CH442358A

CH442358A - Verfahren zur Herstellung veresterter Aminoalkohole

Info

Publication number: CH442358A
Application number: CH1208361A
Authority: CH
Inventors: Kralt Teunis; Adriaan Peperkamp Hendrik
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1960-10-22
Filing date: 1961-10-19
Publication date: 1967-08-31
Also published as: BE609490A; GB1009082A; ES271353A1

Description

Verfahren zur Herstellung veresterter Aminoalkohole Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung veresterter Aminoalkohole der Formel
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in welcher Formel Ri bis RG Wasserstoffatome oder ver ätherte oder nicht verätherte Hydroxygruppen, R, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R8 und R9 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bezeichnen.

Diese Erzeugnisse sind pharmakologisch interessante Verbindungen.

Diese Verbindungen weisen eine starke blutdruckverringernde Wirkung und eine starke spasmolytische Aktivität auf.

Gerade beim Ausfindigmachen eines guten, technisch wirtschaftlich durchführbaren Verfahrens zur Herstellung dieser Gruppe von Verbindungen traten unerwartete Schwierigkeiten auf, die auch bei der heutigen Lage der Technik nicht ohne weiteres gelöst werden konnten.

Unter den Verfahren zur Herstellung dieser Untergruppe von Verbindungen eignet sich augenscheinlich das Verfahren, bei dem ein Aralkylamin mit einem av- Halogenalkanolester alkyliert wird, vorzugsweise zur technischen Durchführung.

Alkylendichloride und-bromide sind im allgemeinen leicht und billig erhältlich ; die Reaktion mit einem Metallsalz einer etwaigen in dem Benzolkem substituierten Benzoesäure ist gut durchführbar und die Kopplung eines Aralkylamins mit einem solchen Halogenid voll- zieht sich im allgemeinen mit einer zufriedenstellenden Ausbeute.

Merkwürdigerweise ergab es sich jedoch, dass während tatsächlich bei der Alkylierung von Aralkyl- aminen mit 3-Halogenpropanol-, 5-Halogenpentanolund 6-Halogenhexanolestern, gewöhnlich mit den Chlor- cdcr Bromverbindungen gute Ergebnisse erzielt werden konnten, diese Reaktion mit 4-Brom-und 4-Chlor- butanolestern nur eine äusserst geringe Ausbeute an dem gewünschten Produkt neben einer vorwiegenden Menge eines unerwarteten Nebenproduktes ergab.

Es wurde z. B. bei der Reaktion von N-Athyl-p- methoxyphenylisopropylamin mit 4-Chlor-und mit 4 Brcmbutyltrimethoxybenzoat ein Produkt erhalten, das als Ditrimethoxybenzoesäure-Ester von 1, 4-Butandiol identifiziert werden konnte, wobei die Ausbeute derart war, dass die Schlussfolgerung gezogen werden musste, dass in dem Reaktionsgemisch im wesentlichen eine Reakticn von 2 Molekülen 4-Halogenbutanolester miteinander unter Bildung des Di-Esters von 1, 4-Butandiol erfolgte.

Auch unter den verschiedensten Reaktionsverhältnissen-Temperatur, Mengen von Reaktionsteilnehmem, verschiedenen Lösungsmittel-trat diese merkwürdige Nebenreaktion im wesentlichen auf. Wird auf Grund dieses Ergebnisses die auf der Hand liegende Schluss folgerung gemacht, dass für die technische Herstellung vcn Verbindungen der Formel I die Reaktion eines Aralkylamins mit einem Halogenid des Alkanolesters sich nicht eignet, so gibt es noch eine grosse Anzahl anderer Reaktionen, deren Zweckdienlichkeit für die technische Herstellung erprobt werden könnte. Es werden z. B.

Reaktionen beschrieben, bei dene zunächst der aralkylsubstituierte Aminoalkohol durch Reaktion eines Aralkylamins mit Carboäthoxypropionsäure hergestellt und darauf eine Reduktion des erhaltenen Produktes mit LiAlH durchgeführt wird. Dieses Herstellungsverfahren ist jedoch besonders teuer, obgleich die verschiedenen Reaktionsstufen mit guten Ausbeuten durchgeführt werden können, so dass es sich für technische Anwendung weniger gut eignet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 C und 200 C mit einem Jodid der Formel
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in welchen Formeln I, II und III Ri bis RG ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine verätherte Hydroxylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Rg und Rg Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bezeichnen, zur Reaktion gebracht wird.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren, organischen Lösungsmittel, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Ketonen wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, Dimethylformamid oder Acetonitril. Zum Erzielen einer guten Ausbeute ist es von Vorteil, die frei werdende Jodwasserstoffsäure während der Reaktion zu binden, entweder durch Zusatz eines Säure- bindemittels z. B. Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin an das Reaktionsgemisch, oder durch Verwendung von zweimal der äquivalenten Menge des Amins der Formel II, auf das Jodid berechnet.

Die Reaktionszeit hängt in hohem Masse von der Reaktionstemperatur ab und kann zwischen einigen Stunden und einigen Tagen schwanken. Die Reaktion wird vorzugsweise an einem Rückflusskühler beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann auf übliche Weise aus dem Reak tionsgemisch abgetrennt werden. Zunächst kann z. B. das Lösungsmittel vorzugsweise unter geringerem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem nicht mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel z. B. in Äther gelöst werden. Die organische Flüssigkeit kann darauf mit Wasser gewaschen und das Waschwasser mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden.

Die organischen Flüssigkeiten können gesammelt und mit einer verdünnten, wässerigen Lösung einer Säure, vorzugsweise einer starken, anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure extrahiert werden.

Aus der organischen Flüssigkeit kann Jodid, das gegebenenfalls nicht reagiert hat, zurückgewonnen werden ; in der wässerigen Flüssigkeit befinden sich die Salze der basischen Reaktionskomponenten. Durch Zusatz von Alkali z. B. verdünnter Natron-oder Kalilauge, Natriumbicarbonat oder Soda an diese wässerige Flüs- sigkeit, Extraktion der Flüssigkeit mit Äther, Trocknen der ätherischen Flüssigkeit und selektive Kristallisierung eines Salzes des Amins aus einem geeigneten Lösungs- mittel oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln kann das gewünschte Produkt in reiner Form erhalten werden.

Zur Herstellung der pharmakologisch sehr wichtigen Verbindungen, bei denen Ri und R2 Wasserstoff, R3 eine p-Methoxy-Gruppe, R4 und RS p-bzw. m-Methoxy- Gruppen, RG ein Wasserstoffatom oder eine m-Methoxy- Gruppe, R, ein Wasserstoffatom, R8 eine Methylgruppe und R9 eine Äthylgruppe sind, ergab das Verfahren nach der Erfindung erfahrungsgemäss sehr gute Resultate.

Viele der Aralkylamine der Formel II und ihre Herstellung sind in der Literatur beschrieben.

Die Jodverbindungen der Formel III lassen sich auf sehr einfache Weise durch die Reaktion der entsprechenden Chlor-oder Bromverbindung mit Natriumjodid herstellen. Diese neuen, bisher noch nicht in der Literatur beschriebenen, wertvollen Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem von der entsprechenden Chlorverbindung ausgegangen wird, da diese Verbindung sich einfach durch bekannte Methoden herstellen lässt auf Basis des besonders billigen, bequem erhältli- chen 1, 4-Dichlorbutans.

So kann z. B. 1, 4-Dichlorbutan in einem Lösungsmittel unter Erwärmung an einem Rückflusskühler mit der gleichen Menge eines Metallsalzes z. B. des Naoder K-Salzes der gegebenenfalls substituierten Benzoesäure zur Reaktion gebracht werden.

Zur Herstellung der Jodverbindung der Formel III aus der entsprechenden Chlorverbindung kann die äquivalente Menge oder ein tZberschuss an NaJ in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, zu welchem Zweck vorzugsweise Ketone, wie z. B. Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, in Betracht kommen. Darauf wird die Chlorverbindung dieser Lösung zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch erwärmt wird. Es wurde gefunden, dass bereits nach kurzzeitiger Erwärmung-z. B. während 1 bis 6 Stunden auf Siedetemperatur-von Methyl äthylketon-eine hohe Ausbeute an der Jodverbindung erhalten werden kann. Nahezu die quantitative Menge Natriumehlorid wird im allgemeinen während dieser Zeit aus dem Reaktionsgemisch niedergeschlagen.

Nach Abfiltrierung kann aus dem Filtrat die Jodverbindung auf übliche Weise abgetrennt werden. Das Filtrat kann dann z. B. vorzugsweise unter geringerem Druck trokkengedampft, der Rückstand in ein nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel z. B. Ather aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls zum Entfernen einer braunen Jodfarbe mit einer ver dünnten, wässerigen Lösung von Thiosulfat gewaschen werden, worauf nach Trocknen der organischen Lö sung und Abdampfen des Lösungsmittels die reine Jodverbindung erhalten werden kann.

Es ist im übrigen auch möglich, dem Reaktionsgemisch des Chlorids mit Natriumjodid, gegebenenfalls nach Abfiltrierung des entstandenen Natriumchlorids direkt das Amin der Formel II zuzusetzen um die Kopp lungsreaktion nach der Erfindung durchzuführen. Zur Herstellung eines farblosen Endproduktes ist es in diesem Falle jedoch empfehlenswert, bei dem Abtrennen des Reaktionsproduktes mit einer Thiosulfatlösung zu waschen.

Beispiel 1 a) Natrium-3, 4-dimethoxybenzoat
Eine Lösung von 91 g 3, 4-Dimethoxybenzoesäure in 500 ml siedendem, absolutem Alkohol wurde insgesamt einer Lösung von 11, 5 g Natrium in 300 ml absolutem Alkohol zugesetzt ; nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und nachgewaschen mit 2 X 50 ml absolutem Alkohol und 4 X 200 ml Ather und in der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet ; Ausbeute 92, 5 g ; Schmelzpunkt etwa 265 C. Das Filtrat mit dem Waschalkohol und dem Waschäther wurde nach einer Nacht Aufbewahrung wieder abgesaugt und nachgewaschen mit 3 X 100 ml Ather, und in der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet.

Ausbeute 22, 5 g. Schmelzpunkt etwa 265 C. Gesamtausbeute somit 115 g (= 113 /o). Das Produkt enthält wahrscheinlich noch Alkohol und/oder Äther. b) 4'-Chlorbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat
92 g des unter a) beschriebenen Natriumsalzes (es enthält maximal 81, 5 g Natrium-3, 4-dimethoxybenzoat) wurde in 900 ml Tetramethylenchlorid während 90 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wurde abgesaugt und mit 3 X 50 ml Ather nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft und der Rückstand (102 g) im Vakuum destilliert.

Fraktion I : 50 bis 55 /0, 5 mm ; 19 g (wahrscheinlich Tetramethylenchlorid).

Fraktion II : 175-179-184 /0, 5 mm ; 77, 5 g (= 71 /o) Cl = 12, 6"/o. (berechnet 13, 0 /o).

Bemerkung : Die zweite Fraktion wurde einigermassen fest (bereits während der Destillierung). c) 4'-Jodbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat
32, 5 g 4'-Chlorbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat und 19, 5 g Natriumjodid (10 /o tÇberschuss) wurden in 150 ml Methyläthylketon während 2, 5 Stunden gekocht ; nach Abkühlung und Absaugen des entstandenen Na triumchlorids ergab sich, dass die Reaktion sich noch nicht vollkommen vollzogen hatte. Darauf wurde noch während 2 Stunden gekocht ; es wurde abgekühlt, abgesaugt und mit 2 X 100 ml Ather nachgewaschen.

Das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft und der Rückstand in 300 ml Ather und 100 ml Wasser gelöst ; die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde noch einmal mit 100 ml Äther extrahiert ; darauf wurden die Atherschichten gemeinsam noch mit einer Lösung von 3, 5 g Natriumthiosulfat in 100 ml Wasser gewaschen. Die Atherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Schliesslich wurde filtriert und der Ather wurde abgedampft ; der Rückstand war ein nahezu farbloses 01, das nach einiger Zeit Aufbewahrung einigermassen fest zu werden schien.

Ausbeute : 40 g (= 92 /o). J = 34, 2 ouzo (berechnet 34, 9 /o). d) 4'- [N-äthyl-l"-methyl-2"- (4"'-methoxyphenyl) äthyl- amino]-butyl-3, 4-dimethoxybenzoathydrochlorid
10, 3 g 4'-Jodbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat und 11, 0 g N-Athyl-p-methoxyphenylisopropylamin, das durch katalytische Hydrierung einer alkoholischen Lösung eines ¯bermasses (60 /o) an p-Methoxyphenylaceton mit einem Zusatz von 33 /o wässeriger Lösung von Athyl- amin mit Pt-Katalysator erhalten worden war, wurden in 200 ml Methyläthylketon während 20 Stunden gekocht, abgekühlt und das Jod wurde ionogen bestimmt ; die Reaktion ergab sich als vollkommen beendet.

Darauf wurde das Methyläthylketon im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 30 ml Wasser und 30 ml Ather gelöst ; die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die gesammelten Atherschichten wurden darauf mit 15 bzw. 2 X 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert.

Die verbleibende Atherschicht lieferte nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Trockendampfen 1, 0 g neutrales Produkt. Die Salzsäureschichtenn wurden gemeinsam alkalisch gemacht mit 50 ml 2n-Natronlauge und dreimal mit 20 ml Ather extrahiert ; die Atherschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet ; nach Filtrieren und Trockendampfen wurde 10, 9 g bl erhalten (Molekulargewicht = 359 ; berechnet 429).

Darauf wurde 10, 7 g dieses Ols in 50 ml Ather gelöst und mit 18, 3 ml 0, 482n-Salzsäure extrahiert (unter der Annahme, dass die einzige Verunreinigung N-Athyl-pmethoxyphenylisopropylamin mit einem Molekulargewicht von 193 war). Die verbleibende Atherschicht wurde wieder über Natriumsulfat getrocknet ; Filtrieren und Trockendampfen lieferten 8, 6 g 01 mit einem Molekulargewicht von 422 (berechnet 429) ; 8, 3 g dieses Íls wurde schliesslich in 10 ml 2, 2n-alkoholischer Salz- säure und 25 ml absolutem Ather gelöst, die Lösung mit dem vorerwähnten Endprodukt geimpft, einen Augenblick gekratzt und während 2 Stunden bei Zim mertemperatur zur Auskristallisierung aufbewahrt.

Darauf wurde sie noch während einer Stunde auf-5 ge- halten. Absaugen und Nachwaschen mit 3 X 20 ml absolutem Ather lieferte 7, 25 g des vorerwähnten Endproduktes. Schmelzpunkt 129 bis 131 C ; Cl-= 7, 65 oxo (berechnet 7, 63 non). Ausbeute : 60 ouzo (dabei wurden einige Verluste bei verschiedenen Titrierungen berück- sichtigt). Die Mutterlauge wurde noch trockengedampft und der Rückstand wieder in 15 ml Methyläthylketon und 25 ml absolutem Ather gelöst.

Nach einigen Tagen Aufbewahrung bei Zimmertemperatur wurde noch ein wenig teerartiges Produkt und noch 0, 20 g (= 1, 6 /o) graues Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 132 C, Cl-= 7, 80 ouzo erhalten (berechnet 7, 63 /o).

Beispiel 2 a) 4'-Chlorbutyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoat
40 g Na-3, 4, 5-Trimethoxybenzoat wurde in 400 ml Tetramethylenchlorid während 140 Stunden gekocht.

Nach Abkühlung wurde der feste Stoff abgesaugt und mit 3 X 20 ml Äther nachgewaschen, wobei 11, 2 g trocknen Stoffes (berechnet 10, 0 g NaCl) erhalten wurde ; das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wobei ein geringer Vorlauf von 1, 4 Dichlorbutan aufgefangen wurde. Die Hauptfraktion hatte einen Siedepunkt von
171 bis 173 C/0, 15 mm. Ausbeute : 42 g (= 81 /o).

Cl-Gehalt = 11, 6 /o (berechnet 11, 7 /o).

Nach einigen Tagen Aufbewahrung wurde dieser Stoff fest. Schmelzpunkt 32 bis 34 C. b) 4'-Jodbutyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoat
6, 2 g NaJ wurde mit 45 ml Methyläthylketon ge- schüttelt und löste sich schnell zu einer Flüssigkeit hellbrauner Farbe ; es wurde 10, 0 g der Chlorverbindung nach a) zugesetzt, die nach etwas Schütteln sich auch gut löste. Das Reaktionsgemisch wurde darauf auf dem Dampfbad gekocht. Es fiel praktisch sofort ein weisser Stcff aus (NaCI). Darauf wurde während zwei Stunden gekocht. Nach Aufbewahrung während zwei Stunden bei Zimmertemperatur wurde der gebildete feste Stoff abgesaugt ; 1, 87 g Stoff (berechnet 1, 93 g NaCl) Cl¯. 54 /o (berechnet 60, 7 /o).

Das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft und dem Rückstand wurde 100 ml Ather und 30 ml Wasser zugesetzt. Die Flüssigkeitsschichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde nochmal mit 30 ml Ather extrahiert. Die Gesamtätherschichten wurden einmal mit einer Lösung von 1 g Na.. S2Os in 25 ml Wasser gewaschen. Die hellbraune Farbe der Ätherschicht verschwand dabei. Der Ather wurde über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Der Äther wurde im Vakuum abgedampft.

Der Rückstand-12, 1 g öl (= 93 /o)-hatte einen Jodgehalt von 32, 3 /o (berechnet 32, 2 /o). Es wurde nach einiger Zeit kristallin und hatte einen Schmelzpunkt von 54 bis 56 C. c) 4'- (N-Athyl-l"-methyl-2" (4"-methoxyphenyl)-äthyl- amino) butyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoathydrochlorid
11, 6 g (29, 4 m val) der Jodverbindung nach b) und 12, 1 g N-¯thyl-p-methoxyphenylisopropylamin wurden in 200 ml CH3CN (getrocknet über P2O) während 16 Stunden gekocht. Das Acetonitril wurde darauf im Vakuum abgedampft.

Dem Rückstand wurde 30 ml Ather und 30 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch wurde geschüttelt, die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die gesättigten Ätherschichten wurden mit 15 bzw. 2 X 10 ml 2n HC1 extrahiert. Diese Wasserschichten vermischten sich nicht (d. h. die zweite und die dritte Schicht schwammen auf der zunächst erhaltenen Schicht). Diese Wasserschichten wurden mit 50 ml 2n NaOH alkalisch gemacht und mit 3 X 20 ml Äther extrahiert. Die ätherische Flüssigkeit wurde darauf auf Na. S04 getrocknet und filtriert ; der Äther wurde verdampft und es wurde ein Rückstand von 916 g (berechnet 13, 2 g) erhalten. Molekulargewicht = 417 (berechnet 459).

9, 35 g dieses Öls wurde in 10 ml absolutem Alkohol und 11 ml 2, 20n Alkohol Salzsäure gelöst, worauf 185 ml absoluter Ather zugesetzt wurde. Nach Impfung, Kratzen und nach Aufbewahrung während drei Stunden im Kühlschrank wurde der Niederschlag abgesaugt und mit 2 X 50 ml absolutem Äther nachgewaschen.

Es wurde 7, 5 g trocknen Produktes erhalten, dessen Chlorgehalt 7, 70 /o betrug (berechnet 7, 16 /o). Schmelzpunkt 123 bis 127¯ C. Sinterung bei 119¯ C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung veresterter Aminoalko- hole der Formel EMI4.1 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI4.2 in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 C und 200 C mit einem Jodid der Formel EMI4.3 in welchen Formeln I, II und III R, bis RG ein Wasserstoffatcme, Hydroxylgruppen oder verätherte Hydr cxylgruppen, R, ein Wasserstoffatom oder eine Hydr oxylgruppe, Rg und R, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bezeichnen, zur Reaktion gebracht wird.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, worin R, eine Alkylgruppe bezeichnet, mit einer Verbindung der Formel III zur Reaktion gebracht wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel EMI5.1 mit einer Verbindung der Formel EMI5.2 zur Reaktion gebracht wird, in welcher R'4 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt.