CH450392A - Verfahren zur Herstellung von Phenyloxyalkancarbonsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhenyloxyalkancarbonsäurenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Phenyloxyalkancarbonsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfah- ren zur Herstellung einer Klasse von Phenyloxyalkan- carbonsäure-Verbindungen, die als Diuretica nützlich sind.
Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte sind ge nauer [4-(2-Alkylidenalkanoyl)phenoxy]alkancarbon- säurender folgenden Strukturformel:
EMI0001.0021
in welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl usw., Cycioalkyl, z.
B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw., Aryl, z. B. Phenyl usw., Aralkyl, wie Phenylalkyl, z. B. Benzyl, Phenäthyl usw., oder Trifluormethylniederalkyl, wie 2,2,2-Trifluoroäthyl usw., bedeutet; RI Wasserstoff oder Niederalkyl ist, z.
B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl usw., oder zusammen mit R eine Alkylen- Kette, d. h.
ein divalentes, organisches Radikal zusam- mengesetzt nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff, mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zwischen den Bindestellen für R und R1, z.
B. Trsmethylen, d. h. -CH,-CH2-CH2-, Tetramethylen, d. h. -CH@ CH,- CH2-CH2-, usw. bildet und X Wasserstoff, Halogen, z. B. Chlor, Brom, Fluor, usw. Nitro, Trifluormethyl, Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw., Niederalkoxy, z.
B. Meth- oxy, Ä.thoxy, Propoxy ist bzw. zwei beachbarte X-Radi- kale zusammen eine Alkylen , Alkenylen oder Alkadien- ylenKette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zwischen ihren Befestigungsstellen bilden, X1 für Halogen steht,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und n eine ganze Zahl, von 1 bis 5 ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Produkte ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung ,der Strukturformel:
EMI0001.0110
worin R, X, m und n die obige Bedeutung haben, und X1 für ein Halogen z. B. Chlor, Brom, Jod usw., steht, enthalogeni,ert.
Im allgemeinen kann jedes Reagenz oder eine Kom- bination von Reagenzien, die fähig ist, eine Ausschei dung aus oben beschriebener Verbindung A der zwei als X1 bezeichneten Halogenatome zu verursachen,
als Enthalogenierungsmittel verwendet werden. Das zu die sem Zwecke sich als besonders erwiesene Reagenz be- steht aus Kaliumjodid, obschon jedes Reagenz, welches eine Quelle für Jodidionen in Lösung ist, mit ähnlichen Ergebnissen benützt werden kann.
Bei Verwendung eines solchen Reagenz ist es besonders vorteilhaft die Enthalo- genierung in Gegenwart eines Reagenzmittels zu ver wenden, welches das während der Reaktion entstandene Jod entfernt; solche Reagenzien umfassen z. B. Natrium thiosulfat, Natriumhypophosphat, Natriumhoyosulfit und Natriumbisulflt.
Das allfällige Reaktionslösungsmittel und die Tem peratur, bei welcher die Reaktion geführt wird, sind von keiner entscheidenden Bedeutung. Im allgemeinen kön nen Lösungsmittel, die zum Enthalogenierungsmittelund zum Phenoxyalkancarbonsäure-Reaktionsmittel inert sind, mit guten Ergebnissen zur Verwendung kommen,
und .die Reaktionstemperatur kann zwecks Erzielung der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit entsprechend variiert werden. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion günstig bei höheren Temperaturen und es wurde fest gestellt, dass es meistens vorteilhaft ist, das Verfahren unter Wärmezuführung, z.
B. bei Rückflusstemperatur des allfälligen Lösungsmittels zu führen. Die erfindungs- gemäss erzeugten [4-(2-ALkylidenalkanoyl)phenoxy- alkancarbonsäure-Ve-rbindu ngen] werden .im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten, und sie können ge- wünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeig neten Lösungsmittel, z.
B. Kohlenstofftetrachlorid, Butyl- chlorid und Methylcyclohexan gereinigt werden.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Reaktions mittel verwendeten [4-[2-Hal-2-(1-halalkyl)alkanoyl]- phenoxy]alkanoylsäuren und die, welche oben als Struk- turformel A bezeichnet wurden, können leicht mit Hilfe der Friedel-'Craft-Reaktion hergestellt werden, und zwar durch Reaktion eines 2-Halogen-2-(1-halogen-alkyl)
- alkanoyl-halogenids mit der entsprechenden Phenoxy- alkanoylsäure. Folgende Gleichung veranschaulicht die ses Herstellungsverfahren:
EMI0002.0022
Das in oben angeführter Reaktion als Ausgangs material verwendete 2-Halogen-2-(1-Halogenalkyl) alkanoyl-halogen kann mit Hilfe eines 2-Stufen-Verfah- rens erhalten werden, das darin besteht, dass man eine entsprechende, in R und R1 substituierte Acryl Säure in das entsprechende 2-Halogen-2-(1-halogen-alkyl) alkanoyl-säure-Derivat halogeniert, hernach :
die genannte Säure in das entsprechende Säurehalogenid umwandelt, z. B. durch Reaktion der 2-Halogen-(1-halogenalkyl) alkanoyl-säure mit Thionylehlorid. Die folgende Glei chung veranschaulicht dieses 2-Stufen-Herstellungsver- fahren:
EMI0002.0044
Erfindungsgemäss werden auch saure Additionssalze der erfindungsgemäss erzeugten Phenoxyalkancarbon- säuren hergestellt, und zwar so, dass man die genannten Säuren mit einer Base, das ein nichttoxisches, pharma kologisch annehmbares Kation hat, umsetzt. Jede Base, die ein saures Additionssalz mit einer Karbonsäure bil det und deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteiligen physiologischen Wirkungen bei Einnahme in das Körpersystem hervorrufen,
wird für das erfin- dungsgemässe Verfahren als geeignet betrachtet; als ge eigneten Basen können z. B. Alkalimetall- und Erdalkali- metallhydroxyde, Karbonate usw., Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Di- alkylamine, Trialkylamine, Stickstoff enthaltende hetero cyclische Amine, z. B. Piperidin usw., erwähnt werden.
Die so erzeugten sauren Additionssalze sind funktionelle Äquivalente der entsprechenden Phenoxyalkancarbon- säuren. Der Fachmann wird auch sicherlich die Nütz lichkeit in der Therapie dieser sauren Additionssalze der erfindungsgemäss erzeugten Alkancarbonsäuren zu schätzen wissen, wobei die Vielfalt der sauren Additions salze nur durch den Umstand begrenzt ist, dass die bei der Herstellung der Salze verwendeten Basen sowohl nicht toxisch als auch physiologisch annehmbar sein müssen.
Durch pharmakologische Studien mit den erfindungs- gemäss erzeugten Produkten hat sich gezeigt, dass die, die besondere Eigenschaft unter den diuretischen Mit teln besitzen, eine 2- bis 5fache grösseres: Menge an Elektrolyt ausscheiden als es mit Hilfe der bekannten diuretischen Mittel auszuscheiden möglich ist.
Dieser Eigenschaft wegen sind sie in der Therapie bei der Be handlung von Bedingungen, die aus einer übermässig hohen Konzentration an Elektrolyt im Körper oder einer übermässig hohen Retention von Flüssigkeit im Körper resultieren, nützlich, wie z. B. bei der Behandlung von ödematösen Bedingungen, die z.
B. von kongestivem Herzversagen herrühren. <I>Beispiel 1</I> [2,3-Dirnethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxylessigsäure Stufe A: 2-Bromo-2-(bromomethyl)butyryl-chlomid 2-Bro.ma-2-(bromome@thyl)butte:
rsäure (Favorski, Journal praktische Chemie 23, Bd. 51, Seite 541) wird mit etwas mehr als einem molaren Äquivalent Thionyl- chlorid, bis zum Aufhören der Entwicklung von Chlor- wasserstoff und Schwefeldioxyd,,
erhitzt. Dez Rückstand wird bei vermindertem Druck fraktioniert und: man er hält 2-Bromo-2-(bromomethyl)butyryl chlorid.
Stufe B: [2,3-Dimethyl-4-[2-bromo-2-(bromomethyl)- butyryllphenaxy]essigsäure 43,2 g, das sind 0,24 Mol, von (2,3-Dimethylphenoxy) essigsäure werden zu einer Lösung von 79,5 g, das sind 0,3 Mole, 2-Brorno-2-(bromomethyl)-butyry-chlorid in 240 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt. Danach wird un ter mechanischem Rühren in kleinen Portionen bei 10 C Aluminiumchlorid zugesetzt.
Nach Beendigung der Zu gabe dieses Aluminiumchlorids wird das Gemisch bei etwa 25 C während 3 Stunden gerührt und es wird der Schwefelkohlenstoff abdekantiert. Der Rückstand wird zu einem Gemisch von 1 kg Eis und 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das sich abgeschiedene Produkt wird mit Äther extrahiert. Dann wird die Äther lösung mit 5 obiger NatriumbicarbonatLösung extra hiert.
Der Natriumbicarbonatextrakt wird abgetrennt und Chlorwasserstoffsä.ure angesäuert. Der sich niederge schlagene Feststoff wird aus einem Gemisch von Hexan und Benzol kristallisiert, wobei reine [2,3-Dimethyl-4- [2-l;Tom-2-(bromomethyl)hutyryl]phenoxy]essigsäure mit F = 124,5 bis 126,5 C erhalten wird.
Analyse für C1,H"Br204 Berechnet: C 42,68 H 4,30 Br 37,86 Gefunden: C 43,00 H 4,53 Br 37,78 Stufe C: [2,3-Dimethyl-4-(2-methylenbutyryl)- phenoxylessigsäure Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben wird mit einem me- chanischen Rührer und einem wassergekühlten Kon densator versehen.
Der Kolben wird dann mit einer Sus pension von 12,0 g, das sind 0,072 Mole, Kaliumjodid in 50 ml absolutem Alkohol gefüllt. Die kräftig gerührte Suspension wird dann bei Rückfluss erhitzt und mit 4,22 g, das sind 0,01 Mole [2,3-Dimemhyl-4-(2-brormo-2- bromomethyl butyryl)
phenoxy]essigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 20 Minuten er- hitzt, auf Zimmertemperatur gekühlt und in einer Lösung von 10 g, das sind 0,04 Mole, Natriumbhiosulfat in 150 ml Wasser geschüttet. Das Produkt wird mit 200 ml Portionen Äther extrahiert,
über Magnesiumsulfat ge- trocknet und zur Trockne im Vakuum abgedampft. Durch Zerreiben, des Rückstandes mit 5 ml kaltem n- Butylchlorid ergeben sich 2,18 g, das ist 83 /a, an <B>[2,3</B> -Dimethyl 4- (2-m,ethylenbutyryl)
phenoxy]essigsäure. Nach Umkristallisieren aus Kohlenstofftetrachlorid be- stzt das Produkt ein F = 83,5 bis 84, C (Zerr.).
Analyse für C"H"0", Berechnet: C 68,68 H 6,92 Gefunden,: C 68,94 H 6,89 Unter Befolgung im wesentlichen der in den Stufen A bis C des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren werden gleichfalls folgende in der unten angeführten Tabelle [4(2-Alkylid,en-alkanoyl)phenoxy]essigsäuren erzeugt. Dieses Verfahren kann durch folgende Reaktionsglei chu@ngen,
die im einzelnen im genannten Beispiel be schrieben wurden, dargetan werden:
EMI0003.0073
EMI0003.0074
<I>Tabelle <SEP> 1 <SEP> _</I>
<tb> <U>Beispiel <SEP> R <SEP> R1 <SEP> X4 <SEP> Xi <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> F</U>
<tb> 2 <SEP> -C'2H5 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> Br <SEP> H <SEP> Cl <SEP> <B>109-1110</B> <SEP> C
<tb> 3 <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Br <SEP> Cl <SEP> <B>0</B> <SEP> 121-1220 <SEP> C
<tb> 4 <SEP> -C2H5 <SEP> CH,
<SEP> Cl <SEP> Br <SEP> <B>0 <SEP> 0</B> <SEP> 124-1250 <SEP> C
<tb> 5 <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Br <SEP> -CH=CH-CH=CH- <SEP> <B>106-1090</B> <SEP> C
<tb> 6 <SEP> -CH-CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 139-140 <SEP> C
<tb> CH3
<tb> 7 <SEP> -CH-CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 122,5-123,5 <SEP> C
<tb> CH3
<tb> 8 <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Br <SEP> Cl <SEP> CH, <SEP> 89-91 <SEP> <SEP> C
<tb> 9 <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Br <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> 113-114 <SEP> C
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0003.0079 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0083 enthalogeniert, in welchen Formeln R für Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluor- methyl-niederalkyl steht;R' Wasserstoff oder Nieder alkyl bedeutet, bzw. zusammen mit R eine Alkylen- Kette mit 3-4 Kohlenstoffatomen zwischen den Binde stellen für R und R' bildet;X Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist bzw. zwei benachbarte X-Radikale zusammen eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkadienylen-Kette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zwischen ihren Befestigungsstellen bilden;X' für Halogen steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von sauren Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Phenoxyalkancarbonsäuren mit einer Base behandelt. 2.Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0004.0048 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0052 worin R= ein Niederalkyl ist, enthalogeniert. 3.Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0004.0063 dadurch gekennzeichnet, ass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0067 worin R2 Niederalkyl ist, enthalogeniert. 4.Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstel lung von Verbindungen der Formel EMI0004.0075 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0078 worin R2 Niederalkyl ist, enthalogeniert. 5.Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0004.0086 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0092 worin R2 Niederalkyl ist, enthalogeniert. 6.Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0004.0101 dadurch gekennzeichnet, dass man einte Verbindung der Formel EMI0004.0104 worin R, Niederalkyl ist, enthalogeniert. 7.Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0004.0113 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0118 worin R2 Niederalkyl ist und, für X2 Halogen steht, ent halogeniert. B.Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0005.0001 dädurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0005.0006 EMI0005.0007 worin <SEP> R2 <SEP> Niederalkyl <SEP> ist <SEP> und <SEP> X2 <SEP> für <SEP> Halogen <SEP> steht, <SEP> ent halogeniert. <tb> 9.<SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch <SEP> zur <SEP> Herstellung <tb> von <SEP> [2,3-Dimethyl-4-(2-methylen <SEP> butyryl)phenoxy]essig säure, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> f <SEP> 2,3-Dimethyl 4-[2-bromo-2-(bromomethyl)butyryl]phenoxy@ <SEP> essigsäure <tb> mit <SEP> einem <SEP> Enthalogenicrungsmittel <SEP> behandelt. <tb> 10. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch <SEP> und <SEP> Unteran spruch <SEP> 9 <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> [3-Chlor-4=(2-methylen butyryl)phenoxy]essigsäure, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <tb> dass <SEP> man <SEP> von <SEP> der <SEP> {3-Chlor-4-[2-brom-2-(brommethyl) <tb> butyryl]phenoxy@essigsäure <SEP> ausgeht. <tb> 11.<SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Unteranspruch <SEP> 9 <SEP> zur <SEP> Herstel lung <SEP> von <SEP> [2,3-Dichlor4-(2-mefihylen <SEP> butyryl)phenoxy] <tb> essigsäure, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> von <SEP> f <SEP> 2,3 Dichlor-4 <SEP> -,[2-brom-2 <SEP> -(brommebhyl) <SEP> butyryl] <SEP> phenoxy <SEP> ; <tb> essigsäure <SEP> ausgeht.EMI0005.0008 12. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Unteranspruch <SEP> 9 <SEP> zur <SEP> Herstel lung <SEP> von <SEP> [2,3-Dchlor-4-(äthylidenbutyryl)phenoxy] <tb> essigsäure, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> von <SEP> f <SEP> 2,3 Dichlor-4-[2-brom.-2-(1-bromäthyl) <SEP> butyryl]phenoxyl <tb> essigsäure <SEP> ausgeht. <tb> 13. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Unteranspruch <SEP> 9 <SEP> zur <SEP> Herstel lung <SEP> von <SEP> [4-(2-methylen-butyryl)1-naphthyloxy]essig säure, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> von <SEP> f <SEP> 4-[2 brom-(2-brommethyl)butyryl] <SEP> -1-naphthyloxylessigsäure <tb> ausgeht. <tb> 14.<SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Unteranspruch <SEP> 9 <SEP> zur <SEP> Herstel lung <SEP> von <SEP> [2,3-Dichlor <SEP> 4-(2-methylenisovaleryl)phenoxy] <tb> essigsäure, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> von <SEP> f <SEP> 2,3 Dichlox <SEP> 4-[2-chlor-(2-chlormethyl)isovaleryl]phenoxy} <tb> essigsäure <SEP> ausgeht. <tb> 15. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Unteranspruch <SEP> 9, <SEP> zur <SEP> Herstel lung <SEP> von <SEP> [3-Chlor-4-(2-methylen-isovaleryl)phenoxy] <tb> essigsäure, <SEP> dadurch <SEP> gekennzcichnt, <SEP> dass <SEP> man <SEP> von <SEP> <B>{3-</B> <tb> Chlor-4 <SEP> - <SEP> [2-chlor- <SEP> (2-chlormethyl)sovaleryl] <SEP> phenoxy <tb> essigsäure <SEP> ausgeht. <tb> 16.<SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Unteranspruch <SEP> 9 <SEP> zur <SEP> Herstel lung <SEP> von <SEP> [2-Chlor-3-methyl-4-(2-methylenbutyryl)phen <tb> oxy]essigsäure, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> von <tb> f <SEP> 2-Chlor-3-methyl-4- <SEP> [2-brom-(2-brommethyl)butyryl] <tb> phenoxy}essigsäure <SEP> ausgeht. <tb> 17. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Unteranspruch <SEP> 9 <SEP> zur <SEP> Herstel <tb> lang <SEP> von <SEP> [2-Methyl-3-chlor-4-(2-methylenbut7ryl)phen oxy]essigsäure, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> von <tb> f2-Methyl-3-chl:or-4-[2-brom(2-brommerohyl)butyryl] phenoxy)essigsäure <SEP> ausgeht.
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1964
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- 1964-10-02 SE SE1188264A patent/SE323362B/xx unknown
- 1964-10-02 CH CH1282564A patent/CH450392A/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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