CH448091A - Verfahren zur Herstellung von 6-(Acylamino)-penicillansäuren - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   6-(Acylamino)-peniciElansäuren   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und deren   Sabre.   



  Die Penicilline der Formel
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 worin R ein organisches Radikal bedeutet, sind als un  schätzbar    in der Therapie von Infektionen, besonders jener, die von den   Gram-positiven    Bakterien herrühren, befunden worden. Die   Penicilline,    wie das   Benzylpeni-      oillin    und das Phenoxymethylpenicillin, werden somit in breitem Ausmass bei der Behandlung von   verschiede-    nen Infektionen verwendet. Obschon diese   PenicilliBje    eine weitverbreitete Verwendung finden, besitzen dennoch   die gegenwärtig bekannten Penicilline einen oder    mehrere Nachteile.

   Zum Beispiel sind einige dieser Penicilline, wie das   Benzylpenicillin, unter    sauren Bedingungen unstabil und sind deshallb für   die orale Verab-      reichung ungeeignet. Einige der Penicilline sind gegen    resistente   Bakterienstämme unwirksam    und   die Ver-    wendung dieser   Penicilline muss deshalb    auf die Behandlung von Infektionen begrenzt werden, welche durch Bakterien hervorgerufen sind, die auf die Wirkung dieses   Penicillins    ansprechen. Es ist somit verständlich,   dal3    es notwendig ist, weitere andere   Penicilline    zu finden, welche die Nachteile der schon bekannten Penicilline nicht haben.



   Die Aufgabenstellung, die der vorliegenden Erfin  dung zugrunde liegt, besteht nun in der Auffindung    eines Verfahrens zur Herstellung von   säurestabilen Penicilli-    nen und ihrer Salze, welche gegen verschiedene   Peni-    cillin-resistente Mikroorganismen wirksam sind.



   Es ist gefunden worden,   dal3      Penicilline,    in welchen das   a-Kohlenstoffatom    der Acylgruppe ein   Guanidin-    radikal oder ein substituiertes   Guanidinradikal    enthält, und die nichttoxischen sauren Salze dieser   Penicilline,    wertvolle antibakterielle Produkte sind.

   Diese Produkte, welche auch   6-(α-Guanidinoacylamino)-penicillin-SÏu-    ren benannt werden können, haben auch die Eigenschaft, neben   ausgesprochener      antibakterieller    Wirksamkeit, in wässrigen sauren Lösungen stabil zu sein und sind wirksam gegen eine Vielfalt von Penicillin-resistenten Orga  nismen.    Diese   Penicilline    besitzen die Formel :
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 wobei R Wasserstoff oder ein organisches Radikal, z. B.



  Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder eine heterocyclische Gruppe und substituierte Derivate derselben, bedeutet und R' f r die Guanidin-oder eine substituierte Guanidingruppe steht, und sind wertvolle bakterientotende Verbindungen.



   Erfindungsgemϯ werden diese neuen   Penicilline    so hergestellt,   dal3    man einen geeigneten Ester der 6-Aminopenicillansäure mit einer entsprechenden Carbonsäure zur Reaktion bringt, die Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt und die freie SÏure erhält.



   F r das vorliegende erfindungsgemϯe Verfahren brauchbare Ester der   6-Aminopenicillansäure    sind jene, welche leicht durch katalytische Hydrierung abgespalten werden können. Als geeignete Ester der 6-Aminopenicillansäure seien erwähnt Allyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl, substituiertes Phenyl und Ïhnliche. Da der Benzylester am bequemsten erzeugt werden kann, wird dieser Ester bei der Herstellung der genannten neuen Penicilline bevorzugt.



   Die als Acylierungsmittel bei der   erfindungsgemä-    Ben Herstellung der neuen Penicilline verwendeten   u-Guanidin-substituierten    organischen Säuren haben die Formel
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 worin R und R'dieselbe Bedeutung haben wie oben angeführt. Bei der Herstellung dieser   Guanidin-sub-      stituierten    Carbonsäuren wird im allgemeinen die ge eignete Aminocarbonsäure mit einem gewählten   O-Al-      kylisoharnstoff    oder einem Isothioharnstoff-S-alkyläther zur Reaktion gebracht und die erhaltene   Guanidin-    alkanoylsäure aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.



  Auf diese Weise wird z. B.   a-Guanidinphenylessigsäure    durch Reaktion von   a-Aminophenylessigsäure    mit O  Methylisoharnstoff ; a-Guanidin-/3-phenylpropionsäure    durch Reaktion von   a-Amino-ss-phenylpropionsäure    und dem Methyläther von Isoharnstoff ; a-Guanidinpropionsaure aus   a-Aminopropionsäure    und S-Methylisothioharnstoff ;   a-Guanidin-p-methoxyphenylessigsäure    aus   (z-Amino-p-methoxyphenylessigs-ure    und O-Methylisoharnstoff ;

     ee-Guanidin-a-furylessigsäure    aus a-Aminofurylessigsäure und dem   Methyläther    von Isoharnstoff und   a-Guanidincyclohexylessigsäure    aus a-Aminocyclohexylessigsäure und   O-Methylisoharnstoff-hydrochlorid    in wässrigem Ammoniak hergestellt.



   In jenen Fällen, wo ein neues asymmetrisches Zentrum durch Einführung eines   Guanidin-oder    eines   N-Alkyl-guanadin-Substibuenten gebildet wurde, ist    es selbstverständlich möglich,   dal3    das neue   Guanidin-    penicillin in Form eines oder mehrerer optischer Isomeren vorhanden sein kann und womit möglicherweise ein   noues    Paar diastereoisomerer Verbindungen gebildet wurde.

   In Fällen, wo die als Acylierungsmittel verwendete   Guanidin-substituierte    Carbonsäure von einer optisch aktiven Aminsäure   abstammt    und dessen optische Aktivität zum Teil der Gegenwart eines an den asymmetrischen Kohlenstoff gebundenen   Amino-Substituenten    zuzuschreiben ist, erhält die resultierende   Guanidin-sub-      stituierte    Carbonsäure die optische Aktivität der Stamm  Aminosäure-Verbindung.    In Fällen, wo die Stamm Aminosäure ein optisch inaktives racemisches Gemisch der optisch aktiven Form ist, wird die erhaltene   Guani-    dinsäure gleichfalls ein optisch inaktives racemisches Gemisch sein.

   Entweder die optisch aktiven Formen oder die   racemischen    Formen der   Guanidincarbonsäure    können mit den   6-Aminopenicillan-Säure-Derivaten    umgesetzt werden, wobei die   α-Guanidin-penicillin-Ver-    bindungen entstehen. Es ist festgestellt worden, da¯ die D-a-Guanidin-penicilline aktiver sind als die L-Formen, weshalb die Herstellung der ersteren zu den   be-    vorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gehört.



   Die Reaktion des 6-Aminopenicillan-Säureesters und der   α-Guanidin-substituierten    organischen Säure wird vorzugsweise so durchgeführt, dass   man, die Reaktions-    teilnehmer in Gegenwart eines Carbodiimids, wie    1,      3-Dicyclohexyl-carbodiimid    oder
1,   3-Diisopropyl-carbodiimlid,    und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei Zimmertemperatur in Berührung bringt. Nach   Beendi-    gung der Reaktion wird der aus dem   Dicarbodiimid    gebildete Harnstoff aus dem Reaktionsgemisch separiert und der gewünschte Penicillinester aus der erhaltenen Lösung, gemäss   wohlbekannten    Methoden, gewonnen.



   Der Ester des so erhaltenen neuen   Penicillins    wird leicht in die freie Säure durch katalytische Hydrierung konvertiert. Diese katalytische Hydrierung wird vorteil  hafterweise    unter Verwendung eines   Edelmetall-Kataly-    sators, wie Palladium, Platin oder Rhodium, durchgeführt ; mit Vorteil wird dieser Katalysator auf einen inerten Träger, wie Kohlenstoff, Bariumcarbonat, Kieselgur und ähnliche, gebracht. Nach Beendigung der Hydrierung wird die freie Penicillansäure aus dem Hydrierungs-Reaktionsgemisch gewonnen.



   Als Beispiele von a-Guanidin-penicillinen können erwähnt werden :    a-Guanidinbenzylpenicill, in, a-Guanidin-ss-phenäthylpenicillin, a-Guanidinmethylpenicillin, a-Guanidin-l-naphthylmethylpenicillin, a-Guanidin-p-methoxy-benzylpenicillin,    a-Guanidinfurylmethylpenicillin,   a-Guanidincyclohexylmethylpenicillin und    a-Guanidinheptylpenioillin.



  Diese Penicilline können in Form ihrer innern Salze erhalten werden, oder sie können mit Säuren umgesetzt werden, wobei die entsprechenden Penicillansäure-Salze entstehen. Die innern Salze und die nichttoxischen Säuresalze können mit nichttoxischen flüssigen oder festen pharmazeutischen Trägern vermischt und Men  schen    und Tieren verabreicht werden. Diese pharma  zeutischen Präparate können    auch andere aktive thera  peutische Mittel enthalten    und können entweder oral oder parenteral verabreicht werden.



   Die neuen   Penicilline    und ihre nichttoxischen Salze sind wertvolle antibakterielle Mittel, welche für die Sterilisierung von Ausrüstungen nützlich sind. Sie sind auch als Ergänzungsnährstoffe für die tierische   Ernäh-    rung verwendbar. ¯berdies sind sie als therapeutische Mittel f r Gefl gel und andere Ticre, ebenso wie f r menschliche Wesen, bei der Behandlung besonders von Infektionen, die durch   grampositivc    und gramnegative Bakterien hervorgerufen wurden, nützlich.



   Beispiel 1
0, 41 g D-a-Guanidin-benzylpenicillin-benzylesterhydrochlorid, dessen Herstellung weiter unten beschrieben wird, werden zu einer im voraus vorbereiteten Suspension von 0, 1 g eines 10 % igen Palla  dium-auf-Kohle-Katalysators    in 10 ml 50 % igem Methanol zugesetzt und das Gemisch, unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck wÏhrend   45    Minuten,   geschüttelb.    Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck abgedampft. In dem Masse, in dem das Methanol abdestilliert, kristallisiert das   D-a-Guanidinbenzylpenicil-    lin aus der wässrigen Säurelösung des innern Salzes aus.



  Das Niederschlagen wird durch Zugabe von 1   ml    einer   0,    5n wässrigen Natriumbicarbonatlösung beendet. Der so erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und mit Athanol gewaschen ; F =   220     C (Zers.). Das Produkt hemmt Staphylococcus aureus bei einer Konzentration von 0, 97 mcg/ml.



   Das verwendete D-a-Guanidin-benzylpenicillin-ben  zylesterhydrochlorid    wird durch Reaktion von Benzyl-6aminopenicillanat mit   D-a-Guanidinphenylessigsäure-    hydrochlorid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid wie folgt hergestellt : 
Zu einer Lösung von 0, 3 g Benzyl-6-aminopenicillanat und 0,   25 g Dicyclohexylcarbodiimid    in 3 ml Methylenchlorid wird, unter Rühren, eine Lösung von 0, 23 g   D-a-GuanÅadinphenylessigsäure-hydrochlorid    in 1 ml Dimethylformamid, innerhalb von 5 Minuten, zutropfen gelasse. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur wÏhrend 30 Minuten wird die Lösung gekühlt und der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert.

   Das Filtrat wird mit 50 ml Äbher verdünnt und die obenschwimmende Flüssigkeit, von dem niedergeschlagenen gummiartigen Stoff, dekantiert. Zu diesem gummiartigen Körper wird eine weibere Portion von 25 ml Ather zugesetzt und dieser gummiartige   Stoff wird damn    mit einer Spachtel so lange gerieben, bis er erstarrt. Dieses   D - α - Guanidin-benzylpenicillin-benzylesterhydrochlorid    wird filtriert und mit Ather gewaschen. Man erhält 0, 5 g mit F = 75-135¯C (allmÏhliche Zers.). Dieser Körper wird für die Reduktionsstufe, ohne weitere Reinigung, verwendet.



   Das   Benzyl-6-aminopenicillanat    wird wie folgt hergesbellt : 2 g fein   zerriebene      6-Aminopenicillan-Säure    wird zu einer Lösung von 1 g Phenyldiazomethan in 10 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol zugesetzt.



  Die Suspension wird während 3 Stunden gerührt, wÏhrend welcher Zeit Stickstoff entwickelt wird, und sich die ursprüngliche rote Lösung entfärbt. Danach wird das Gemisch mit 30 ml Ather verdünnt und es werden   0,    5 g der nichtreagierten   6-Aminopenicillan-Säure    fil  triert.    Zum Filtrat wird eine wasserfreie Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zutropfen gelassen, bis eine weitere Zugabe zu keinem Niederschlag führt. Das niedergeschlagene Benzyl-6-aminopenioillanat-hydrochlorid mit einem Ertrag von 2, 2 g wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Dieser Niederschlag wird dann mit 30 ml Ather und einem leichten Überschuss von wässriger Natriumbicarbonatl¯sung geschüttelt und die ätherische Schicht separiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

   Nach Abdampfen des Athers bleibt ein öliger Rückstand von Benzyl-6-aminopenicillanat zurück. Zwecks Reinigung wird dieser ölige Rückstand in Methanol gelöst und es wird eine Lösung von Oxalsäurehydrat in Methanol zugefügt. Das ausgefallene Oxalatsalz von   Benzyl-6-aminopenicillanat    wird filtriert und mit   Ather    gewaschen ; F = 133-134¯ C (Zers.) Das   Oxalatsalz wird    in ähnlicher Weise wie oben f r das Hydrochloridsalz mit ¯ther und Natriumbicarbonatlösung behandelt, wobei Benzyl-6-aminopenicillanat, in Form von weissen Kristallen und F =   82-83     C,   erhal-    ten werden.



   Das   D-a-Guanidinphenylessigsäure-hydrochlorid    wird wie folgt erhalten : 10 g von   D-a-Aminophenyl-    essigsaure werden in 200 ml Wasser und 60 ml 28 % igem wässrigem Ammoniak gelöst. Danach wird die Lösung mit 20 g   O-Methylisoharnstoffätherhydro-    chlorid versetzt und die Lösung wird bei   Zimmertempe-    ratur während 24 Stunden stehengelassen,. Die niedergeschlagene   D-a-Guanidinphenylessigsäure    wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ertrag 2, 5 g mit F =   255     C, erstarrt und schmelzt wieder bei etwa   260     C unter Zersetzung.



   Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen der Säure in verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Abdampfen des Lösungsmitbels im Vakuum erhalten. F = 157-159  C unter Zersetzung.



   Beispiel 2    α - Guanidin - ¯ - phenylÏthylpenicillin - benzylester-    hydrochlorid wird in Gegenwart eines   Palladium-auf-    Kahle-Katalysators, gemϯ Beispiel 1, hydriert. Nach Filtrieren des Katalysators wird das Filtrat mit einem ¯quivalent Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und unter reduziertem Druck zur Trockne abgedampft. Der Riickstand enthält   α-Guanidin-¯-phenylpenicillin.   



      Das α-Guanidin-¯-phenylÏthylpenicillin-benzylester-    hydrochlorid wird so hergestellt, dass man 0, 25 g   DL-a-Guanidin-ss-phenylpropionsäure-hydrochlorid    zu einer Lösung von 0, 3 g   Benzyl-6-aminopenicilla-    nat und 0, 23 g Dicyclohexylcarbodiimid in 2 ml eines 1 :   l-Methylenchlorid, Dimethylformamid-Gemisches    zusetzt. Nach   30minutigem    Stehen bei Zimmertemperatur wird der niedergeschlagene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das   a-Guanidin-ss-phenäthylpenicillin,    durch Zugabe von Ather zum Filtrat, niedergeschlagen.



   Die   ss-Phenyl-a-guanidinpropionsäure    wird durch Reaktion von   DL-α-Amino-¯-phenylpropionsÏure    und   O-Methylisoharnstoff, gemäss    in der   Literatur beschrie-      benen    Verfahren, erzeugt.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0, 886 g   Guanidinmethylpenicillin,    benzylester-hydrochlorid in 20 ml 90 %igem wϯrigem Methanol wird in Gegenwart von 0, 4 g eines   10    % igen   Pallaldium-auf-Kohlenstoff-Katalysators, während    2 Std. hydriert. Nach Filtrieren des Katalysators wird das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dann ausgefroren und lyophilisiert. Der feste Rückstand, welcher   Guanddinmethylpenicillin enthält, hemmt    Stapho  lococcus    aureus bei einer Konzentration von   1,    9 mcg/ml.



      Das Guanidinmethylpenicillin-benzylester-hydro-    chlorid wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung von 0, 464 g   Guanidinessigsäure-hydrochlorid    in 3   ml    Dimethylformamid wird zu einer Lösung von 0, 92 g Ben  zyl-6-aminopenicillanat    und 0, 7 g   Dicyclohexylcarbo-    diimid in 2 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach Ste  henlassen    während 20 Minuten wird das Gemisch gekühlt und der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abfil  triert.    Nach Zugabe von Ather zum Filtrat, gemäss Beispiel 1, erhält man 1, 2 g des Guanidinmethylpenicillin  benzylester-hydrochlorids.   



   Beispiel 4
Eine Lösung von 0, 6 g von   a-Guanidinnaphthyl-      methylpenicillin-benzylester-hydrochlorid    in 20 ml 80 %igem wässrigem Methanol wird mit 0, 2   g    eines 10 % igen   Pallladium-auf-Kohlenstoff-Kabalysators    bei   Zimmertem-      peratur    und atmosphärischem Druck, bis zur Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff, geschüttelt.



  Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat mit einem Aquivalent   Natriumbicarbonatlösung neutra-    lisiert. Die Lösung wird auf ein Volumen von 5 ml konzentriert, währenddem das Produkt aus der Lösung ausfällt. Das a-Guanidinnaphthylmethylpenicillin wird abfiltriert, mit Wasser und hernach mit Ather gewaschen und an der Luft getrocknet.



   Das Hydrochloridsalz des   α - Guanidinnaphthylme-    thylpenicillin-benzylesters wird wie folgt erhalten : Eine Lösung von 0, 56 g   DL-a-Guanidinnaphthylessilgsäure-    hydrochlorid in 2 ml Dimethylformamid wird langsam zu einer Lösung von 0, 6 g   Benzyl-6-aminopenicillanat    und 0, 5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml   Methylen-    chlorid zugesetzt. Das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur während 45 Minuten stehengelassen, in Eis während 15 Minuten gekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Athyläther versetzt und der ent  standene Niederschlag    von   a-Guanidinnaphthylmethyl-      penicillin-benzylesterhydrochlorid    wird filtriert und mit   Ather gewaschen.   



   Die   DL-a-Guanidinnaphthylessigsäure    wird durch Reaktion von   DL-u-Aminonaphthylessigsäure    mit   O-Methylisoharnstoffhydrochlorid    in wässriger Ammo  niak-Lösung    erhalten.



   Beispiel 5
Das   Hydrochloridsalz des a-Guanidin-p-methoxy-    benzylpenicillin-benzylesters wird, gemäss dem in Beispiel l beschriebenen Verfahren, hydriert, wobei das   α-Guanidin-p-methoxybenzylpenicillin    erhalten wird.



   Das oben verwendete   a-GuanidinWp-methoxyben-      zylpenicillin-benzylester-hydrochlorid    wird durch   Reak-    tion des Hydrochlorids von   a-Guanidin-p-methoxy-    phenylessigsäure mit dem Benzylester der   6-Amino-    penicillan-Säure und   Dicyclohexyldiimid,    gemäss dem in   Beispiel l    beschriebenen Verfahren, erzeugt. Die als Ausgangsprodukt für diese Reaktion erforderliche   a-Guanidin-p-methoxyphenylessigsäure    wird durch Reaktion von   a-Amino-p-methoxyphenylessigsäure    mit O-Methylisoharnstoffäther-hydrochlorid in wässrigem Ammoniak erhalten.



   Beispiel 6
Das Hydrochloridsalz von   a-Guanidinfurylmethyl-    penicillin-benzylester wird in wässriger methanolischer Lösung, in Gegenwart eines   Palladium-auf-Kohle-Kata-    lysators, bei Zimmertemperatur und   atmosphärischlem    Druck hydriert. Nach Beendigung der   Wasserstoff-Auf-    nahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat auf ein pH 7 mit Natriumbicarbonatlösung eingestellt.



  Die Lösung wird dann unter reduziertem Druck   abge-    dampft und hinterlässt einen Feststoff von   a-Guanidin-      furylmethylpenicillin.   



   Das   c < -Guanidinfurylmethylpenicillin-benzylester-    hydrochlorid wird durch Reaktion von   a-Guanidinfuryl-    essigsäurehydrochlorid mit   Benzyl-6-aminopenicillanat    erhalten. Das Hydrochloridsalz der   a-Guangidinfuryl-    essigsäure wird durch Reaktion von   a-Aminofurylessig-    säure mit O-Methylisoharnstoffhydrochlorid in wässri  gem    Ammoniak erzeugt.



   Beispiel 7
Eine Lösung von 0, 5 g   a-Guanidincyclohexylme-    thylpenicillin-benzylester-hydrochlorid in 15 ml 50    %-      igem wässrigem    Methanol wird in Gegenwart von 0, 2 g eines 25   %    igen   Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators    bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck während 45 Minuten hydriert. Der Katalysator wird danach abfiltriert und zum Filtrat werden 0, 8 g Natriumacetat zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird unter reduziertem Druck abgedampft und liefert einen   Nieder-    schlag von   a-Guanidincyclohexylmethylpenicillin.   



   Das in diesem Beispiel verwendete   a-GuanMincy-    clohexylmethylpenicillin-benzylester-hydrochlorid wird durch Reaktion von   a-Guanidincyclohexylessigsäure    mit   6-Aminopenicillan-Säure-Benzylester,    gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, erzeugt. Die   a-Guanidincyclohexylessigsäure    wird durch Behandlung einer Lösung von   a-Aminocyclohexylessigsäure    in wässrigem Ammoniak mit 0-Methylisoharnstoff-hydrochlorid erhalten.



   Beispiel 8    a-Guanidinheptylpenicillin    wird durch Hydrierung des Benzylesters von   &alpha;-Guanidinheptylpenicillin-hydro-    chlorid in wϯrigem Methanol, mit einem Palladium  auf-Holzkohle-Katalysator,    bei Zimmertemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre erzeugt. Nach Filtrieren des Katalysators wird das Filtrat mit 1   Aquivalent    Natriumbicarbonatlosung neutralisiert un,   d dann    zur Trockne unter reduziertem Druck   abge-    dampft, wobei das a-Guanidinheptylpenicillin erhalten wird.

   Der aIs Zwischenprodukt gebrauchte Benzylester wird so erhalten, dass man   a-Guanidinoctanoylsäure-    hydrochlorid mit   Benzyl-6-amino-penicillanat    und Di  cyclohexyldiimid,    gemäss dem in Beispiel 1   beschriebe-    nen Verfahren, reagieren lässt. Das verwendete a-Gua  nidin-octanoylsäure-hydrochlorid    wird aus a-Aminooctanoylsäure, gemäss dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren, erhalten.

Claims (1)

1. Die in vitro antibakterielle Wirksamkeit von D-a Guanidinbenzylpenicillin wurde mit Benzylpenicillin (Penicillin G) in Rohr-Verdünnungstesten während 24 Stunden, gegen ber Staphylococci, Streptococci und Pneumococci, verglichen.

   Die minimale Inhibitions- Konzentration (M. I. C.) dieser beiden Antibiotika gegen über den pathogenen Organismen ist in der folgenden Tabelle angeführt : Minimale Inhibitions-Konzentration mcg/ml Organismus D-α

   -Guanidin-benzyl- Benzyl penicillin penicillin Staph. aureus Smith 0, 97 0, 12 Staph. aureus 2957 3, 9 1000 Staph. aureus 3147 1, 9 125 Staph. aureus 3051 3, 9 1000 Staph. aureus 3036 3, 9 1000 Staph. aureus 3106 3, 9 1000 Staph. aureus 3089 3, 9 1000 D. pneumoniae I-37 0, 06 0, 03 Strep. pyrogenes 0, 03 0, 03 C-2 (} 3 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6- (Acylamino)-peni- cillan-Säuren, die am a-Kohlenstoffatom der Acylgruppe einen gegebenenfalls substituierten Guanidin Rest aufweisen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der 6-Aminopenicillansäure mit einer entsprechenden Carbonsäure zur Reak- tion bringt, die Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt und die freie Säure erhält.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester der 6-Aminopenicillansäure den Benzylester verwendet.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ man als Ester den Benzylester und als Carbonsäure die a-Guanidinphenylessigsäure verwendet.