CH439304A - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des   2- Phenyl - 3-(p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthyl-pyra-    zols der Formel
EMI1.1     
 und seinem   N4-Formaldehydkondensationsprodukt    N,N'  Methylen-bis-[3 -(p-aminobenzolsulfonamido)-2 - phenyl -    5-äthyl-pyrazol] sowie den Salzen dieser Verbindungen.



   Das neue Sulfonamid, sein N4-Formaldehydkondensationsprodukt und die Salze dieser Verbindungen besitzen gute chemotherapeutische Eigenschaften mit langer Wirkungsdauer. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, wie z. B. bei mit Streptokokken infizierten Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung auf. Sie sind bezüglich ihrer Wirkung ähnlichen bekannten Verbindungen überlegen. Sie können daher pharmakologisch oder als Heilmittel oder Prophylaktika bei Mensch und Tier Verwendung finden. Sie sind aber auch als Zusätze zu Tierfuttermitteln geeignet und können als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika dienen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin Z1 die Aminogruppe oder einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten darstellt, mit Phenylhydrazin, dessen funktionellen Derivaten oder einem Salz davon umsetzt und in erhaltenen Verbindungen mit einem durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelbaren Rest Z1, diesen durch Hydrolyse oder Reduktion   in -die    Aminogruppe umwandelt.



   Die erhaltene Verbindung kann mit Formaldehyd zur   Nd-Formaldehydkondensationsverbindung    umgesetzt werden.



   Die Umsetzungen können in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Propionylacetyl-sulfonamide werden zweckmässig mit einem geringen Überschuss an der Hydrazinverbindung umgesetzt. Die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen   0     C und Zimmertemperatur (Eiskühlung). Als   Hydrazinkomponente    können das freie Phenylhydrazin sowie dessen reaktionsfähige funktionelle Derivate (z. B. Hydrazone, Acylhydrazine,   Sernicarbazid,    Azine sowie die durch Umsetzung von   Diket- oder -aldazinen    mit reaktionsfähigen Alkylestern erhaltenen quaternären Ammoniumverbindungen) verwendet werden. Im letzteren Falle erfolgt der Ringschluss unter Abspaltung des an der Hydrazingruppe befindlichen Restes (d. h. es wird beispielsweise der Aldehyd bzw. das Keton frei). Die Reaktion kann z.

   B. mit allen üblichen sauren Kondensationsmitteln durchgeführt werden; sie gelingt z. B. schon bei Anwendung der   Hydrazinhydrochloride      bzw. -sulfate.    Werden als Ausgangsprodukte die freien Hydrazine eingesetzt (d. h. der Ringschluss erfolgt unter Wasserabspaltung), so erhält man erheblich gesteigerte Ausbeuten, wenn man ein saures Kondensationsmittel mit der Fähigkeit zur Bindung des entstehenden Wassers verwendet; als besonders vorteilhaft hat sich eine Mischung aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd erwiesen.



  Jedoch lassen sich auch andere für die Durchführung von Kondensationsreaktionen in wasserfreiem Medium geeignete Kondensationsmittel verwenden, wie starke wasseranziehende Säuren oder Lewis-Säuren. Voraussetzung für die gute   Durchführbarkeit    der Reaktion ist nur, dass die sauren Kondensationsmittel eine ausrei  chende Löslichkeit für beide Reaktionspartner besitzen oder diese durch Zufügung eines geeigneten inerten Lösungsmittels erlangen.



   Die Umwandlung des Restes Z1 in die Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen.



   Durch Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbare Reste sind z. B.   Acylaminogmppen,    vor allem aliphatische Acylaminogruppen, wie   Carbalkoxyaininogruppen,    z. B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl- oder Caproylaminogruppe, vor allem aber die   Acetylaminognippe,    Dihalogenphosphorylaminogruppen, z. B. die Dichlorphosphorylaminogruppe, oder   Methylidenaminognippen,    wie z. B.   Alkyliden- oder      Benzylidenaminognippen,    vor allem die   Isopropyliden-oder    Benzylidenaminogruppe.



   Ein durch Reduktion In die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogenolyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxy  aminogruppe    oder die Nitrogruppe, oder eine Azogruppe, wie eine Aryl-, vor allem Phenylazogruppe.



  Hydrolyse und Reduktion der genannten Gruppen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.



   Das genannte Formaldehydkondensationsprodukt kann hergestellt werden, wenn man das erhaltene 2-Phenyl-3-(p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthyl-pyrazol oder ein Acylderivat davon mit Formaldehyd in Gegenwart von verdünnten Säuren umsetzt. Statt Formaldehyd selbst können auch Formaldehyd abgebende Mittel, wie Paraformaldehyd oder Hexamethylentetramin verwendet werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von Wasser und bei Raumtemperatur oder unter mildem Erwärmen durchgeführt. Als Säuren kommen in erster Linie starke anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Perchlorsäure Phosphorsäure und dergleichen, in Betracht.



   Aus dem neuen   Aminobenzolsulfonamid    lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, wie Hydroxyden von Alkali-,   Erd-    alkalI oder Erdmetallen, z. B. Natrium-, Kalium- oder   Calciumhydroxyden,    oder organischen Basen.



   Die Salze der Sulfonamidverbindung können auch zur Reinigung der erhaltenen   Sulfonanidverbindung    dienen, indem man die Sulfonamidverbindung in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die   Sulfonaminverbindung    freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen der Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.



   Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder als Salze verwendet werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche das aktive Material in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Im Eisbad werden 78   cm3    wasserfreie Phosphorsäure mit 21,2 g Phenylhydrazin versetzt. Sobald sich alles gelöst hat, gibt man unter Rühren 31,2 g   N1-(Propionyl-      acetyl)-N4-acetyl-amino-benzolsulfonamid    zu. Man rührt 1 Stunde bei 100, fügt unter Eiskühlung 17,3 g Phosphorpentoxyd zu und rührt nochmals 3 Stunden bei 100.



  Durch Zugabe von 400   cm3    Wasser fällt das 2-Phenyl3-p-acetylamino-benzolsulfonamido-5-äthyl-pyrazol aus.



  Es wird in 4n Natronlauge aufgenommen, die Lösung 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann mit Tierkohle geklärt, filtriert und das Filtrat mit 6n Salzsäure auf pH 6 gestellt, wonach ein Niederschlag ausfällt, der bald   lrri-    stallin erstarrt. Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man   2-Phenyl-3 -(p-amino-benzolsulfonamido)-5 -    äthyl-pyrazol der Formel
EMI2.1     
 in weissen Kristallen vom F. 214-2150.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 3,42 g   3-(p-Amino-benzolsulfon..    amido)-2-phenyl-5-äthyl-pyrazol in 75 ml 2n Salzsäure wird unter Rühren innerhalb 3 Minuten mit 2,5   ml    40 % iger wässriger Formaldehydlösung versetzt. Nach etwa 10 Minuten wird mit wässriger konzentrierter Na  tronlauge    auf pH = 7 gestellt. Man nutscht dann vom ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser gut aus. Das schwerlösliche   N, N'-Methylen-bis-[3-(p-      amino-benzolsulfonamido)-2 - phenyl -5-äthyl - pyrazol]    wird so in weissen Kristallen vom F.       2250 erhalten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Phenyl-3-(p amino-benzolsulfonamido)-5 -äthyl-pyrazols der Formel EMI2.2 und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.3 worin Z1 die Aminogruppe oder einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten darstellt, mit Phenylhydrazin, dessen funktionellen Derivaten oder einem Salz davon umsetzt und in erhaltenen Verbindungen, mit einem durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelbaren Rest Z1, diesen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Z1 ein Acylaminorest oder eine Methylidenamino- gruppe ist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Z1 eine Carbobenzoxyamino- oder eine Nitrooder Azogruppe list.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Verbindung in ihre Salze umwandelt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Verbindung umwandelt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach den Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Herstellung des N4-Formaldehydkondensationsproduktes, N,N'-Methylen bis - [3- (p - amino-benzolsulfonamido)-2-phenyl-5-äthyl- pyrazol], dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit Formaldehyd oder einem Formaldehyd abgebenden Mittel umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Formaldehyd abgebendes Mittel verwendet.

   6. Verwendung nach Patentanspruch II oder Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von verdünnten Säuren arbeitet.