CH444872A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Benzodiazepin-Derivaten       Die     Erfindung        betrifft        ein        Verfahren    zur     Herstellung     von     Benzodiazepinderivaten    der     allgemeinen        Formel     
EMI0001.0010     
         worin        R,    Chlor oder     Nitro,        R2    Äthylen     oder        Propylen     und     R3    Wasserstoff,     Methyl    ,

  oder     Äthyl        bedeuten,    und  von     SäuT.eadditionssahen        dieser        Verbindungen.    Speziell  bevorzugt     ist    die     Herstellung    von       7-Chlor-1,3-diil!hydro-1-(2'-hyäroxy-äthyl)-5-phemyl-          2H-1,4-benzodiazepin-2-on.     Das     erfindungsgemässe        Verfahren    besteht darin,     dass     man eine     in.        1-Stellung        wnsubstituierte        Benz;

  odiazepin-          verbindung    der     Formel     
EMI0001.0037     
         oder        ein        1-Alkal'iderivat    davon,     vorzugsweise    nach Um  wandelung der     1-unsubstituierten        Verbindung    in die     Al-          kaliverbindung,        zweckmä'ssigerweise    das     1-Natriumderi-          vat,

      mit     einelr        Verbindung    der     allgemeinen        Formel          X-R2-O        R3,          worin    X     eine        abspaltbare        Gruppe    bedeutet,     umsetzt.     Diese Umsetzung,

   kann     in.        einem        inerten        Lösungs-          mittel        unter        Verwendung        einer    oder     mehrerer    organi  scher     Lösungsmittel,    wie     Methanol,        Äthanol,        Dimet'hyl-          formamid,        Benzol,        Dimethylsullfoxyd,        Toluol    oder der  gleichen,

       dGehgefiihrt        werden.    Die mit X     bezeichnete          Gruppe    kann Chlor, Brom, Jod oder     irgendeine        äqui-          valente        Gruppe,    wie     Mesyloxy,        Tosyloxy    oder derglei  chen;     sein.     



  Die Temperatur und der Druck     sind    nicht von     Be-          deutung,    und die Reaktion kann     sowohl    bei     Raumtempe-          ratur        und        Atmdsphärendruck    als     auch    bei     erhöhten          Temperaturen        und/oder        verminderten    Drucken     durch-          geführt    werden.

       Übliche    Reagenzien zur     Bildung    des       1-Alkaliderivats.        sind    z. B.     Natriümmethoxyd,        Natrium-          hydrid        und        dergleichen.     



  Die     Verbindungen    der Formel I     bilden        Säureaddi-          tionssalze    mit     anorganischen    und organischen Säuren,  wie     Halogenwasserstoffsäuren,    z. B.  



       Salzsäure        oder        Bromwasserstoffsäure,          Schwefelsäure,        Phosphorsäure,    Salpetersäure,       Weinsäure,        Chronensäure,        Campfersudfonsäure,          Äthansulfonsäure,        Ascorbinsäure,        Salicyl'säure,          Maleinsäure        und        dergl'eic'hen.     



  Die     Verbindungen    der     Formel    I und     ihre        ph.aämazeu-          tisch        verwendbaren        Säureadditionssalze    besitzen     muskel-          reilaxierend'e,    sedative     und        antikonvulsive        Eigenschaften.     Sie     können        intern,    z.

   B.     parenteral.oder        enteral.,        in    übli  chen     phiarmazeutischen    Gebrauchsformen verabreicht       werden.    Zum     Beispiel        können    sie in     ühlsdh@e        flüssige    oder  feste     Trägerstoffe,    wie Wasser,     Gelatine,    Stärke,     Magne-          siumstearat,    Talk,     vegetabile    öle     oder        dergleichen,    zu           Tabletten,

          Kapseln,        Lösungen,        Emulsionen        unier        An-          wendung    üblicher     galenischer        Methoden    verarbeitet  werden.  



  In den folgenden     Beispielen    sind alle Temperaturen  in Grad Celsius angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung von 0,10 Mal     7-Chlor-1,3-dihydro-          5-phenyd-2H-1,4-benzodiazepin        2-on        in    250     ml    wasser  freiem     Dimethylformamid    setzt man 0,11 Mal festes       Natriummethoxyd    zu.

       Nach.        Erhitzen        der    Reaktions  mischung während 15     Minuten        auf    einem Dampfbad       unter    Rühren und Schutz vor atmosphärischer     Feuchtig-          keit    setzt man sorgfältig eine Lösung von 0,11     Mol          3-Brompropan-l-ol    in 200     ml        wasserfreiem        Toluol        im     Verlaufe von 30 Minuten zu.

       Man    setzt das Rühren un  ter Erhitzen auf dem     Dampfbad        während    weiterer     11i2          Stunden        fort    und engt die     entstehende        Reaktions-          mischung    sodann im     Vakuum    bei 50-60 'ein. Die     er-          haltere    eingeengte Lösung     wird    langsam in eine Mi  schung von     Eis    und Wasser (1 : 1) gegossen, wobei sich  ein rohes Reaktionsprodukt abscheidet.

   Dieses wird       durch        Chromatograp'hie        in    Form einer     Benzollösung    an  einer     Aluminiumoxydsäule    gereinigt. Nach     Eindampfen     der     Eluate    und     Umkristallisieren    des     erhaltenen    Rück  standes aus     Aceton/Petroläther    (Siedebereich 30-60 )  erhält man     7-Chl,'or-1,3-dihyd'ro-1-(3'-hyd'roxy-propyl)-          5-phenyl-2H-1,

  4-'benzod'iazepin-2-on        in    Form von wei  ssen     kubi'sc'hen        Kristallen    vom     Schmelzpunkt    156-158 .  <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Lösung von 0,10     Mol        7Chfor-1,3-dihydro-          5        phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on        in,    250     ml.    wasser  freiem     Dimethylformamid    setzt     man.    0,11     Mol    festes       Natriummethoxyd    zu.

       Man        erhitzt    die Reaktions  mischung während 15     Minuten    auf einem Dampfbad un  ter Rühren     und        unter    Schutz vor atmosphärischer     Feuch-          tigkeit    und     versetzt        sodann        im        Verlaufe    von etwa 30 Mi  nuten mit einer Lösung von 0,

  11     Moll        2-Bromäthanol        in     200     ml    wasserfreiem     Toluol.    Man rührt und     erhitzt    wei  ter auf dem     Dampfbad        während    11/2 Stunden und engt  die erhaltene     Reaktionsmischung        sodann        im    Vakuum  bei 50-60      ein.    Die     eingeengte    Lösung     wird        langsam    in       eine    Mischung von Eis und Wasser (1 :

   1) gegossen, wo  bei sich rohes Reaktionsprodukt     abscheidet.    Dieses wird       durch        Chromatographie        in    Form     einer        Benzolösung        an     einer     Aluminiumoxyd    Kolonne     gereinigt.    Nach Ein  dampfen der     Eluate    und     Umkiistau,isileren    des     erhaltenen     Rückstandes aus     Aceton        erhält        man          7-Chlor-1,

  3-dihydro-1-(2'        hydroxy        äthyl)-5-phenyl-          2H-1,4-benzodiazepin-2-on     in Form von farblosen Prismen vom     Schmelzpunkt    159  bis 160 .    <I>Beispiel 3</I>  Man löst 0,10     Mol        1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-          2H-1,4-benzodiazepin-2-on        in    250     ml        wasseirfreem        Di-          methylformamid    und versetzt     sodann        mit    0,

  11     Mol     festem     Natriummethoxyd.    Die     erhaltene        Reaktions-          mischung        wird        unter    Rühren und     unter        Schultz    vor  atmosphärischer     Feuchtigkeit    15     Minuten    auf     dem          Dampfbad        erhitzt.    Sodann versetzt     .man    die     erhitzte        Re-          aktionsmischung        

  im        Verlaufe    von etwa 30     Minuten    sorg  fältig mit     einer    Lösung     von    0,11     Mol        2-Bromäthanof        in     200     m1        wasserfreiem        Toluol.    Man     setzt    das Rühren und         Erhitzen    auf -dem     Dampfbad        wend        weiteren        l1/2    Stun  den     fort    und engt     sodann    die  <RTI  

   ID="0002.0166">   erhaltene    Reaktions  mischung     im    Vakuum bei 50-60      ein.    Die     konzentrierte     Lösung     wird    langsam     m    eine     Mischung    von Eis und  Wasser (1 :

   1) gegossen, wobei     kristallisiertes          1,3-Dihydlro-1-(2'        hydroxy-ät'hyl)-7-nitro-5-p'henyl-          2H-1,4        benzodiazepin-2-on     vom     Schmelzpunkt    231-233  (Zerr.)     sich        abscheidet.     Durch     Umkristahisieren    aus     Äthanol.    und'     schliesslich    aus  Aceton     erhält    man     farblose    Prismen vom     Schmelzpunkt     239-2401 (Zens).  



  <I>Beispiel 4</I>  Zu     einer        Lösung    von 0,10 Mal     7-Ch,lor-1,3-dihydro-          5-phenyl-2H        1,4-benzodiazepin-2-on    in 250     m1    wasser  freiem     Dimethylformamid    setzt man 0,11     Moi    festes       Natriummethoxyd    zu.

   Die     Reaktionsmischung        wird    auf       einem    Dampfbad 15     .Minuten        unter    Schutz     vor    atmo  sphärischer     Feuchtigkeit        gerührt        und        sodann    im Ver  laufe     von    30 Minuten     sorgfältig        mit    einer     Lösung        von     0,

  11     Mol        ss-Bromäthyl-äthyläther        in    200     ml    wasser  freiem     Toluog    versetzt. Man     setzt    das     Rühren    und Er  hitzen auf .dem Dampfbad während weiteren 11/2 Stun  den fort und     engt    die erhaltene     Mischung        sodann        im          Vakuum    bei 50-60      eih.    Die     eingeengte        Lösung    wird     in     eine     Mischung    von Eis und 

      Wasser    (1 : 1) gegossen, wo  bei sich rohes     Reaktionsprodukt    ausscheidet.     Dieses        wird          in    Form     einer        Benzolllö@sung        an        einer        Kolonne        von        neu-          tra!Texn     Alumihumoxyd        (Aktivitätsgrad        11I)

          chromato-          graphiert.        Naeh        Verdampfen    des     Eluats    und     Umkrista        lli-          sieren    des     erhaltenen        Rückstandes    aus     Benzol/Hexan     (1 :

  1)     erhält        man        7-Chlor-1,3-dihydro-1-(2'-äthoxy-          äthyl)-5-phenyll-2H        1,4-benzod'iazepin-2,on        in        Form    von  weissen kubischen     Kristallen    vom     Schmelzpunkt    156 bis  158 .

      Das     Monohydrochlorid        dieser        Verbindung        steht    man  durch Lösen der Base in     einer        kleinen    Menge     Methanol     und     Zusatz        von        methanolischer    2n Salzsäure (1,2     Äqu-          v        alerte)    und     Verdünnen    der     Lösung        mit        Aceton    her.

    Nach     Umkristallisieren    aus     Methanol,/Aceton        (mit    Zu  satz     :einer        kleinen    Menge     merhanolischer        Salzsäure    vor       jeder        Umkristallisation)        erhält    man das     Hydrochlorid        in     Form von     farblosen    Prismen vom     Schmelzpunkt    212  bis 214      (Zers.)  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zurr Herstellung von Benzodiazepimderi- vaten der allgemeinen Formel EMI0002.0304 worin R, Chlor oder Nitro, R2 Äthylen oder Propylen und R3 Wasserstoff,

   Methyl oder Äthyl bedeuten, dä.- durch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Steätrmg unsub- stituiertes Benzodiazepimderivat der Formel EMI0003.0010 oder ein 1-Alkaliderivat davon, mit einer Verbindung der a(ägemeinen Formel X-R#-O-R3,

   worin X eine abspaltbare Gruppe umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach, Patentanspruch, dadurch gekenh- zeichnet,

   dass man das erhaltene Reaktionsprodükt mit .einer Säure in ein Säureadd'itionssalz überführt. 2. Verfahren nach, Patentansprach, dadurch gekenn zeichnet, dass die abspaltbare Gruppe X Chlor, Brom oder Jod ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch: .gekenn- zeichnet, da!ss man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyf-2H- 1,4-benzodia epin-2-on zuerst mit Natriummethoxyd umsetzt und das erhaltene 1-Natriumderivat sodann mit 2-Hyd\roxyäthyllbromid umsetzt.