CH438301A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PiperidinderivatenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur erstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperi dinderivate der Formel I,
EMI1.1
worin Ri Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, einen cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest, in wel chen Resten als Substituenten niedere Alkyl-oder
Alkoxy-oder Dialkylaminogruppen sowie in Ringen von aromatischem Charakter, Halogenatome, Nitro oder Acetylaminogruppen vorhanden sein können, Rs Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-oder Alkenyl rest, wobei ein Alkylrest R3 auch mit einem Alkyl rest R2 direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine niedere Alkyliminogruppe verbunden sein kann, bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere zentraldämpfende, antitussive, analgetische und spasmolytische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität besitzen. Sie potenzieren ferner die Wirkung anderer Arzneimittel, insbesondere Narcotica.
Sie können als solthe oder in Form ihrer Salze peroral und in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral verabreicht werden.
In den Verbindungen der Formel I kann R, Wasserstoff, den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylrest bedeuten. R2 ist z. B. Wasserstoff, ein Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexyl-methyl-, Cyclo- heptyl-oder Cyclooctylrest, oder ein Phenyl-, Benzyl-, a-Phenyl-äthyl-, ss-Phenyl-äthyl-, a-Methyl-ss-phenyl- äthyl-oder y-Phenyl-propylrest, deren Benzolring z. B. durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, Fluor-, Chlor-oder Bromatome und/oder eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-butylamino-oder Acetamidogruppe, Methoxy-, Athoxy-oder Propoxyreste oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann.
Im weiteren ist R2 z. B. ein
Tetrahydrofurfuryl-, Piperidino-äthyl-, Pyrrolidinyl- (l)-äthyl-, a-Pyridyl-, ssPyridyl-, y-Pyridyl-, #- [4-Methyl-piperazinyl- (l)]-Uthyl-,
Pyrimidyl- (2)-,
4, 6-Dimethyl-pyrimidyl- (2)-,
2, 6-Dimethyl-pyrimidyl-84)-,
2, 6-Dimethoxy-pyrimidyl-(4)-, Morpholinoäthyl-, Thiazolyl- (2)-, 4-Methyl-thiazolyl-(2)-, Benzthiazolyl-(2)-oder
4, 6-Dimethoxy-s-triazinyl- (2)-rest, und R3 z. B. Wasserstoff oder ein Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl ;, Isobutyl, Allyl-, Methallyl-oder Crotylrest.
R2 und R3 können ferner zusammen mit dem zugehörigen Stickstoffatom, z. B. den Rest des Athylenimins, 3, 3-Dimethylazetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Heptamethylenimin, Mor pholin, Piperazin oder 1-Methyl-piperazin verkörpern.
Verbindungen der Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der Formel II,
EMI2.1
worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit Aminen der Formel III,
EMI2.2
worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der Formel II kommen insbesondere deren Halogenide, niedere Alkylester sowie z. B. gemischte Anhydride mit Essigsäure oder Kohlensäurehalbestern in Frage.
Beispielsweise setzt man Halogenide, insbesondere Chloride von Säuren der Formel II oder deren Hydrochloride, mit Aminen der allgemeinen Formel III, in Gegenwart säurebindender Mittel, insbesondere über- schüssigem Amin in An-oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Trichhoräthylen, um.
Durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV
EMI2.3
mit niederen Halogencarbonsäuren, z. B. in Alkohol bei Raumtemperatur, erhält man beispielsweise die Carbon- sÏuren der allgemeinen Formel II, welche nach tuber- führung in reaktionsfähige funktionelle Derivate, insbe sondere in Hydrohalogenide von Halogeniden durch Behandlung mit anorganischen Säurehalogeniden, als Ausgangsstoffe für das vorstehende Verfahren dienen.
Die Verbindungen der Formel I werden gewünsch- tenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B.
SalzsÏure, Bromwasserstoffsäure, SchwefelsÏure,
PhosphorsÏure, MethansulfonsÏure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure,
BernsteinsÏure, MaleinsÏure, Fumarsäure, ¯pfelsÏure, WeinsÏure, CitronensÏure,
BenzoesÏure, SalicylsÏure und Mandelsäure.
Das nachfolgende Beispiel erläutert das erfindungs- gemässe Verfahren. Teile bedeuten darin Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Das als Ausgangsstoff benötigte 1-Carboxymethyl- 4-phenyl-4-äthoxycarbonyl-piperidin wird wie folgt hergestellt :
5, 3 Teile 4-Phenyl-äthoxycarbonyl-piperidin-carbo- nat werden. in 50 Volumteilen Methanol gelöst und bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden 1, 8 Teile Chloressigsäure zugegeben, worauf das Gemisch mehrere Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen wird.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 30 Volumteilen ln Natrium hydroxydlösung versetzt und zweimal mit Äther extrahiert, zur Abtrennung von nichtumgesetztem 4-Phenyl- Säthoxycarbonyl-piperidin. Die wässrig-alkalische Lö- sung wird durch eine Säule aus 160 Teilen Amberlite IRC 50 (H(@-Form) filtriert, mit 2000 Volumteilen Wasser nachgewaschen, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene l-Carboxymethyl-4-phenyl-, 4-äthoxycarbonyl- piperidin wird aus Benzol umkristallisiert, Smp. 153 bis 154 .
2, 91 Teile 1-Carboxymethyl-4-phenylXäthoxy- carbonyl-piperidin und 0, 79 Teile Pyridin werden in 60 Volumteilen Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 0 5 mit einer L¯sung von 1, 19 Teilen Thionylchlorid in 10 Volumteilen Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei 0-5 weiterger hrt. Zu dem so hergestellten Säurechlorid von 1-Carboxymethyl-4-phenyl-4-Ïthoxycarbonyl-piperidin wird eine L¯sung von 0, 93 Teilen Anilin und 0, 79 Teilen Pyridin in 10 Volumteilen Methylenchlorid bei 0-5 zugetropft und die Reaktionsmischung anschlie ssend 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 2n Natriumcarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt.
Die ätherische Lösung wird mehrmals mit 2n Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich wiederholt mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Aus der salzsauren L¯sung kann das l-PhenylcarbamoylmethylOphenylA-äthoxy- carbonyl-piperidin durch vorsichtiges Versetzen mit conc. Natriumhydroxydiösung bei 0-5 direkt in kristallisierter Form erhalten werden. Smp. 97-98 . Smp. des Hydrochlorids 17s171 .
Nach dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren können auch die folgenden 4-Phenyl-4-äthoxy- carbonyl-piperidine, welche der Formel I entsprechen, hergestellt werden. In der nachfolgenden Tabelle ist jeweils nur der Substituent in 1-Stellung angegeben.
Tabelle Verbindung Substituent in 1-Stellung Kp. oder Smp. der Base Smp. eines Salzes der Base
Nr.
1 1- (a-Phenylcarbamoyl)-äthyl-Kp. o os 192-197 Hydrobromid 195-196
2 1-(N-Methyl-N-phenyl-carbamoyl)-methyl- Kp.0,04 183-189¯ Hydrobromid 197-198¯
3 1- (N-¯thyl-N-phenyl-carbamoyl)-methyl- Kp.0,005 172-177¯ Diphosphat 116-119¯
4 1- [a- (N-Phenyl-N-methyl-carbamoyl)-äthyl]-Smp. 81-82 Hydrobromid 138-140
5 1-[a-(3'-Methyl-phenyl-carbamoyl)-äthyl]-Kp. 003 196-200 Hydrochlorid 184-188
6 1-(4'SMethyl-phenyl-carbamoyl)-methyl-Smp. 91-92 Hydrochlorid 225-230
7 1- (3'-Methyl-phenyl-carbamoyl)-methyl-Smp. 73-73, 5 Hydrochlorid 182-188
8 1-(2'-Methyl-phenyl-carbamoyl)-methyl-Smp.
109-110 Hydrochlorid 95-98
9 142', 5'-Dimethyl-phenyl-carbamoyl)-methyl-Smp. 101-102 Hydrochlorid 154-157
10 1- (2', 3'-Dimethyl-phenyl-carbamoyl)-methyl-Smp. 104-105 Hydrochlorid 115-119
11 142', 6'-Dimethyl-phenyl-carbamoyl)-methyl-Smp. 112-113 Hydrochlorid 110-113
12 142', 4', 6'-Trimethyl-phenyl-carbamoyl)-Smp. 133-134 Hydrochlorid 129-134 methyl
13 1- (3'-Methoxy-phenyl-carbamoyl)-methyl-Smp. 68-71 Hydrochlorid 165-168
14 1- (2'-Methoxy-phenyl-carbamoyl)-methyl-Smp. 108-109 Maleat 118-119
15 1-(4'-Methoxy-phenyl-carbamoyl)-methyl-Smp.
77-78¯ Hydrochlorid 200-205¯
16 1-(2'-Chlor-phenyl-carbamoyl)-methyl- Smp. 100-101¯ Maleat 157-158
17 1- (4'-Chlor-phenyl-carbamoyl)-methyl- Smp. 78-79 Hydrochlorid 200-206
18 1-(4'-Nitro-phenyl-carbamoyl)-methyl- Smp. 128-129¯ Hydrochlorid 236-240¯
19 1- (4'-Acetylamino-phenyl-carbamoyl)- Smp. 136-137 Hydrochlorid 191-192 methyl-'
20 1- (4'-Dimethylamino-phenyl-carbamoyl)-Smp. 109-110 Dihydrochlorid 142-145 methyl 21 1- (a-Benzyl-carbamoyl)-äthyl- Kp.
o, oi 175-180 Hydrochlorid 184-185
22 1-Benzyl-carbamoyl-methyl-Smp. 68, 5-69, 5 Hydrochlorid 156-157
23 1- (-Phenyläthyl-carbamoyl)-methyl- Smp. 58-59 Phosphat 148-149
24 1-Cyclohexyl-carbamoyl-methyl-Smp. 98-99 Hydrochlorid 133-134
25 1-[N-{2'-Methylpyridyl-(6')}-carbamoyl- Smp. 129-130¯ Dihydrochlorid 203-204 methyl]
26 1-[N-{4'-Methylpyridyl-(6')}-carbamoyl- Smp. 123, 5-124, 5 Dihydrochlorid 210-213 methyl]
27 1-[N-Benzthiazolyl42')-carbamoyl-methyl]-Smp.
149-151 Hydrochlorid 234-235
28 1-[N-Furfuryl-(2')-carbamoylmethyl]-Smp. 83-84 Maleat 155-160
29 l Pyrrolidinyl)-carbonylmethyl-Smp. 79-80 Hydrobromid 159-160
30 1-Piperidino-carbonylmethyl-Smp. 112-114 Hydrochlorid 141-142
31 1-Morpholino-carbonylmethyl-Smp. 96-97 Hydrobromid 190-191
32 1- [4'-Methyl-piperazinyl- (1]- Smp. 75-76 Hydrobromid 274-275 carbonylmethyl-
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel I, EMI3.1 R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit h¯chstens 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, einen cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest, in wel chen Resten als Substituenten niedere Alkyl-oder Alkoxy-oder Dialkylaminogruppen sowie in Ringen von aromatischem Charakter, Halogenatome, Nitro oder Acetylaminogruppen vorhanden sein können, R3 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, wobei ein Alkylrest R3 auch mit einem Alkyl rest R2 direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine niedere Alkyliminogruppe verbunden sein kann, bedeuten, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der Formell II,EMI4.1 mit einem Amin der Formel III, EMI4.2 umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man als ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Formel II ein Halogenid verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1565764A CH438301A (de) | 1964-12-03 | 1964-12-03 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1565764A CH438301A (de) | 1964-12-03 | 1964-12-03 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH438301A true CH438301A (de) | 1967-06-30 |
Family
ID=4410869
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1565764A CH438301A (de) | 1964-12-03 | 1964-12-03 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH438301A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0758238A4 (de) * | 1994-04-26 | 1997-09-03 | Merck & Co Inc | Spiro-substituierte azaringe als neurokinin-3 antagonisten |
-
1964
- 1964-12-03 CH CH1565764A patent/CH438301A/de unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0758238A4 (de) * | 1994-04-26 | 1997-09-03 | Merck & Co Inc | Spiro-substituierte azaringe als neurokinin-3 antagonisten |
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