CH434272A - Procédé de préparation de 3-amino-indazoles - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de     3-amino-indazoles       La présente     invention    a pour objet un     procédé    de  préparation de nouveaux     3-amino-indazoles        doués    d'ac  tivité thérapeutique, plus     particulièrement        d'activité    sur  le système nerveux     central,    et qui sont     utilisables    no-         tamment        comme        relaxants    musculaires, analgésiques,

       an-          tipyrétiques    et     tranquillisants    légers.  



  Ces     nouveaux        3-amino-indazâles    sont représentés par  la     formule.    suivante  
EMI0001.0020     
    dans     laquelle    R est un halogène d'un     poids    atomique  inférieur à 80 ou un groupe     trifluorométhyle,    R     étant    en       position        (3    par     rapport    au noyau     hétérocyclique;    RI     est     de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou phé  nyle.

      Lés composés -préférés sont     ceux        dans    lesquels R  est en position 5. Le     3-àmino-5-trifluorom & hyl-indazole     est un     composé        particulièrement    avantageux du point  de vue de     l'activité        thérapeutique.     



  Les composés de     formule    - I sont préparés par le       procédé    suivant:  
EMI0001.0039     
    Dans le     procédé,    on     fait    réagir un     o-halogénobenzo-          nitrile        R-substitué    avec au     moins    un     équivalent        d'une          hydrazine,    de préférence dans un solvant approprié, par  exemple un     alcanol    inférieur, notamment l'éthanol,

       l'iso-          propanol    -ou le     butanol.        Il    est avantageux d'effectuer la  réaction à chaud, par exemple entre<B>450</B> C et     la    tempé  rature de reflux,     pendant        environ    12 à 36 heures.

       Il    est  préférable qu'une faible proportion d'un     acide        minéral,     tel que     l'acide    chlorhydrique, soit présente dans le mé-    lange     réactionnel    pour catalyser la     cyclisation    en     roda-.          zole.-          Les        composés    de     formule    I peuvent     être    transformés  en composés     correspondants    dans lesquels le     groupe        3-          amino    est  <RTI  

   ID="0001.0073">   môno-   <B>ou-</B>     di-âlcoylé,        c'est-à-dire        en:    composés  dans.     lesquels    au moins l'un des atomes d'hydrogène du  groupe     3-amino    est     remplacé    par un groupe     alcoyle          renfermant    1 à 6     ,atomes    de- carbone, de     préférence    1 ou  2 atomes de carbone.

   -      La     monométhylation    peut être     effectuée-    par     réaction     de     l'amine        primaire    avec du     formiate    de -méthyle ou  d'éthyle et     chauffage    à reflux du composé     N-formylé    ré  sultant avec un hydrure     métallique,    tel que l'hydrure  de     lithium-aluminium    ou l'hydrure     de    sodium, de pré  férence dans un solvant éthéré.

   Les dérivés     diméthyl-          amino    peuvent être obtenus par traitement de     l'amine          primaire    avec un mélange de     formaldéhyde        aqueux    -et       d'acide    formique.  



  Les dérivés     N3-alcoylés    ont des     propriétés    -pharma  cologiques     similaires    à     celles    des dérivés     3-ammo    pri  maires.  



       Certains    des composés de formule I existent sous des  formes polymorphes et la préparation de toutes ces  formes     polymorphes    entre dans le     cadre        de_l'invention.     



  Le cours des réactions     décrites    .     ci-dessus    pour la  préparation des composés de formule I dans laquelle RI  est un     radical    alcoyle inférieur ou phényle est     incertain.     Ainsi, bien que toutes les formules     indiquées    dans cet  exposé montrent     Rl    en     position    1, les composés dans les  quels Ri est en     position    2 peuvent     être    formés dans cer  tains cas,

   et leur préparation entre     -également    dans le       cadre    de     l'invention.      Les composés de formule I et leurs dérivés     N-al-          coylés    sont des bases     gui    peuvent être     transformées    en  sels     pharmaceutiquement-        acceptables,    par     réaétion    avec  des     arides        organiques    et     inorganiques    non toxiques.

   On  peut     faire        réagir    la base avec la quantité calculée de  l'acide organique ou     inorganique        dans    un solvant mis  cible à l'eau, par exemple     l'acétone    ou l'éthanol, et iso  ler le sel en concentrant et en refroidissant, ou la faire  réagir avec un     excès    de     l'acide    dans un     solvant    non mis  cible -à l'eau, tel que l'éther éthylique ou le chloroforme,       auquel    cas le sel     désiré        précipite        directement:

      Parmi les  sels d'acides organiques, on peut citer     ceux    des     acides     maléique,     fumarique,        benzoïque,    ascorbique,     pamoïque,          succinique,        bisméthylènesalicylique,        méthanesulfonique,        -          éihanedisulfonique;

      acétique,     propionique,    tartrique,     sa-          licylique,    citrique, gluconique,     lactique,        malique,        man-          délique,        cinnamique,        citraconique,        aspartique,    stéarique, .

         palmitique,        itaconique,        glycolique,        p-aminobenzoïque,          glutamique,        benzènesulfonique    et     théophylline-acétique,          ainsi    que les     sels    de     8-halo-théophyllines,    par exemple  de la     8-bromo-théophylline.        Parmi    les     sels        inorganiques,     on peut     citer    ceux des acides chlorhydrique, bromhydri  que,     sulfurique,

          sulfamique,    phosphorique     et        nitrique.     Bien entendu, ces     sels    peuvent également être préparés  par la méthode classique de double     décomposition    des  sels appropriés.    <I>Exemple 1:</I>  On     maintient    une solution de 8,0 g de     2-bromo-5-          triguorométhyl        benzonitrile,    3     m1        d'hydrazine    à 95 0/0  et 40     ml        d'éthanol    à 45-50 C     pendant    30 h.

   On évapore  la     solution    à sec, on     traite    le résidu avec 100     ml        d'acide     chlorhydrique 2 N, puis on l'agite en le     chauffant    jus  qu'à 950 C. Après     refroidissement,    on     décante    la couche  aqueuse et -on     la        neutralise        approximativement    par ad  dition d'acétate de sodium. On isole le précipité par fil  tration et on le     recristallise    dans du benzène, obtenant  <U>ainsi</U> du     3-amino-5-trifluorométhyl-indazole,    p. f. 122  123o C.  



  En traitant un     échantillon    de la base     libre    dans de  l'éther par du gaz chlorhydrique, on obtient le     chlorhy-          drate.      On     chauffe    à     reflux    pendant 8 heures un mélange de  5,0g de     3-amino-5-trifluorométhyl=indazole,    préparé    comme décrit ci-dessus, et de 25 ml de formiate de mé  thyle, puis on concentre le mélange sous     vide,    ce qui       laisse    du     3-formylamino-5-trifluomométhyl-indazole    brut.  



  On ajoute une solution éthérée de     3-formylamino-5-          trifluorométhyl-2ndazale    à 2,0 g d'hydrure de     lithium-          aluminium    dans de l'éther. On     chauffe    le mélange à       reflux    pendant 16 heures,     puis    on ajoute de l'éther, sui  vi d'eau.

   On filtre le mélange et on concentre le     filtrat.          Après        recristallisation    du     résidu    dans du benzène, on  obtient le     3-méthylamino-5-trifluorométhyl-indazole.       <I>Exemple 2:

  </I>    On laisse reposer un     mélange    de 10,0 g de     4-chloro-          2-iodo-benzonitrile,    5     ml        d'hydrazine    à     95        %        et        50        ml          d'éthanol    pendant 24 heures à 500 C. Après avoir     traité     le mélange     réactionnel    comme dans l'exemple 1, on ob  tient le     3-amino-6-chloro-indazole.     



  On obtient le     chlorhydrate    en     traitant    1a base en       solution        éthanolique    par une quantité équivalente de  gaz     chlorhydrique,    puis en concentrant     et        en    refroidis  sant.    <I>Exemple 3:</I>    On     chauffe    à reflux pendant 18 heures un     mélange     de 10,0g de     2-ehloro-5-trifluorométhyl-benzonitrile    et  de 5,0 ml de     monométhylhydrazine    dans 50 ml de buta  nol. On évapore le     mélange    à sec, on reprend le résidu  dans de l'éther et on filtre.

   Le     solide    jaune     cristallin    est  le     1-(ou        2)-méthyl-3-amino-5-trifluorométhyl-indazole,     p. f.     145o    C.    <I>Exemple 4:</I>    . En     procédant    comme dans les exemples qui précè  dent, on prépare le     3-amino-5-chloroindazole,    p. f. 162  163o C.

Claims (1)

1. _ REVENDICATION I Procédé de préparation des 3-am;ino-indazoles de formule EMI0002.0181 dans laquelle R est un halogène de poids atomique in férieur à 80 ou un groupe trifluorométhyle, R étant en position 0 par rapport au noyau hétérocyclique, Rl est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou phé nyle,

   caractérisé en ce que l'on condense et cyclise un o- halogénobenzonitrile de formule EMI0002.0194 dans laquelle X est un* halogène, avec une hydrazine de formule H21 SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on transforme le 3-amino-indazole obtenu en un sel @ pharmaceutiquement acceptable par réaction avec une quantité au moins équimoléculaire d'un acide. 2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait réagir le .o-halogéno-benzonitrile et l'hydrazine dans un alcanol inférieur comme solvant, à chaud. 3.

   Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait réagir le o-halogéno-benzonitrile et l'hy- drazine en présence d'un acide minéral. 4. Procédé selon la sous-revendication 3, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique.

   5. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que R est un groupe tnifluorométhyle et Ri est de l'hydrogène.

   REVENDICATION II Utilisation des 3-amino-indazoles obtenus conformé ment au procédé selon la revendication I pour la prépa ration des composés de formule EMI0003.0023 dans laquelle R et Rl sont tels que définis dans la reven dication I et R2 et R3 sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes<B>-</B>de carbone, l'un au moins de R2 et R3 étant un groupe alcoyle,

   caractérisée en ce que l'on effectue une acylation du 3-amino pri- maire-indazole et une réduction du 3-acylamino-inda- zole obtenu.