CH445511A - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten Die vorliegende Erfindung vermittelt ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, EMI1.1 in welcher X Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, Y einen Phenylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten entsprechend der Definition für X trägt, oder einen Pyridylrest und R1 einen niederen Alkylrest und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Es konnte festgestellt werden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze überraschenderweise eine starke Histaminantagonistische Wirksamkeit aufweisen. Solche Verbindungen und ihre nichttoxischen Salze eignen sich deshalb zur Behandlung von allergischen Manifestationen. In den Verbindungen der Formel I ist X z. B. Wasserstoff, der Methyl-, l2ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylrest, der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxyrest, Fluor, Chlor oder Brom; Y ist z. B. der Phenyl-, ein Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Athylphenyl-, Isopropylphenyl-, ein Dimethylphenyl-, ein Methoxyphenyl-, ithoxyphenyl-, n-Propoxyphenyl-, Isopropoxyphenyl oder ein Dimethoxyphenylrest, oder der 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest, R1 ist z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propylrest und R2 vorzugsweise Wasserstoff oder der Methylrest. Die Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI1.2 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III, EMI1.3 in welchen Formeln X, Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittel umsetzt und gewünschtenfalls das entstandene Produkt der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz umwandelt. Zur Einführung eines Restes der Formel III in ein Reaktionsprodukt der Formel II führt man dieses Produkt z. B. mit Hilfe eines alkalischen Kondensationsmittels in seine Alkalimetallverbindung über und setzt letztere z. B. mit einem gegebenenfalls entsprechend der Definition von Y und R2 substituierten Benzylhalogenid oder p-Toluolsulfonsäurebenzylester um. Als alkalische Kondensationsmittel können z. B. Natriumhydrid oder die in situ aus Naphthalin und Natrium in Tetrahydrofuran gebildete Natriumverbindung des Naphthalins sowie Natrium in flüssigem Ammoniak verwendet werden. Die als Ausgangsstoff benötigten Verbindungen der Formel II können durch Ringschlusskondensation einer Verbindung der Formel IV, EMI1.4 in welcher R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben und X vorzugsweise in oder p-Stellung steht, mit einem sauren Kondensationsmittel erhalten werden. Als Kondensationsmittel können Säuren nach der Definition von Lewis, wie sie für die Indolsynthesen nach E. Fischer üblich sind, eignen, z. B. Chlorwasserstoff in Athanol, verdünnte wässrige Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Ameisensäure bzw. Zinkchlorid oder Borfluorid-ätherat in Eisessig. Der Ringschluss erfolgt je nach Art des Kondensationsmittels und des Mediums bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur. Das seinerseits als Ausgangsstoff benötigte Phenylhydrazon der Formel IV kann zweckmässig aus dem entsprechenden Phenylhydrazin der Formel V, EMI2.1 und einem Hexahydro-4H-azepin-4-on der Formel VI, EMI2.2 in welchen Formeln X und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen unmittelbar vor dem Ringschluss in situ, entweder vor dem Zufügen des Kondensationsmittels durch Erwärmen der Komponenten im gewählten Reaktionsmedium oder in Gegenwart des Kondensationsmittels gebildet werden. Im letzteren Fall folgt beim Erwärmen die Ringschlussreaktion sogleich nach. Die Verwendung eines vorher gebildeten Phenylhydrazons der Formel IV ist z. B. dann von Interesse, wenn die Hydrazonbildung als Massnahme zur Abtrennung des Phenylhydrazins oder des Hexahydro 4H-azepin-Sons aus einem bei deren Herstellung anfallenden Reaktionsgemisch dienen kann. Verbindungen der Formeln V und VI sind bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar. Die neuen Indolderivate können oral, rektal und parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 2 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2 bis 25 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Indolderivates oder eines nichttoxischen Salzes desselben. Unter nichttoxischen Salzen der erfindungsgemäss erhältlichen Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d. ht keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristalli- sierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Als nichttoxische Salze kommen z. B. die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfon- säure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milch- säure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure und Naphthalin- 1 5-disulfonsäure, sowie mit andern sauer reagierenden Stoffen, wie z. B. 8 Chlortheophyllin, in Betracht. In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 0,39 g Natriumschnitzel werden bei 700 in 100 ml flüssiges Ammoniak eingetragen und eine halbe Stunde gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Dann werden 3,21 g 3-ithyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino dol zugesetzt, eine weitere halbe Stunde gerührt und schliesslich 1,3 g Benzylchlorid in 40 ml Äther zugetropft. Man lässt nun das Ammoniak abdunsten, nimmt den Rückstand in 100 ml Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft den Äther ab. Es verbleiben 3,9 g öliges Reaktionsprodukt, das durch Craig-Verteilung gereinigt wird. Man erhält das 3-;rhyl-o-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- indol, das in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt wird, worauf das Hydrochlorid in farblosen Nädelchen vom Smp. 223-228 (unter Zers.) auskristallisiert.
Claims (1)
- In analoger Weise zu diesem Beispiel werden auch die folgenden Azepino-indole erhalten: Substituenten Smp. des Hydrochlorids 3-Äthyl-6-benzyl-8-methoxy 215-2170 3 -I.thyl-6-benzyl-8-methyl- 201-2030 3 -Äthyl-6-benzyl- l0-methyl- 232-2350 3-Äthyl-6-benzyl-8-chlor 220222C 3-Äthyl-6-benzyl-1 0-chlor- 248-251 3 -Äthyl-6-benzyl-9-methyl- 224225 3-i.thyl-6-benzyl-chlor- 240-2420 3 -Methyl-6-benzyl-9-chlor- 248-2490 3-Methyl-6-benzyl-8-chlor 122-124 3-MethyI-6-benzyl-10-chlor-223-225 3-MethyEG-(o -chlor-benzyl)- 228-2290 3 -Methyl-6-(m-methoxy-benzyl)- 1911930 3-Athyl-6-(p-chlorbenzyl)- 215-2160 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.3 in welcher X Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, Y einen Phenylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten entsprechend der Definition für X trägt, oder einen Pyridylrest, und R1 einen niederen Alkylrest und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI2.4 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III, EMI3.1 in welchen Formeln X, Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz umwandelt.J. R. Geigy AG
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