CH443350A - Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäure-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäure-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäure-Derivaten
In 3-Stellung durch einen Aralkylrest substituierte Salicylsäuren der Formel
EMI1.1
in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl- oder niedrige Alkyl-bzw. Alkoxygruppen bedeuten und A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesÏttigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von 2-4 Kohlenstoffatomen vorstellt, sind in der Literatur bislang nicht beschrieben.
Es wurde gefunden, da¯ diese neuen Verbindungen eine sbarke Wirkung auf den Kohlehydratistoffwochsel baiben, die sich in ihrer Fähigkeit zur Senkung des nor- mayen Blutzuckerspiegels und insbesondere des phatologisch erh¯hten Blutzuckerspiegels zeigt. Eine im Prinzip eicharbige Wirkung besitzt auch-wie bereits be- ekannt-die Salicylsäure sowie einige ihrer Substitutions. produkte (vgl. z. B. J. Pharm. a. Pharmacol, 11/1959, S. 705 ; Biochem. J. 75/1060, S. 298).
Die Wirkung g der neuen Verbinduumgen : ist jedoch wesentlich höher (etwa das 5-bis lOfache und mehr) ; dabei ist gleich- zeitig die akute ToxizitÏt nur wenig höhler als die der Salicylsäure selbst. Die Verbindungen besitzen somit hohes Interesse, insbesondere zur Behandlung von dia betischen Zuständen, wofür sie entweder allein oder in n Kombination mit anderen, gleichfalls auf den Kohle- hydratstoffwechsel einwirkenden Substanzen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren f r Herstellung der neuen Aralkylsalicylsäuren, bei welchem man ein substituiertes Phenol der Formel
EMI1.2
bzw. dessen Alkalisalze mit Koblendioxyd behandelt.
Diese Carboxylierung wird vorzugsweise unter den Reaktionsbedingungen der Kolbe-Schmitt-Synth ! ese odler einer der bekannten Variationen dieses Verfahrens vor- genommen (vgl. Chem. Reviews 57/1957, S. 583). Anstelle der freien Phenole kann man auch o-metallierte Derivate der Carboxylierung unterwerfen.
Bei der oben genannten Reaktion ist es mitunter wünschenswert oder erforderlich, dass man dile p-Sbellung zur OH-Gruppe zwischenzeitlich durch eine nach eirfolgter Umse, tzung leicht abspaltbare Gruppe blockiert.
Hierfür kommen Halogen, Nibro-oder Aminognuppen in Frage, die man z. B. durch reduktive Verfahren wieder entfernen kann ; eine weitere Möglichkeit ist die Blok kierung der p-Stellung mit einem tert.-Butylrest, welcher mit Aluminiumchlorid abspaltbar ist. Die Herstellung der ungesättigten SalicylsÏure-Derivate (A = ungesÏttigter, geradkettiger oder verzweigter aJiphajtischer Kohlen- wasserstoffrest) erfolgt prinzipiell in analoger Weise wie die der gesättigten Verbindungen, wobei allerdings diejenigen Methoden weniger geeignet sind, bei dene die ungesättigte Aralkylgruppe in Mitleidenschaft gezogen wird.
Die ungesättigten Salicylsäure-Derivatie besitzen selbst eine starke blutzuckersenkende Wirkung. Sie sind aber auch wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen obiger Formel, in welcher A einen Alkylenrest bedeutet ; denn sie lassen sich durch Hydrierung in einfacher Weise in die Aralkyl-salicylsäuren überführen.
Beispiele
1. 3- (a-Methyl-benzyl)-salicylsäure
In eine Lösung von 38 g 2- (a-Methyl-benzyl)- phenol in 500 cm3 Xylol werden unter Rückfluss und ständigem Durchleiten von Kohlendioxyd 8, 8 g Natrium in kleinen Stücken innerhalb von 2 Stunden eingetragen.
Anschliessend wird noch weitere 4 Stunden unterDurch- leiten von Kohlendioxyd erhitzt. Nach dem Abkühlen l¯st man nichtumgesetzte Natriumreste mit Alkohol und engt die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, angesäuert und mit Ather extrahiert. Der ätherischen Lösung entzieht man die gebildete SÏure mit Sodal¯sung, wÏhrend nichtumgesetztes Ausgangs-Phenol im Ather verbleibt und zurückgewonnen wird. Die Sadalösung wird nun angesäuert, erneut mit Au-heur extrahiert und der Ather nach dem Trocknen eingeengt. Als Rückstand erhält man 29, 5 g (= 63,6 % d. Th.) 3-(α-Methyl-benzyl)-salicylsÏure vom Fp. 132-134 .
Der Schmelzpunkt steigt nach Umkristallisieren aus Benzol-Ligroin (5 : 1) oder aus 50 % wϯ rigem Alkohol auf 136-138 .
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen :
3- Fp. 199-200
3-(α-Methyl-2'-methylbenzyl)-salicylsÏureFp. 186-187¯
3-(¯-Phenyl-Ïthyl)-salicylsÏure Fp. 145-147¯ 3-(α-¯thyl-benzyl)-salicylsÏure Fp. 114-116
2. 3-(α-Methyl-2'-methoxybenzyl)-salicylsÏure
12, 2 g 2-(α-Methyl-2'-methoxybenzyl)-phenol-Na- triumsalz werden in 35 cm3 Diäthylenglykol-dimethyl- äther gelöst und im 200 cm3-Autoklav 10 Stunden bei 200 unter 105 atü Kohlendioxyd erhitzt. Die Aufarbei- tung erfolgt wie im Beispiel l. Ausbeute 60% d. Th.
3- (a-Methyl-2'-methoxybenzyl)-salicylsäure vom Fp. 176 .
3. 3-(α-Methyl-4'-chlorbenzyl)-salicylsÏure
2,77 g Natrium werden in 50 cm3 abs. Methanol gel¯st und 27 g 2-(α-Methyl-4'-chlorbenzyl)-phenol (Kp0,2 159-160¯) zugegeben. Das Methanol wird im Vakuum verdampft. Den R ckstand nimmt man zweimal in je 20 cm3 abs. Xylol auf und engt wieder im Vakuum ein. Schliesslich gibt man nochmails 30 cm3 Xylol zu und destilliert das Xylol ohne Vakuum unter Einleiten von Stickstoff ab. Nach Zugabe von 100 cm3 Xylol wird bei 130-140 unter Rühren 9 Stunden trockenes Kohlendioxyd eingeleitet. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 Ausbeute: 15,6 g 3-(α-Methyl- 4'-chlorbenzyl)-salicylsÏure vom Fp. 189¯.
4. Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man die folgenden Verbindungen : 3-(γ-Phenyl-propyl)-salicylsÏure F. 128-130 3-(α-Methyl-benzyl)-6-methyl-salicylsÏure F. 129-131 3-(α-Methyl-benzyl)-5-methyl-salicylsÏure F. 160-161¯ 3- (a-Methyl-m-methylbenzyl)-salicylsäure F. 106-108 3-(α-Methyl-¯-phenÏthyl)-salicylsÏure F. 125-127 3-(¯-o-Hydroxy-phenÏthyl)-salicylsÏure F. 160-162 3-(a-Methyl-benzyl)-y-resorcylsäure F. 167 3-(α-Methyl-p-methylbenzyl)-salicylsÏure F. 160¯
5.
In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschriebenjedoch unter Verwendung von Xylol als Lösungsmittel erhÏlt man die 3-(α-Methyl-o-fluorbenzyl)-salicylsÏure vom F. 157-158 .
6. Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man folgende Verbindungen : 3-(a-Methyl-m-chlorbenzyl)-salicylsäure F. 95¯
3-(¯-o-Chlor-phenÏthyl)-salicylsÏure F. 163
7. 3-(α-Vinyl-benzyl)-salicylsÏure
11 g Natrium werden in 400 ml trockenem Xylol geschmolzen. Dann lässt man 50 g 2-(α-Phenyl-allyl)- phenol (hergestellt nach B. 58/1925, S. 275) in 100 ml Xylol zulaufen. Anschliessend leitet man in die Lösung unter Rühren und Rückfluss 9 Stunden Kohlendioxyd ein. Nach Abkühlen gibt man etwas Alkohol zu und @ destilliert das Lösungsmibbel im Vakuum ab. Der R ckstand wird in Sodalösung aufgenommen und diese mehrmals mit Ligroin extrahiert.
Aus dem Ligroinextrakt t können 12 g nichtumgesetztes Ausgangsphenol zurück- erhalten werden. Die wässrige Lösung wird mit Tierkohle erhitzt und in das Filtrat Schwefeldioxyd eingeleitet. Das ausgefallene Produkt wird bei Raumtemperatur abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise erhält man 40, 2 g 3-(α-Vinyl-benzyl)- salicylsäure vom F. 119-122 . Nach Umkristallisieren aus Benzol/Ligroin schmilzt die Verbindung bei 124 bis 125¯; ; Ausbaute an reinem Produkt : 28, 2 g (= 61 % d. Th., bezagen auf umgesetztes Ausgangs- phenol).
Durch katalytische Hydrierung der 3- (a-Vinyl benzyl)-salicylsäure unter Verwendung von Palladium Kohle als Katalysator erhält man in 93 % iger Ausbeute die im Beispiel 1 beschriebene 3-(α-¯thyl-benzyl)- salicylsäure vom F. 114-116 .
8. 3- (P-Styryl)-salicylsiiure
11, 8 g o-Oxystilben (Fp. 145-146 ; A. 433/1923, S. 240) werden mit molaren Mengen Natriummethylat (13, 8 g Natrium in 40 ml absol. Methanol) in das Natriumsalz übergeführt. Zur Entfernung des Methanols wird Xylol zugesetzt und so lange destilliert, bis nur noch reines Xylol übergeht. Anschlie¯end versetzt man die Xylol-Lösung des Natriumsalzes mit 4, 2 g Kaliumcarbonat und carboxyliert 7 Stunden im Autoklav bei 130 unter 56 atü Kohlendioxyd-Druck.
Das Reaktions- gemisch wird dann mit Wasser extrahiert, der erhaltene Extrakt angesäuert und ausgeäthert. Der Atherextrakt wird mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt, die erhaltene Lösung angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol erhält man 4, 9 g 3-(¯-Styryl)-salicylsÏure vom F. 201-203 ; Ausbeute 34%d. Th.
In analoger Weise erhält man die folgenden Ver- bindungen : 3-(α-Methyl-¯-styryl)-salicylsÏure F. 155-158
Das als Ausgangsprodukt verwendete o-(α-Methyl-¯- -styryl)-phenol siedet bei Kpo. i 123-129 . Die Reini gung des Endprodukts erfolgt ber das Natriumsalz,
3-[¯-(2'-Chlor-styryl)]-salicylsÏure F. 220-222¯
Das als Auagangsprodukt verweindete o-Chlor-o' oxystilben schmilzt bei 133 . Die Reinigung des Endprodukts erfolgt ber das Natriumsalz.
3-(α-Styryl)-salicylsÏure F. 143-145
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(α-Methy- len-benzyl)-phenol wird nach B 36/1903, S. 4002 hergestellt. Die Reinigung des Endprodukts erfolgt durch Umkristallisation aus Benzol/Ligroin.
Durch katalytische Hydrierung der letztgenannten Verbindung unter Verwendung von Palladium-Kohle als Katalysator erhält man in 96 % iger Ausbeute die im Beispiel beschriebene 3-(α-Methyl-benzyl)-salicyl- sÏure vom F. 136-138¯.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäure- Derivaten der Formel EMI3.1 in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl- oder niedrige Alkyl-bzw. Alkoxygcuppen bedeuten und A einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von 2-4 Kohlenstoffatomen vorstellt, dadurch gekennzeich- net, dass man ein substituiertes Phenol der Formel EMI3.2 in welcher X, Y und A die oben angegebene Bedeu tun, g haben bzw. dessin Alkaliverbindungen mit Kohlen dioxyd behandelt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindung mit freiner p-Stellung g zur OH-Gruppe diese p-Stellung intermediär durch einen nach erfolgter Umsetzung abspattbaren Substi tuenten blockiert.
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