CH445510A - Verfahren zur Herstellung neuer, coronarerweiternder Amine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer, coronarerweiternder AmineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer, coronarerweiternder Amine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, coronarerweitemder Amine, welchen vermutlich die Formel I
EMI1.1
zukommt, in der X die Gruppe-CHr und R eine ge gebenenfalls haiogenierte oder mit Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-oder ge gebenenfalls geschützten Acyl-, Amino-oder Hydroxylgruppen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkaryl-odler Arylgruppe bedeutet und in welcher eines oder mehrere der Wasserstoffatome des Ringsystems durch Halogen oder gleiche oder verschiedene, gegebe- nenfalls halogenierte Alkyl-, Cycloalkyl-,
Aralkyl-, AryL-, Alkaryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkaryl- oxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Alkarylthiooder gegebenerEalls. geschützte Acyl-, Amino-oder Hy droxylgruppen ersetzt sein können.
Zur Herstellung dieser Verbindungen werden die entsprechenden Imide, bei welchen in der vorstehenden Formel X die Carbonylgruppe bedeutet, einer Reduktion, vorzugsweise mit Lithiumalüminiumhalogenid, unterworfen, worauf man das entstandene Amin gegebe nenfalls in Form eines Säure-Additionssalzes, beispielsr weise als Hydrochlorid, isoliert.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Imide können her gestellt werden : durch Addition von. 2 Molen eines am Stickstoffatom entsprechend substituierten Maleinimids an ein Mol eines gegebenenfalls entsprechende Substituenten tragendlen asymmetrischen Diphenyläthylens.
Die Struktur der erhaltenen Imide wird in Analogie zu derjengen der entsprechenden Maleinsäureanhydrid Additionsprodukt angenommen, deren Struktur der oben angegebenen Formel entspricht, wenn in der letzteren anstelle der Gruppierung RN < ein Sauerstoffatom eingefügt ist und X die Carbonylgruppe bedeutet (vgl.
Wagner-Jauregg, Ber. 63, 32/3 (1930), Ann. 491, 1 (1931) ; Bergmann et al., J. Am. Chem. Soc. 69, 1773, 1777, 1779 (1947), 70, 2748 (1949) ; K. Alder et. al.
Ann. 585, 81, 97 (1954) ; Ber. 92, 99 (1959). Aus diesen Anhydride gelangt man durch Umsetzung mit entsprechenden primären Aminen ebenfalls zu den hier als Ausgangsmaterial verwendeten Imiden.
Für die Verwendung als Ausgangsstoffe beim Verfahren der Erfindung brauchen die nach vorstehenden Methoden erhaltenen Imide nicht bis zur Schmelzpunkt Konstanz gereinigt zu werden, sondern sie können auch in roher Form der Reduktion unterworfen werden. Dies ist deshalb von Vorteil, weil die durch Reduktion der Imide erhältlichen Amine, insbesondere in Form ihrer Hydrochlorid-Salze, viel leichter zu reinigen sind als die Ausgangs-Imide.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Amine bilden, wenn R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen ist und kei, ne hydrophoben Substituenten vorhanden sind, was serlösliche Dihydrochloride. Dagegen ist beispielsweise das Dihydrochlorid des entsprechenden Amins, bei dem R die Phenylgruppe bedeutet und welches vom asymme trischen p, p'-Dichlor-diphenyläthylen abgeleitet ist, in Wasser unlöslich.
Von einem der erfindungsgemäss erhaltenen Amine, bei dem R die n-Butylgruppe bedeutet und welches vom asymmetrischen p, p'-Dichlor-diphenyläthylen abgeleitet ist, wurde ein NMR-Spektrum aufgenommen ; dieses steht mit der angenommenen Strukturformel I im Einklang. Da diese 6 asymmetrische C-Atome enthält, sind Stereo-Isomere zu erwarten. In den meisten Fällen konnten zwei isomere Verbindungen festgestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen dank ihrer pharmakodynamischen Eigenschaften als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von solchen in Betracht. Für einzelne Verbindungen wurden namentlich tuberculostatische Wir kungen festgestellt ; insbesondere aber zeigt die Mehrzahl der nach dem Verfahren hergestellten Verbindungen im Langendorff-Versuch eine ausgeprägte coronarerwei- ternde Wirkung, die auch bei Durchströmung des isolierten Herzens mit Blut erhalten bleibt und vielfach stärker ist als diejenige von Papaverin.
Die folgende Zusammenstellung zeigt die Resultate, welche mit Dihydrochloriden erfindungsgemäss erhaltener Verbindungen der Formel II
EMI2.1
ermittelt wurden.
Strukturformel II Smp. des Wirkungsintensität am Spasmolytische Wirkung am Substanz- (X = CH ) Dihydrochlorids Langendorff-Herz isolierten Meerschweinchenileum
BezeichnungRiRa cohne Blut mit Blut BaCIr-Spasmus Papaverin (Vergleichssubstanz) 1 0, 9 1 Ba 661 n-C4H9 H H 247-248 0, 3 0, 3 nicht bestimmt D 1039 n-C4H9 CH30 CH30 etwa 140 1, 1 1, 1 D 1040 n-C4H9 n-C4H9O n-C4H9O 155-160 6, 8 1, 3 2, 2 D 1031 n-C4H9 H Cl 165-170 0, 6 0, 9 2, 1 D 1033 n-C4H9 H Br 130-140 0, 6 1, 0 2, 4 D 1058 n-CcHig Cl Cl 153-156* S 0 nicht bestimmt D 1026 n-C4H9 Cl Cl 161-165 2, 3 2, 3 2, 6 D 1044 n-C4H7 Cl Cl 110 120 1, 7 1, 5 6, 1 D 1043 CoH) Cl Cl 190-195 2, 2 2, 0 5,
7 D 1037 Cr, H) C1 Cl 163-167** nicht bestimmt * kolloidal trübe, wässrige Lösung ** in H20 unlöslich
Beispiel 1
Das als Ausgangsmaterial dienende Imid lässt sich herstellen, indem man 36 g (0, 2 Mol) 1, l-Diphenyläthy- len mit 61, 2 g (0, 4 Mol) N-Butylmaleinimid und 0, 4 g Phenyl-rx-naphthylamin (techn.) in 400 ml Athylenglykol (puriss.) 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das nach Erkalten erstarrte Produkt abtrennt, in Wasser verreibt, nach Abfiltrieren mit Wasser nachwäscht und im Exsiccator über Phosphorpentoxyd trocknet.
Das so erhaltene Rohprodukt (92 g) mit Smp. 60 bis 115 C wird zur Reinigung in 300 ml Ather aufgerührt, abfiltriert und mit wenig Ather nachgewaschen, bis dieser farblos abtropft. Nach Trocknung im Hochvakuum bei 70 C liegt der Smp. bei 142-144 C, nach zusätzlichem Umkristallisieren aus 20 Teilen Methanol unter Behandlung mit Aktivkohle bei 148-150 C. Aus beute 28 g.
C, fiHaiNaO4 (486, 4)
Berechnet : C 74, 10 H 7, 06 N 5, 77
Gefunden : C 74, 04 H 7, 11 N 5, 84
Für die erfindungsgemässe Reduktion behandelt man 20 g des so erhaltenen Imides in einer mit 500 ml Ather und 12, 5 g LiAIH4 beschickten Soxhlet-Extraktions- apparatur während 16 Stunden bei Rückflusstemperatur.
Nach Abkühlung und Zerlegung des Doppelsalzes mit verdünnter Natronlauge unter ausreichender Kiihlung wird mit Äther extrahiert. Der Rückstand des Ätherextraktes wird in In Salzsäure gelöst, filtriert und mit NaOH alkalisch gestellt. Das als tjl abgeschiedene Amin wird wieder mit Ather extrahiert und nach Trocknung der Ätherlösung durch Zugabe von in Ather gelöstem Chlorwasserstoff als Hydrochlorid ausgefällt.
Nach Filtration, Waschen mit Äther und Umkristallisieren aus Aceton und anschliessend aus Äther mit wenig Alkohol beträgt der Schmelzpunkt des Amin-Hydrochlorids (Substanz Ba 661 der Tabelle) 247-248 C C30N42N2#2 HCl (503, 6)
Berechnet : C 71, 55 H 8, 81 N 5, 57 Cl 14, 08
Gefunden : C 71, 81 H 8, 81 N 5, 46 Cl 14, 05
Beispiel 2
Als Ausgangsstoff wird das nach folgendem Vorgehen erhaltene Imide verwendet : 61, 2 g N-ButyTmalein- imid werden mit 49, 8 g p, p'-Dichlor-asymm.-diphenyl- äthylen [Berichte der deutschen chem. Ges. 64, 1469 (1931), J. Am. Chem. Soc. 67, 2265 (1945)] und 0, 4 g Phenyl-naphthylamin in 400 ml Athylenglykol während 20 Stunden auf Rückflússtemperatur erhitzt.
Das nach Abkühlung erstarrte Produkt wird pulverisiert, mit Wasser verrieben, trockengesaugt und anschliessend im Hochvakuum über P205 getrocknet. Das so erhaltene Roh-Imid (105 g) schmilzt bei 57-62 C.
Aus diesem Rohprodukt lassen sich durch Chre matographie an A1203 zwei isomere Imide gewinnen.
A. Smp. 157-158C
C30H32O4N2Cl2 (555, 6)
Berechnet : C 64, 85 H 5, 81 Cl 12, 78
Gefunden : C 64, 76 H 6, 07 Cl 12, 88 B. Smp. 80-85 C
C30H32O4N2Cl2 (556)
Berechnet : C 64, 85 H 5, 81 N 5, 04 Cl 12, 78
Gefunden : C 64, 81 H 6, 04 N 5, 00 Cl 12, 73
Zur Herstellung des Amins nach dem Verfahren der Erfindung werden 100 g des oben genannten Roh-Imids vom Smp. 57-62 C in einem mit Soxhlet-Aufsatz versehenen Rundkolben mit 2 Liter eines Gemisches von Sither und Methylenchlorid (3 : 1) und 50 g Lithiumaluminiumhydrid während 20 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Dabei bleiben 70 g zähflüssiges bl zurück, aus dem man durch fraktionierte Destillation an der Quecksilber- dampfstrahlpumpe in Form der bei 230-250 C/ 0, 001 mm siedenden Fraktion 50 g des gewünschten Amins erhält.
CssoH40N2Cl2 (499)
Berechnet : C 72, 14 H 8, 03 N 5, 62 CH4. 21
Gefunden : C 72, 28 H 8, 18 N 5, 63 Cl 14, 20 Nach Auflösen der Base im zehnfachen Volumen Essig- ester wird durch Zugabe von in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff das klebrige Dihydrochlorid ausgefällt, welches nach Zugabe von Ather in pulvriger Form erhalten wird und durch Filtrieren abgetrennt werden kann. Zur Reinigung wird das hohe Dihydrochlorid in Aceton gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Ather Zugabe wieder ausgefällt und im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 30 g.
Smp. 163 bis 166 C (Substanz D 1026 a) C3oH40N2Cl2 2 HCI (572)
Berechnet : C 62, 93 H 7, 34 N 4, 89 Cl 24, 83
Gefunden : C 62, 71 H 7, 43 N 4, 97 Cl 25, 04
Ein identisches Präparat (Substanz D 1026 der Tabelle) entsteht auch, wenn das reine Imid A vom Smp.
157-158 C mit LiAIH4 reduziert und die gebildete Base vom Smp. 44-46 C in das Dihydrochlorid übergeführt wird.
Aus dem reinen Imid B vom Smp. 80-85 C erhält man auf analoge Weise ein Dihyd'rochlorid (D 1027) vom Smp. 179-182 C (aus Alkohol mit Ather umgefallt).
Auch die andern in Tabelle 1 angegebenen Substanzen können gemäss den in BeispieI 1 und 2 genannten Angaben hergestellt werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, coronarerweiternder Amine der Formel EMI3.1 in der X die Gruppe-CH2-und R eine gegebenenfalls halogenierte oder mit Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio- oder gegebenenfalls geschützten Acyl-, Amino-oder Hydroxylgruppen sub stituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Alkaryl-oder Arylgruppe bedeutet und in welcher eines oder mehrere der Wasserstoffatome des Ringsystems durch Halogen oder gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls halo- genierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryle, Alkaryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkaryloxy-, Alkylthio-, Arallkylthio-, Arylthio-, Alkarylthio-oder gegebenenfalls geschützte Acyl-,Amino-oder Hydroxylgruppen ersetzt sein können, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die entsprechenden Imide, bei welchen in der vorstehenden Formel X die Carbonylgruppe bedeutet, einer Reduktion unterwirft und das gebildete Amin gegebenenfalls in Form eines Säure-Additionssalzes isoliert.UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
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|---|---|---|---|
| CH861865A CH445510A (de) | 1965-06-16 | 1965-06-16 | Verfahren zur Herstellung neuer, coronarerweiternder Amine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH445510A true CH445510A (de) | 1967-10-31 |
Family
ID=4342702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH861865A CH445510A (de) | 1965-06-16 | 1965-06-16 | Verfahren zur Herstellung neuer, coronarerweiternder Amine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH445510A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0273731A1 (de) * | 1986-12-26 | 1988-07-06 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Imidverbindung und diese enthaltende Zusammensetzung |
-
1965
- 1965-06-16 CH CH861865A patent/CH445510A/de unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0273731A1 (de) * | 1986-12-26 | 1988-07-06 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Imidverbindung und diese enthaltende Zusammensetzung |
| US4888407A (en) * | 1986-12-26 | 1989-12-19 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Imide compound and composition containing the same |
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