Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins entsprechend der Formel I,
EMI1.1
in welcher R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Koh lenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlen stoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen
Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, Rg einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Koh lenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit R2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Tri methylen-bis Hexamethylenrest, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie bei parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen. Im Gegensatz zu anderen Analgetica besitzen sie keine parasympathicolytischen Eigenschaften, sondern wirken eher parasympathicomimetisch. Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes. In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri z.
B. durch Wasserstoff, Alkylreste wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek- Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyloder n-Dodecyl-rest ; durch Alkenykeste wie den AUyl-, Crotyl-oder y, y-Dimethylalkylrest, durch den Cyclo propylmethylrest oder durch Phenylalkylreste, wie den Benzyl-, ss-Phenyl-äthyl-, oder y-Phenyl-propyl-rest ver körpert. R3 ist für sich allein z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.
Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, a-Methyl-benzyl-, a-Phen yl-äthyl-, ss-Phenyl-äthyl-oder Styryl-rest (ss-Phenyl- vinyl-rest).
R3 bildet ferner zusammen mit R2 z. B. den Trimeth- ylen-, Tetramethylen-, 1-Methyl-tetramethylen-, Pentamethylen-oder Hexamethylenrest.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich, wie weiter gefunden wurde, in überraschend einfache Weise herstellen, indem man ein 4-Piperidon der Formel II
EMI1.2
mit einem Keton der Formel III Rs-CO-CHz-R2 (111) wobei Ri, R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in. Gegenwart eines in homogener bzw. heterogener Phase vorliegenden basischen bzw. sauren Stoffes bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Als basische Kondensationsmittel kommen einerseits anorganische Basen wie Natriumhydroxyd und organische Basen wie Piperidin, Piperazin und in wasser freiem Medium oder in Abwesenheit von Lösungsmittel auch Alkalimetallalkoholate, und andererseits basische Ionenaustauscher, vorzugsweise solche mit quaternären Ammoniumgruppen wie z. B. Amberlite IRA 400 (OH ()), aber auch schwächer basische wie Amberlite IR 4B in Frage, welche in ansatzweisem oder gegebenenfalls auch in kontinuierlichem Verfahren angewendet werden können. Als Reaktionsmedium kann je nach der Löslichkeit der Ausgangsstoffe z. B. Wasser, ein wasserhaltiges und schliesslich auch ein wasserfreies niederes Alkohol oder ein anderes polares Lösungsmittel dienen. Als Beispiele von sauren Kondensationsmitteln seien Ammoniumsalze wie z. B.
Ammoniumacetat, allein oder in Kombination mit Eisessig und gegebenenfalls einem inerten Lösungs- mittel wie z. B. Benzol, sowie saure Ionenaustauscher, wie z. B. Amberlite IR 120 (H-Form), in Wasser oder einem wasserhaltigen niederen Alkanol als Reaktionsmedium genannt.
Die Kondensationen erfolgen vorzugsweise bei Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums,, d. h. der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen ca. 80 und 120 . Bei niedrigeren Temperaturen von 60 und darunter werden als Reaktiosprodukte im allgemeinen die entsprechenden Hydroxyverbindungen erhalten, die anstelle einer cyclischen Doppelbindung eine Hydroxylgruppe in 4-Stellung und ein zusätzliches Wasserstoffatom in 3-Stellung des Pyridinkernes enthalten.
Natur gemäss ist das Eintreten der Wasserabspaltung nicht nur von der Reaktionstemperatur, sondern auch von der Art der Ausgangsstoffe, des Kondensationsmittels und der Lösungsmittel sowie der Konzentration und der Reaktionsdauer abhängig, so dass die genannte untere Temperaturgrenze von 80 für die Entstehung ungesättigter Verbindung der Formel I ebenso wie die genannte obere Grenze von 60 für die Gewinnung von entsprechenden Hydroxyverbindungen lediglich als Richtlinien zu werten sind.
tZberraschend und für das Gelingen der vorgenannten Verfahren entscheidend ist die Feststellung, dass bei Mischungen von Ketonen der Formeln II und III, die beide sowohl reaktionsfähige Carbonylgruppen als auch Methylengrupen enthalten, unter den verschiedensten Bedingungen der Aldolkondensation die Selbstkondensatio- nen der Reaktionkomsonenten gegenüber einer bestimm- ten gemischten Kondensation derart zurücktreten, dass die Verbindungen der Formel I als Hauptprodukte entstehen, während bei Aldolkondensationen mit zwei verschiedenen Reaktionskomponenten im allgemeinen nur dann einigermassen einheitliche Reaktionsprodukte zu erwarten sind, wenn ein Aldehyd mit einem Keton oder mit einem anderen,
verschiedenartigen Aldehyd kondensiert wird.
Bei den Ausgangsstoffen der Formel II handelt es sich um die in l-Stellung gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten 4-Piperidone und 3-Methyl-4-piperidone. Verbindungen dieser Formel sind bereits bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar. Geeignete Ketone der Formel III sind beispielsweise Methyl-alkylketone mit geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe, wie z. B.
Aceton, Butanon, Methyl-n-propyl-keton, Methylisopropyl-keton, Methyl-n-butyl-keton, Methylisobutyl-keton, Methyl-sek. butyl-keton und Pinakolin, bei deren Verwendung Verbindungen mit einem Wasserstoffatom R2 entstehen ;
weiter das Diäthylketon und Äthyl-sek. alkyl-ketone wie Athyl-isopropyl-keton, welche Verbindungen der Formel I mit einer Methylgruppe als R2 liefern, und weiter Cycloalkanone, wie Cyclo ? entanon, Cyclohexanon, 2-Methyl-cyclohexanon, Cycloheptanon und Cyclooctanon, sowie aromatisch-alipha- tische und araliphatisch-aliphatische Ketone wie Acetophenon, Propiophenon, Benzyl-methyl-keton, (a-Phenyl- äthyl)-methyl-keton, (ss-Phenyl-äthyl)-methyl-keton, (y Phenyl-propyl)-methyl-keton und Benzalaceton.
Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemässen Basen für die Herstellung von kristallisierten analgetischen und antitussiven Wirkstoffen und teilweise auch für die Reinigung der Basen in Frage kommen, seien beispielsweise genannt : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
11,3 g (0,1 Mol) l-Methyl-4-piperidon werden mit 21,6 g (0,3 Mol) 2-Butanon, 4 g Ammoniumacetat und 5,2 g Eisessig in 60 ml abs. Benzol 15 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann wird das Benzol abgedampft, der Rückstand alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Destillation im Hochvakuum erhält man das l-(l'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyr- idyl)-2-butanon als Öl vom Kp. 001 65-75 .
Das obige Destillat wird in Aceton gelöst und unter Rühren allmählich mit soviel gesättigter Lösung von Citronensäure in Aceton versetzt, dass die Lösung sauer (pH 4) reagiert. Das ausgefallene Citrat des 1- (l'-Methyl- 1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-butanon wird abfiltriert und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, Smp.
135-136 .
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe z. B. die folgenden Verbindungen erhalten : 1- (1'-Methyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2- propanon, Kp. 001 65-68 , Citrat Smp. 153-154 ; 1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2- pentonon, Kp. 001 60 67 , Citrat Smp. 134-136 ; 1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-3-methyl- 2-butanon, Citrat Smp. 122-123 ;
1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 hexanon, Citrat Smp. 117-119 ; 1- (1', 3'-Dimethyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 propanon, Citrat Smp. 120 ; 2- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-cyclo hexanon, Citrat, Smp. 126-129 ; 2- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-6-methyl cyclohexanon, Smp. 95-96 ; 1- (1'-n-Propyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 propanon, Hydrochlorid, Smp. 148-149 ; l-(l'-n-Hexyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 propanon ;
1- (1'-Benzyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2 propanon, Hydrochlorid, Smp. 184-186 ; l-t [1'-(ss-Phenyläthyl)-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl]-2- propanon, Hydrochlorid, Smp. 177-179 ; l- (l'-Allyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon, Kp.... t 74-80 , Citrat Smp. 75-78 ; a- (l'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-aceto- phenon, Citrat Smp. 143-145 ; 1- (l'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyndyl)-3-phenyl-
2-propanon, und l- (l'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro4'-pyridyl)-3-benzyl- iden-2-propanon.