CH441336A - Verfahren zur Herstellung neuer langwirkender 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxypyrimidine - Google Patents

Description

  



   Verfahren zur Herstellung neuer langwirkender 2- (p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxypyrimidine
Es wurde gefunden, dass man zu neuen langwirkenden 2-   (p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxypyrimidi-    nen gelangen kann, wenn man Guanidine von Benzol  sulfon-,-sulfen-oder-sulEinesäuren,    die in p-Stellung eine Aminogruppe oder eine durch Reduktion oder Hydrolyse in eine solche überführbare Gruppe aufweisen, mit zur   ringschliessenden    Kondensation   geeig-    neten, am mittleren Kohlenstoffatom alkoxylierten enolisierbaren ¯-Dicarbonylverbindungen mit der Gruppierung-CO-CHX-CO, in der X eine Alkoxygruppe bedeutet,

   gegebenenfalls unter nachfolgendem Ersatz der Hydroxylgruppen in   4-und/oder    6-Stellung des Pyrimidinringes durch Wasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nachträglich zur Sulfonsäure oxydiert und einen in die Aminogruppe überführbaren Rest in die Aminogruppe überführt.



   Als solche   ss-Dicarbonylverbindungen    seien z. B. genannt :   alkoxylierte      Malondialdehydderivate    oder   Mefhoxymalonsäurediäthylester.    Nach der Umsetzung werden dabei gegebenenfalls in   4-und/oder    6-Stellung befindliche Hydroxygruppe durch Wasserstoff ersetzt, worauf man erforderlichenfalls, wenn man von Sulfenoder   Sulfinsäuren ausging, die Sulfongruppe durch    Oxydation herstellt und wenn man von einer in die Aminogruppe überführbaren Gruppe am Benzolring ausging, die Aminogruppe freisetzt.



   Die so hergestellten 2-Sulfanylamido-5-alkoxypyrimidine gehören in die Gruppe der hochwirksamen Benzolsulfonamide der   Pynimidiinreihe und unterschei-    den sich von den bekannten Vertretern durch eine Substitution des   Pyrimidin-Ringes    in 5-Stellung durch eine   Alkoxy-Gruppe,    z. B. eine Methoxy-Gruppe oder eine   Äthoxy-Gruppe.Eswurdenungefunden,dasssiedie      glefich    gute Wirkung besitzen, wie sie den bekanntesten Vertretern aus dieser und auch ähnlicher Gruppen von Sulfonamiden zukommen, und zwar sowohl hinsichtlich der   Anwendungsbreite als    auch der Wirkungsstärke.



   Dies zeigte sich in einer Reihe von Vergleichsversuchen mit Sulfadiazin [(2-p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidin], dem Wirkstoff vieler bekannter Arzneimittel und mit dem ebenfalls therapeutisch be  währten      Sulfanilamidoäthylthiodiazol.    Sie wurden durchgeführt als in-vitro-Untersuchungen im Plattenverdünnungstest mit   antagonistenfreiem    Busamagar (2 % Fleischhydrolysat     Busamp, 1 %    Dextrose, 0, 5 % Kochsalz, Agar) mit 5   %    Pferdeblutzusatz.

   Die   Sulfonamid-    konzentrationen in den Platten betrugen 1 : 10000,   1    :   30 000, 1    :   100 000, 1    : 300 000, 1 :   1 000 000.    Von den im folgenden aufgeführten Keimen wurden auf jede Platte 10 Impfstriche gegeben.



   Deutliche bis völlige Hemmung des Bakterienwachstums ergab sich in guter Übereinstimmung bei den Verdünnungen 1 : 30 000 und 1 : 100 000, in einzelnen Fällen (Br. abortus Bang, E. coli, Str. pyogenes) sogar 1 : 300 000.



   Die Toxizität liegt im Vergleich mit Sulfonamiden von entsprechend hoher Wirksamkeit in der gleichen Grössenordnung.   



   Kleinste t¯dliche Dosis in
Verbindung g/kg Ratte i.v. LD/50   
2-Sulfanilamino-5-methoxy pyrimidin 1, 1
2-Sulfanilamido-Pyrimidin  (Sulfadiazin) 0, 9    3-Sulfanilamido-6-methoxy-    pyridazin 1, 1
3-Sulfanilamido-2-phenyl pyrazol 0, 7
Gegenüber den nicht alkoxylierten   Pyrimidin-Ver-      bindungenstellte    es sich als besonderer Vorteil heraus, dass bei der Anwendung am Menschen ein besonders hoher Blutspiegelgehalt erreicht wird und überraschend lange aufrechterhalten   blleibt.    Bereits bei Verabreichung von 1 g Natriumsalz des   2-Sulfanilamido-5-methoxy-    pyrimidins per os wurde ein Blutspiegel erreicht,

   der nach 4-8 Stunden durchschnittlich zwischen 4 und   5 mg/100 cm3 beträgt.    Bei Darreichung intravenös wird nach   1    Stunde ein Blutspiegel von über 5   mg/100 cm3 un    Blut   festgestell.    Auch nach 24   Stun-    den lag der   Blutspiegel in a11en dbrchgefüten Verso    chen noch über 3 mg/100   cm3,      tteilweise    sogar bei 4 mg/100 cm3.



   Um einen weiteren Vergleich zu geben, sei angeführt, dass für das chemisch nächststehende Sulfonamid, das Sulfadiazin, ein etwa gleich hoher Blutspiegelgehalt (von etwas über 4 mg/100 cm3) erst nach peroraler Darreichung von 3 X 1 g erreicht wird und sich danach bereits nach 20 Stunden auf   2mg/lOOcm3    vermindert.



   Entsprechend langsam erfolgt auch die Harnausscheidung des   2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins.    Sie beträgt nach peroraler wie auch intravenöser Gabe von 1 g der Prüfungssubstanz nach 24 Stunden weniger als   30%    der Eingabe durchschnittlich. Davon ist nur ein kleiner Bruchteil acetyliert.



   Gerade in letzter Zeit wendet sich das Interesse mehr und mehr den   langwirkenden    Sulfonamiden zu, um die   lästigen,    bei der heutigen Therapie in kurzen Abständen zu wiederholenden Darreichungen, die zur Aufrechterhaltung eines wirksamen Blutspiegels notwendig sind, auf eine geringere Anzahl, die in längeren Abständen erfolgen kann, zu beschränken. Es war keineswegs vorauszusehen, dass die Einführung der Alkoxygruppe in die 5-Stellung des Pyrimidin-Ringes von Sulfadiazin eine derartige   Wirkungsverlängerung    zur Folge hat.

   Besonders überraschend ist es, dass diese Wirkungsverlängerung ohne Herabsetzung der Wir  kungsstärke    einhergeht, insbesondere dann, wenn man berücksichtigt,   dal3    bisher bereits eine grosse Anzahl von Substitutionen an diesem Pyrimidinkern versucht worden ist und in den meisten Fällen mit einem Wirkungsverlust verbunden ist. Auch die Einführung der Alkoxygruppe in 4-Stellung und in 6-Stellung wurde bereits beschrieben und ging mit einer derart starken Herabsetzung der   bakteriostaten    Wirkung einher, dass diese Substanzen für den praktischen Gebrauch wertlos schienen. Vergleiche dazu z. B. die Veröffentlichung im Journal of American Chemical Soc., 1947, Bd. 69, II, S. 3072-3078.

   Auch eigene Versuche bestätigten, dass eine Einführung einer Methoxygruppe in   4-Stel-    lung und in 6-Stellung des   Pyrimidin-Ringes    von Sulfadiazin zu einer starken   Wirksamheitsminderung    fiihrte.



   Das folgende Beispiel beschreibt eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens.



   Beispiel
26 g Acetylsulfaguanidin, 12 g Natriummethylat und 16 g Methoxymalonsäuredimethylester werden in   200 ml    Methanol 8 Stunden im Autoklav auf   140  C    erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und in 300 ml Wasser gelöst. Durch Fällen der Lösung mit Salzsäure werden 30 g   2- (4-Acetamino-    benzolsulfonamido)-4, 6-dihydroxy-5-methoxypyrimidin vom Zersetzungspunkt   195-200     C erhalten.



   30 g dieser Verbindung werden mit   160 ml    Phosphoroxychlorid   1/2    Stunde unter Rückflusskühlung gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird anschliessend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand auf Eis gegossen und   1    Stunde gerührt. Die entstandene Lösung wird über Kohle filtriert und mit Ammoniak auf ein pH von 6 bis 7 gebracht. Der Niederschlag von 2-   (4-Acetaminobenzolsulfonamido)-4,    6-dichlor-5methoxypyrimidin wird abgesaugt und in 450 ml ln Natronlauge mit 20 g Zinkstaub 2, 5 Stunden bei 95  C gerührt. Vom Zink wird heiss abfiltriert. Zur vollständigen Verseifung der Acetylgruppe wird das Filtrat nach Zugabe von   50 ml 35% iger    Natronlauge noch 1 Stunde auf dem   Dampfbad    erhitzt.

   Nach Klären der Lösung mit Kohle werden durch Fällung mit Eisessig 19, 5 g   2- (4-Aminobenzolsulfonamido)-5-methoxypyri-    midin vom Fp. =   210-212 C    erhalten. Die Reduktion der Dichlorverbindung kann auch in Methanol in Gegenwart säurebindender Basen, wie Kalziumcarbonat, durch Hydrierung mit Palladium ausgeführt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer langwirkender 2- (p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkoxypyrimidine, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidine von Ben zolsulfon-,-sulfen-oder-sulfin-säuren, die in p-Stellung eine Aminogruppe oder eine durch Reduktion oder Hydrolyse in eine solche überführbare Gruppe aufweisen, mit zur ringschliessenden Kondensation geeigneten, am mittleren Kohlenstoffatom alkoxylierten enolisierbaren ss-Dicarbonylverbindungen mit der Gruppierung -CO-CHX-CO, in der X eine Alkoxygruppe bedeutet, gegebenenfalls unter nachfolgendem Ersatz der Hydroxylgruppen in 4-oder/und 6-Stellung des Pyrimidin- ringes durch Wasserstoff,

   umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nachträglich zur Sulfon- säure oxydiert und einen in die Aminogruppe überführbaren Rest in die Aminogruppe überführt.