entstandenen entsprechenden   Ketimino-Verbindung-mit    oder ohne deren   Isolierung-anschliessend    durchgeführt.



   Die Verfahrenserzeugnisse können mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:AmeisensÏure,EssigsÏure,PropoinsÏure,MilchsÏure, GlycolsÏure, GluconsÏure,Ma  leinsäure,    BernsteinsÏure, WeinsÏure, BenzoesÏure, Sali  cylsäure,    Zitronensäure,   Acetursäure,    OxÏthansulfonsäure und   ÄthyIendiamintetraessigsäure.   



   Die Verfahrensprodukte weisen bei relativ geringer Toxizität ausserordentlich günstige Herz-und Kreislaufwirkungen auf. So führt z. B. die Verabreichung von   4-Phenyl-4- (4'-tolyl)-6- [N-methyl-N- (3"-phenyl-propyl-    {2"})-amino]-hexanon-(3) oder von 4-Phenyl-4-(4'chlorphenyl)-6-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"}) amino]-hexanon-(3)am isolierten Meerschweinchenherzen nach   Langendorff    nach einer   Einzelinjektion    von 2, 5 y Mikrogramm zu einer Zunahme der Coronardurchströmung um 80 bis 100%, während Herzfrequenz und Kontraktion unbeeinflusst bleiben.



   Die Dosis letalis an der Maus betrÏgt bei intraven¯ser Applikation von 4-Phenyl-4-(4'-tolyl)-6-[Nmethyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-hexanon - (3) oder von 4-Phenyl-4- (4'-chlorphenyl)-6- [N-methyl-N  (3"-phenyl-propyl-{2"})-aminol-hexanon-(3) 40 mg/kg.   



  Die Verfahrensprodukte wirken demnach in so geringen  Dosen coronargefϯerweiternd, dass ihre Toxizität praktisch nicht ins Gewicht fällt.



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral   appEziert    werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trä gerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Ma  gnesiumstearat    verarbeitet werden.



   Als Einzeldosis werden je nach Lage des einzelnen Falles 2 bis 20 mg verabreicht.



   Beispiel I   
4-Phenyl-4- (4'-tolyl)-6- [N-methyl-N- (3"-phenyl- propyl-{2"})]-amino-hexanon-(3)   
21 g   2-[N-(3'-phenyl-propyl-{2'})-N-methyl-amino3-      1-chloräthan,    hergestellt analog der in der US-Patentschrift Nr.   2 597 248,    Beispiel 6, angegebenen Vorschrift für die entsprechende   N-Athyl-Verbindung,    und 20, 7 g   4-Tolyl-phenyl-acetonitril    (vgl.   Compt.    rend.



     197,    [1933] Seite 770) werden in 200 cm3 Benzol gelöst und unter Rühren portionsweise mit 4, 5 g Natriumamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden unter Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen langsam mit Wasser versetzt, bis zwei klare Schichten entstehen. Die abgetrennte Benzollösung wird mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Benzols werden 35, 9 g   1-Phenyl   2-[N-methyl-N-l'-phe-      nyl-1'-(4"-tolyl)-1'-cyan-propyl-(3')]-amino-propan    als hellbraunes   O1    erhalten.



   Diese Substanz wird in 150 cm3 Toluol gelöst und zu einer   Grignard-Lösung,    hergestellt aus 4, 8 g Magnesium und 25 g   Athylbromid    in 100 cm3 Äther, getropft.



  Aus dem Reaktionsgemisch wird der Ather abdestilliert und die hinterbleibende Toluol-Lösung fünf Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich allmählich ein graugrüner Niederschlag   (Magnesium-Verbindung    des entsprechenden   Ketimins)    absetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 cm3 2n Salzsäure gegeben ; die Mischung wird drei Stunden auf dem   Dampfbad    erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das in zwei Schichten vorliegende Gemisch mit Ather versetzt, wodurch sich eine dritte Schicht absetzt. Die mittlere Schicht, die das gewünschte Hydrochlorid enthält, wird abgetrennt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und   ausgeäthert.    Nach Trocknen und Abdestillieren des Athers hinterbleiben 17, 5 g eines dicken hellbraunen Í1s.

   Nach Destillation werden 14 g 4-Phenyl-4- (4'-tolyl)-6- [N-methyl-N- (3"-phenyl-propyl  {2"})]-amino-hexanon- (3)    vom   Kpo, o 185-200  C    als hellbraunes   01    erhalten.



   Mit der berechneten Menge Aminosulfosäure in der entsprechenden Menge Wasser wird z. B. eine 10 % ige neutrale klare wässrige Lösung des Aminosulfonats der obigen Base erhalten.



   Beispiel 2    4-Phenyl-4-sec.    butyl-6- [N-methyl-N- (3'-phenyl   propyl-{2'})-amino]-hexanon-(3)   
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 25 g   a-Phenyl-ss-methyl-valeronitril    (hergestellt aus Benzylcyanid und sec. Butylbromid) 30 g   2- [N- (3'-Phenyl-propyl- {2'})-N-methyl-amino]-l-    chloräthan und 6, 5 g Natriumamid, 39 g 1-Phenyl-2  [N-methyl-N-(3'-methyl-4'-phenyl-4'-cyan-hexyl- {6'}) amino]-propan vom Kp0,12 188 bis 191¯C erhalten.



   Die Überführung des so erhaltenen Nitrils in das entsprechende Keton erfolgt mittels Äthyl-Magnesium Bromid (hergestellt aus 5, 5 g Magnesium und 30 g   Bromäthyl)    in der in Beispiel 1 beschniebenen Weise. Es werden 22, 7 g   4-Phenyl-4-sec.-butyl-6- [N-methyl-N- (3'-    phenyl-propyl-{2'})-amino]-hexanon-(3) vom Kp0,01 155 bis 161¯ C erhalten.



   Das   Aminosulfonat    dieser Base kann aus den äquivalenten Mengen Säure und Base erhalten werden ; es bildet neutrale, klare wässrige Lösungen (z. B.   10%    ig).



   Beispiel 3    4-Phenyl-4- (4'-chlor-phenyl)-6- [N-methyl-N-     (3'-phenyl-propyl-{2'})-amino]-hexanon-(3)
Aus 32, 5 g 4-Chlorphenyl-phenyl-acetonitril und 30 g   2-[N-(3'Phenyl-propyl-{2'})-N-methyl-amino]-l-    chloräthan werden entsprechend der in Beispiel 1 be  schriebenen    Weise 56 g rohes   1-Phenyl-2- [N-methyl-N-      (l'-phenyl-1'-{4"-chlorphenyl}-1'-cyan-propyl- {3'})-    amino]-propan erhalten, welches zur Reinigung-in Aceton   gelöst-mit    Oxalsäure versetzt wird, wobei nach Atherzugabe das kristalline Oxalat der Base erhalten wird.

   Nach Überführung des isoliertem Oxalats in die Base werden 46, 5 g des obigen Nitrils erhalten,, aus welchem gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Weise mit   Athyl-Magnesium-Bromid    (aus 6 g Magnesium und 33 g Äthylbromid) 20, 2 g   4-Phenyl-4- (4'-chlor-phenyl)-      6-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-hexa-      non-(3) als bI    vom   Kpo.    05 208 bis   211  C    erhalten werden. Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 138 bis   139     C nach Umkristallisieren aus Essigester.



   Beispiel 4
4-Phenyl-4-Ïthyl-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl  {2"})-amino]-hexanon-(3)
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 14, 5 g Äthylbenzyl-cyanid und 21, 1 g   2-[N-(3'-phenyl-propyl-{2'})-N-methyl-amino]-l-chlor-    äthan 21, 9 g   1-Phenyl-2-[N-methyl-N-(3'-phenyl-3'-      cyan-pentyl-{5'})-amino]-propan    vom   Kpo. 05    173 bis   176  C erhalten.   



   21, 9 g dieses Nitrils werden durch Einwirkung von ¯thyl-Magnesium-Bromid (aus 2,5 g Magnesium und 12,5 g ¯thylbromid) gemϯ Beispiel 1 in 18 g 4 Phenyl-4-Ïthyl-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl- {2'})  amino]-hexanon- (3)    als farbloses   51    vom Kpo, ol 165 bis   168  C übergeführt.   



   Mit der äquivalenten Menge Aminosulfosäure in Wasser wird eine neutrale, klare wässrige Lösung (z. B.



     10 %)    erhalten.



   Beispiel 5   
3-Phenyl-3-(4'-fluor-phenyl)-5-[N-methyI-N-  (3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-pentanon-(2)   
Entsprechend der in Beispiel   1    angegebenen Vorschrift werden aus 38, 5 g   (4-Fluor-phenyl)-phenyl-aceto-    nitril (hergestellt aus Benzylcyanid und 4-Fluor-benzol) und 38,5 g 2-[N-(3'-Phenyl-propyl-{2'})-N-methylamino]-1-chlorÏthan 63,5 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N (1'-phenyl-1'-{4"-fluor-phenyl}-1'-cyan-propyl-{3'}amino]-propan vom Kp0,1 218 bis 222¯C erhalten.



   50 g dieser Verbindung werden gemäss Beispiel   1    mit   Methyl-Magnesium-Jodid (hergestellt    aus 4 g Magnesium und 29 g Methyljodid) in 39, 7 g 3-Phenyl-3   (4'-fluor-phenyl)-5-[N-methyl-N- (3"-phenyl-propyl    {2"})-amino]-pentanon-(2) als Í1 vom Kp0,01 195 bis 197¯ C  bergef hrt. Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 135 bis   136     C.



   Beispiel 6    4- (4'-Tolyl)-4- (4"-chlor-phenyl-6- [N-methyl-N-       (3"'-phenyl-propyl- {2"'})-amino]-hexanon-    (3)
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 24, 1 g   4-Tolyl-4- (chlor-phenyl)-aceto-    nitril (hergestellt aus   4-Chlor-benzylcyanid    und Toluol) und 21,1 g 2-[N-(3'-Phenyl-propyl-{2'})-N-methylamino]-1-chlorÏthan, 35,4 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N (1'-{4"-totyl}-1'-{4'''-chlor-phenyl}-1'-cyan-propyl)amino]-propan als dickfl ssiges Í1 vom Kp0,1 235 bis   237  C erhalten.   



   35, 4 g dieser Verbindung werden gemäss Beispiel 1 mit   Athyl-Magnesium-Bromid    (erhalten aus 3, 1 g Ma  gnesium    und 17 g Athylbromid) in 13 g   4- (4'-Tolyl)-4-      (4"-chlor-phenyl)-6- [N-methyl-N- (3"'-phenyl-propyl-      {2})-amino]-hexanon- (3)    als öl  bergef hrt. Das entspnechende Maleinat schmilzt bei 160 bis   161     C.



   Beispiel 7    3-Phenyl-3-(4'-fluor-phenyl)-5-[N-methyl-N-(3"-    phenyl-propyl-{2"})-amino]-pentanon-(2)
59 g   1-Phenyl-2-[N-methyl-N-(l'-phenyl-1'-{4"-      fluor-phenyl}-l'-cyan-propyl-{3'})-amino]-propan vom    Kpo,   i    218 bis   222  C    (hergestellt wie in Beispiel 6, Absatz 1 beschrieben) werden mit 240 g 70 % iger SchwefelsÏure 8 Stunden lang im Ílbad auf   140     C erhitzt. Danach lässt man in das Reaktionsgemisch bei 110  C 500 ml absoluten Alkohol eintropfen und destilliert gleichzeitig das   Alkohol-Wasser-Gemisch    ab. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht, der gebildete Carbonsäureester abgeschieden und zur Reinigung im Vakuum destilliert.

   Man erhält den   2-Phenyl-2-(4'-fluoFphenyl)-      4- [l-phenyl-pnopyl- (2)-methyl-amino]-buttersäure-äthyl-    ester als hellgelbes   01    vom Kp0,   ol    mm 170 bis   175  C.   



   Durch Zugabe der äquivalenten Menge Oxalsäure erhält man das Oxalat vom Schmelzpunkt 127 bis   128  C.   



   55 g des Esters werden zu einer   Grignard-Lösung,    hergestellt aus 4 g   Magnesiumspänen    und 24 g Jodmethyl in 75 ml Ather getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen. Dabei scheidet sich das jodwasserstoffsaure Salz des   3-Phenyl-3- (4'-      fluoFphenyl)-5-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl- {2"})-    amino]-pentanon-(2) ab. Durch Zugabe von mindestens einem Aquivalent Natronlauge lässt sich die freie Base   absoheiden.    Das 3-Phenyl-3- (4'-fluor-phenyl)-5- [N Methyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-pentanon-(2) ist ein Í1 vom Kp0,01 195 bis 197¯ C.Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 135 bis   136  C.   



   Beispiel 8    3-Phenyl-3-(4'-fluor-phenyl)-5-[N-methyl-N-(3"-    phenyl-propyl-{2"})amino]-pentanon-(2)
59 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N-(l' - phenyl - 1'- {4" fluor-phenyl}-l'-cyan-propyl-{3'})-amino]-propan vom Kpo, l 218 bis   222  C    (hergestellt wie in Beispiel 6, Absatz 1 beschrieben) werden mit 240 g   70% iger Schwe-      felsäure    8 Stunden lang im Ölbad auf 140¯ C erhitzt.



  Durch Zugabe von   2n    Natronlauge unter K hlen wird genau neutralisiert, wobei sich die Säure als zähes öl abscheidet. Sie wird in Methylenchlorid aufgenommen und aus der geneinigten Lösung isoliert. Durch Zugabe von 1 Aquivalent 2n Natronlauge und Eindampfen zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Natriumsalz.



   43, 5 g   2-Phenyl-2- (4"-fluor-phenyl)-4- [1'-phenyl-      propyl-(2')-N-methyl-amino]-buttersaures    Natrium werden mit einer   Grignard-Lösung    (hergestellt aus 8, 4 g   Magnesiumspänen    und 50 g Jodmethyl in 150 ml Äther) vereinigt. Nach Zugabe von 150 ml Xylol wird der Ather abdestilliert und die Reaktionslösung 4 Stunden lang im Í1bad unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Eis und Salzsäure gegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als zähe Masse abscheidet. Durch Zusatz eines   tlbenschusses    von Ammoniak lässt sich das 3-Phenyl-3- (4'-fluor-phenyl)-5 [N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-pentanon (2)gewinnen, das mit ¯ther extrahiert wird.

   Der R ckstand wird im Vakuum destilliert,   Kpo, ol mm    195 bis   197  C.    Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 135 bis   136  C.   



   Beispiel 9   
4-Phenyl-4-(4'-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3"-phenyl- propyl- {2"})-amino]-hexanon-(3)   
34, 8 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N-1'-phenyl - 1' - (4"   tolyl)-l'-cyan-propyl- (3')-amino]-propan    (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) werden mit 140 g   70% iger    Schwefelsäure 8 Stunden lang im Olbad auf   140  C    erhitzt. Danach lässt man in das Reaktionsgemisch bei   110  C    400 ml absoluten Alkohol eintropfen und destilliert gleichzeitig das   Alkohol-Wasser-Gemisch    ab. Nach dem Erkalten wird aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe von übenschüssiger Natronlauge der gebildete Carbonsäureester abgeschieden und zur Reinigung im Vakuum destilliert.

   Man erhält den 2-Phenyl-2-(4'-tolyl)  4- [N- (l"-phenyl-propyl- {2"})-N-methyl-amino]-butter-    säureäthylester als hellgelbes   01    vom Kpo,   ors mu    158 bis   161     C.



   Das Oxalat, hergestellt in   Athen    mit überschüssiger Oxalsäure, schmilzt bei 120 bis   121     C (aus Aceton).



   41 g des Esters werden zu einer   Grignard-Lösung,    hergestellt aus 3 g Magnesiumspänen und 20 g Jod äthyl in 80 cm3 Ather, getropft. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen. Dabei scheidet sich das   jodwasserstoffsaure    Salz des Reaktionsproduktes aus. Durch Zugabe von überschüssigem Ammoniak wird die Base abgeschieden. Man erhält das   4-Phenyl-4-(4'-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-      {2"})-amino]-hexanon- (3)    als hellbraunes dickes   01    vom Kp0,05 mm 190 bis 195¯ C. Diese Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.1 worin X die Nitril-, Carboxy-, Säurechlorid-oder Carb alkoxy-Gruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einer MetalIalkylverbindung, wobei die Alkylgruppe höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweist, in.

   eine Verbindung der Formel EMI5.2 überführt, worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlen- stoffatomen, Ri einen durch ein Halogenatom oder einen Alkyl-oder Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoff- atomen substituierten Phenylrest oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallalkylverbindung Alkyl Magnesium-Halogenid verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallalkylverbindung Lithium Alkyl verwendet.