CH443334A - Verfahren zur Herstellung eines Nonapeptids - Google Patents

Description

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    Verfahren      zur   Herstellung eines    Nonapeptids   Es wurde gefunden, dass man zu einem bisher unbekannten    Nonapeptid   mit blutdrucksenkender Wirksamkeit der Formel I (siehe Formelblatt) gelangen kann, indem man das neue    Tetrapeptid   der Formel    II,   in welcher R eine zum Schutz der    Aminogruppe      eingeführte   Gruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine zum Schutz der    Guanidogruppe   -eingeführte -Gruppe bedeuten, als freie    .Säure   oder -in Form eines    reaktionsfähigen   Derivates mit dem    Pentapeptid   der Formel    III,

     in welcher R" ein Wasserstoffatom oder eine zum Schutz der    Guanidogruppe      eingeführte      Gruppe   und    -R'   ein Wasserstoffatom oder eine zum Schutz der    Carboxylgruppe   eingeführte Gruppe bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen R', R" und    RW"   ein Wasserstoffatom bedeutet, kondensiert und sämtliche Schutzgruppen des so erhaltenen    Nonapeptid-Derivates   der Formel IV, in welcher R, R', R" und R"' obige Bedeutung besitzen, in einer einzigen Stufe oder in mehreren    ;Stufen   entfernt, um das freie    Nonapeptid   I zu gewinnen. 



  Es wurde gefunden, dass die Verbindung I eine starke blutdrucksenkende Wirksamkeit besitzt und dass auch ihre anderen biologischen Eigenschaften denjenigen des    Bradykinins   ähnlich sind. 



  In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 
 EMI1.24 
 

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 EMI2.1 
 Beispiel 1 Man löst 30,2 g    N-Carbobenzoxy-nitro-L-arginyl-      L-prolyl-L-prolyl-glycin   und 7,0    cm3      Triäthylamin   in 500 cm-    Dioxan   bei -10  mit 4,8    cm3      Chlorameisen-      säureäthylester   und fügt nach 10    Minuten   32,6 g    L-      Phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-L-      arginin   (z.

   B. durch Hydrierung von N-Carbobenzoxy-L-phenyl-    alanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-nitro-L-arginin-      p-nitro-benzylester   hergestellt) in 200    em3   Wasser und 7    em3      Triäthylamin   zu.

   Man rührt während 5 Stunden bei 20 , verdampft,    wäscht   den Rückstand mit Wasser, verdünnter Essigsäure und    Methyläthylketon,   und hydriert in einer Mischung von 750    cm3   Eisessig, 100    cm3      2n-Salzsäure   und 650    cm3   Wasser während 24 Stunden bei Normaldruck in Gegenwart eines    Platin-      katalysators.   Man    filtriert,   verdampft im Vakuum und kristallisiert den    Rückstand   aus    Isopropanol/Wasser/      Äthyläther   um.

   Man erhält 34 g des    Dihydrochlorids   von    L-Arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenyl-alanyl-      L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin.   Das    Nona-      peptid   hat einen    isoelektrischen      Punkt   von 10,5. Durch saure Hydrolyse liefert es    Arginin,      Prolin,      Glycin,      Phenylalanin   und    Serin   im Verhältnis 2 : 3: 1 : 2 : 1.

   Beispiel 2 Man löst 26g    N-Carbobenzoxy-L-arginin,   36 g    L-      Prolyl-prolyl-glycin-äthylester-bromhydrat   und 19 g    Di-      cyclohexylcarbodiimid   bei -10  in 240    cm3      Pyridin   und 240    cm3      Acetonitril,   lässt über Nacht bei 20  stehen, dampft im Vakuum ein, zerreibt mit    Petroläther,   löst in 210 cm-' Methanol und 210    cm-'      In-Natronlauge,   lässt 1 Stunde stehen,    gibt   300    cm3   Wasser zu, filtriert, neutralisiert mit    verd.   Salzsäure, filtriert, wäscht    mit   Wasser und trocknet.

   Man erhält 32 g    N-Carbobenzoxy-L-      arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycin      (Äquiv.   Gewicht 560,    Gef.   557), das man in 200    cm3      Dimethylformamid   und 50    cm3      Acetonitril   in Gegenwart von 9,9 g    Toluol-      sulfonsäure   löst. Man gibt 20 g    p-Nitro-phenol   und 20 g    Dicyclohexylcarbodümid   zu, lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und fügt 32,6 g    L-Phenylalanyl-      L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin   (z.

   B. durch Hydrierung von    N-Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-L-      seryl-L-prolyl-L-phenyl-nitro-L-arginin-p      -nitro      -benzyl-      ester   hergestellt), 100    cm3   Wasser und 7    em3      Triäthyl-      amin   zu.

   Nach 16 Stunden bei Zimmertemperatur verdampft man im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus    Isopropanol/Wasser.   Man    erhält   41 gN-Carbo-    benzoxyJL-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L-phenyl-      alanyl-L-seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-L-arginin,

     das man in 500    cm3   Eisessig und 500    cm3      ln-Salzsäure   löst und    während   1 Stunde bei Normaldruck in Gegenwart eines    Platinkatalysators      hydriert.   Man    verfährt   wie unter Beispiel 1 weiter und erhält 34 g des    Dihydrochlorids   von    L-Arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-L      L-phenyl-      alanyl-L-serylrL-propyl-L      phenylalanyl-Irarginin.   



  Beispiel 3 Man    verfährt   wie unter Beispiel 2. Zur Abspaltung der    Carbobenzoxygruppe   löst man das    Nonapeptid   in 4 Liter flüssigem Ammoniak und behandelt unter Rühren mit metallischem Natrium, bis eine Blaufärbung eintritt. Man gibt 5 g    Ammoniumchlorid   zu und    nach   Verdampfen des Ammoniaks verfährt man wie unter Beispiel 1 weiter. 



  Beispiel 4 Man löst 39g    N-Carbobenzoxy-tosyl-L-arginin,   36 g    L-Prolyl-prolyl-glycin-äthylester-bromhydrat   und 19 g    Dicyclohexyl-earbodiimid   bei -10  in 240    em3      Pyridin   und 240    cm3      Acetonitril   und verfährt    wie   unter Beispiel 2. Man erhält 35g    N-Carbobenzoxy-tosyl-L-      arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycin,   das man in    200      cm3      Dimethylformamid   und 50    cm3      Acetonitril   löst.

   Man 

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 gibt 20 g    Dicyclohexyl-carbodimid   und 20 g    p-Nitro-      phenol   zu, lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und fügt 32,6 g    LJPhenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-      phenylalanyl-L-arginin,   100    cm3   Wasser und 7    cm3      Tri-      äthylamin   zu.

   Nach 16 Stunden bei    Zimmertemperatur   verdampft man im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus    Isopropanol/Wasser.   Man erhält 47 g    N-Carbobenzoxy-tosylJL-arginin-L-prolyl-L   prolyl-    glycyl-L-phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl-L-      phenylalanyl-L-arginin,   dessen Schutzgruppen man wie unter Beispiel 3 spaltet.

   Beispiel 5 Man löst 32g    N-Carbobenzoxy-,L-arginyl-L-prolyl-      L-prolyl-glycin   und 9,9g    Toluolsulfonsäure   in 200    cm3      Dimethylformamid   und 50    cm3      Acetonitril,   gibt 20 g    Dicyclohexyl-carbodiimid   und 38,1 g L-Phenylalanyl-L-    seryl-L-prolyl-L-phenylalanyl-nitro-L-arginin-p-nitro-      benzylester   zu.

   Nach 5 Stunden bei Zimmertemperatur filtriert man, verdampft    im   Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus    Isopropanol/Wasser.   Man erhält 48g N-Carbobenzoxy-L-arginyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-    L-phenylalanyl-L-seryl-L-prolyl4L-phenyl-alanyl-nitro-L-      arginin-p-nitro-benzylester,   das man wie unter Beispiel 1 hydriert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Nonapeptids mit blutdrucksenkender Wirksamkeit der Formel I, H-Arg Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe--Arg-OH, dadurch gekennzeichnet, dass man das neue Tetrapeptid der Formel II, EMI3.35 in welcher R eine zum Schutz der Aminogruppe eingeführte Gruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppe bedeuten, als freie Säure oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates mit dem Pentapeptid der Formel III,

   EMI3.42 in welcher R" ein Wasserstoffatom oder eine zum Schutz der Guanidogruppe eingeführte Gruppe und R"' ein Wasserstoffatom oder eine zum Schutz der Carboxyl- gruppe eingeführte Gruppe bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen R', R" und R"' ein Wasserstoffatom bedeutet, kondensiert und sämtliche Schutzgruppen des so erhaltenen Nonapeptid-Derivates der Formel IV, EMI3.51 in welcher R, R', R" und R" obige Bedeutung besitzen, in einer einzigen Stufe oder in mehreren Stufen entfernt, um das freie Nonapeptid I zu gewinnen.