CH450420A - Verfahren zur Herstellung von a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen Säuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen Säuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   a-(3-Indolyl-(nieder-    aliphatischen Säuren der Formel
EMI1.1     
 in welcher R1 einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen,   R2    Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl,   R,    Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl und R5 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-,   Dialkylsulfonamid- oder    Benzylmercaptorest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin X Wasserstoff oder Halogen, z. B. Chlor, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit Wasserstoff in Berührung bringt.



   Für die Spaltung mit Wasserstoff verwendet man vorzugsweise einen Katalysator, insbesondere Palladium.



   Die neuen Verbindungen zeigen eine sehr stark entzündungshemmende Wirkung und können insbesondere zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden. Überdies weisen diese Indolylsäuren antipyretische Aktivität auf. Bevorzugt werden solche Indolylsäuren der genannten Formel, in welcher der Rest   R5    Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder t-Butyl, oder ein niedriges Alkoxy, z. B.



  Methoxy,   Äthoxy    oder i-Propoxy, ferner eine Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe, bedeutet.



  R1 kann entweder eine Aryl- oder Heteroarylgruppe sein. Diese Gruppen können mit Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Gruppen substituiert sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Benzol- oder Naphthalinreste, die ferner mindestens eine ringsubstituierte funktionelle Gruppe aufweisen können, z. B. eine Hydroxyoder eine verätherte Hydroxygruppe, wie z. B. eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy-,   Äthoxy-,    Isopropoxy-, Allyloxy- oder Propoxygruppe, ferner eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, wie z. B. eine Phenoxy-, Benzyloxy-,   Halogenbenzyloxy- oder    niedrige Alkoxybenzyloxygruppe. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, z.

   B. ein Acylamin-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedriger Alkylamino-, niedriger Dialkylamino-, Amidin-, acylierter Amidin-, Hydrazin-, substituierter Hydrazin-, Alkoxyamin- oder Sulfonamidrest sein. Ferner kann dieser Substituent auch eine Mercapto- oder substituierte Mercaptogruppe sein, insbesondere ein Alkylthiorest, wie z. B. ein Methylthio- oder   Äthylthiorest    oder eine Propylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe, wie z. B. eine Benzylthiooder Phenylthiogruppe. R1 kann gewünschtenfalls halogenalkylsubstituiert sein, z. B. durch einen Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-,   Perfluoräthyl- oder    Chloräthyl  rest; oder acyliert sein, z.

   B. mit einem   Acetyl-,    Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder   Trifluoracetylrest;    oder er kann durch einen Halogenalkoxy- oder einen Halogenalkylthiorest substituiert sein. Weitere Substituenten von R1 können Sulfamyl-,   Benzylthiomethyl-,    Cyan-, Sulfonamid- oder Dialkylsulfonamidgruppen sein, ferner Carboxy- oder Carboxyderivatgruppen, z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein niedriger Alkylester des Car  bonsäureesters, ferner ein Aldehyd, Azid, Amid, je Hydr-    azid oder ein Aldehydderivat, wie z. B. ein Acetal oder Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen ist R1 ein Benzolrest und der funktionelle Substituent nimmt in diesem die p-Stellung ein.



   Als heteroaromatischer Rest kann R1 z. B. -ein 5oder 6gliedriger heterocyclischer einkerniger oder aus zwei Kernen verschmolzener Ring sein. Beispiele solcher Reste sind der Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und   Isoxazolylring.   



   Der niederaliphatische Säurerest der   rr-(3-Tndolyl)-    niederaliphatischen-säure ist vorzugsweise ein Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Acryl- oder 4-Pentensäurerest.



   Die erfindungsgemäss hergestellten   (±-( 1 -Aroyl- oder      Heteroaroyl - 3 - indolyl) - niederaliphatischen - säuren    können gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln der Säuren mit Basen unter milden Bedingungen. Auf diese Weise kann man z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Magnesium-, Barium- oder Calciumsalze erhalten. Man kann auch Salze von organischen Basen erhalten, z. B. solche von Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin.



   In der oben angegebenen Formel kann   R    insbesondere eine Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellen, z. B. entsprechend der a-(1-p-Chlor   benzoyl-2- methyl-5-methoxy- 3-indolyl)- pro-    pionsäure. Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden   ri-      (1 -Aroyl- oder Heteroaroyl3 -indolyl)-niederaliphati-    schen-benzylester können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Man kann sie z. B. durch Umsetzung eines geeignet substituierten   Phenylhydrazins    mit einer Verbindung der Formel   R2COCH;CRaHCOY,    in welcher Y den Benzyl-, z. B. den p-Halogenbenzylrest, bedeutet, unter Ringschluss erhalten. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in (säurehaltigem) Benzylalkohol durchgeführt, um eine Umesterung auszuschalten.

   Wenn   R    Wasserstoff ist, so ist es zweckmässig, den Aldehyd in Form eines Acetals, z. B.   Methyl-;l,y-dimethoxyben-    zylester, zu verwenden. Das Phenylhydrazin seinerseits verwendet man mit Vorteil als Säureadditionssalz.



   Die genannte Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere durch Erhitzen zum Rückfluss während mindestens 15 Minuten. Da diese Ester einen niedrigen Schmelzpunkt haben, lassen sie sich leicht durch Destillation unter vermindertem Druck reinigen.



   Zur Synthese des Indolylsäure-Ausgangsstoffes kann man ferner zuerst ein Indol herstellen und hierauf den Carbonsäurerest in der 3-Stellung einführen, z. B. mittels der Mannich-Reaktion, mit   Formaldehyddialkytamin    zur Bildung des substituierten Gramins und Behandeln des letzteren mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkanol, gefolgt von einer Hydrolyse mit einer starken Base.



   Zum genannten Benzylester gelangt man auch z. B. durch Bildung der freien   cr-(1-unsubstituierten-3-Tndo-    lyl)-aliphatischen-säure und deren Veresterung mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, der einen sauren Katalysator, z. B. Schwefelsäure oder eine   Aryl-    sulfonsäure, enthält. Oder man synthetisiert den Ester unter Verwendung des Benzylesters der Lävulinsäure, bei der Bildung des Indolringes. Schliesslich kann man den Ester auch durch basenkatalysierte Umesterung aus entsprechenden anderen Estern gewinnen. Nach Acylierung des Indolstickstoffes kann die Benzylgruppe durch Hydrolyse leicht abgespalten werden, wobei die 1-Acylgruppe unberührt gelassen wird.



   Je nach den gewünschten Substituenten in   2- und    5-Stellung des Indolrings, verwendet man die entsprechend substituierten Benzylester   der,-(3-Tndolyl)-nie-    deraliphatischen-säuren für die Acylierung in 1-Stellung.



   Zur Acylierung des N-l-Indolylesters kann man z. B. wie folgt verfahren: Man behandelt den   cc-(3-ondolyl)-    niederaliphatischen Benzylester mit einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, zur Bildung des   N-l-Al-    kalimetallsalzes, welches unmittelbar hierauf z. B. mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalid in einem wasserfreien Lösungsmittel umgesetzt wird. Als solche Lö  sungsmittel    eignen sich besonders Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol-Gemische, Benzol, Toluol oder Xylol.



   Diese Acylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder bei tieferen Temperaturen, wenn man dabei leicht zersetzliche Komponenten verwendet.



   Zur Acylierung in 1-Stellung kann man auch einen Phenolester, z. B. den p-Nitrophenylester der Aroylbzw. Heteroaroylsäure verwenden, welchen man z. B. durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsames Zusetzen von Dicyclohexylcarbodiimid, ebenfalls in diesem Lösungsmittel, zu der Mischung, erhalten kann. Den gebildeten Dicyclohexylharnstoff filtriert man ab und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat. Für diese Acylierung kann man ferner das Anhydrid, Azid oder den Thiophenolester der Acylierungssäure verwenden.



   Zur Herstellung von Endprodukten, in welchen der Rest R5 eine Alkoxy-, Cyan-, Alkyl-, Nitrogruppe oder ein niederes Alkyl oder ein Fluoratom ist, kann man bei der Herstellung der Ausgangsindolylverbindung von entsprechenden substituierten 2-Nitrobenzaldehyden oder 2-Nitrotoluol ausgehen.



   Zur Herstellung von Verbindungen, welche in 5  Stellung (R,) ;,) ein Stickstoffatom gebunden enthalten,    geht man im allgemeinen von den entsprechenden Nitroverbindungen aus und wandelt diese in die gewünschten Substituenten um. Diese Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung in der 1-Stellung erfolgen, je nachdem die Acylierung dadurch beeinträchtigt würde. Bei der Reduktion der 5-Nitrogruppe entsteht eine Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkylhalid ergibt Mono- oder Dialkylaminosubstituenten. Ist das Alkylhalid z. B. eine Dihalogenalkylengruppe (z. B.   1, 4-Dibrombutan),    so kann sich ein heterocyclischer Ring (z. B. ein Pyrrolidinring) bilden. In analoger Weise erhält man mit   Bis (pl-chloräthyl)-äther    eine N Morpholinverbindung.

   Eine Alkylierung kann in der 5 Stellung auch gleichzeitig mit der Reduktion, z. B. mit Formaldehyd, Raney-Nickel und Wasserstoff, erfolgen.



  Der 5-Aminostickstoff kann auch acyliert werden, desgleichen die 5-Nitrogruppe, wenn sie gleichzeitig reduziert wird.  



   Beispiel 1    Benzyl-cs-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propioulut   
Eine Lösung von 25 g p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid und 26 g Benzyl-a-methyl-lävulinat in 250 ml 2n äthanolischer Hydrochloridlösung wird auf einem Dampfbad wenige Minuten erhitzt. Es findet eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Ammoniumchlorid statt. Der Reaktionskolben wird vom Dampfbad entfernt und es wird abgewartet, bis die Reaktion aufhört. Das Gemisch wird wiederum unter Rückfluss auf dem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt, und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 80 ml konzentriert. Das Konzentrat wird mit etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit   Äther    extrahiert. Der entstehende   Ätherextrakt    wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

   Die getrocknete Lösung wird filtriert und zu einem dunkelbraunen Sirup eingedickt, welcher durch Chromatographie über etwa 0,5 kg säuregewaschenem Aluminiumoxyd in einer 5,7 cm weiten Kolonne unter Verwendung eines Gemisches von Äther und Petroläther   (v/v    1 : 9 bis 1 : 1) als Eluent gereinigt wird. Der Eluent wird zur Gewinnung des Produktes unter Vakuum eingedampft.



      Bencul-a-(2,5-dime thyl-3 -indolyl)-propionat   
20 g p-Methylphenylhydrazin-hydrochlorid und 26 g Benzyl-a-methyllävulinat werden zu 250 ml 2n äthanolischer Chlorwasserstofflösung gegeben und das Gemisch erwärmt, bis Reaktion eintritt. Wenn die exotherme Reaktion aufhört, wird das Gemisch während etwa einer halben Stunde bei Rückflusstemperatur gehalten und dann im Vakuum auf etwa   l/s    des Volumens konzentriert. Es werden 400 ml Wasser zugegeben und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert. Der   Ätherextrakt    wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die   Atherlösung    wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und über säuregewaschenen Aluminiumoxyd chromatographiert.

   Das mit   Äther-Petroläther    eluierte Material wird in einem Kurzwegdestillationsapparat destilliert.



      Benzyl-a-(1 -p-clilorbenzoyl-2 5-d imethyl-3-    indolyl)-propionat
Zu einer Suspension von 3,9 g (0,078 Mol)   51%    Natriumhydrid-Mineralöl in 150 ml destilliertem Dimethylformamid in einem 1-Liter 3-Halskolben gibt man unter Rühren bei   0     C 9,5 g (0,040 Mol) Benzyl  n-(2,5-dimethyl-3-indolyl)-propionat    in 150 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und hierauf innerhalb 30 Minuten tropfenweise 9,1 g (0,052 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei   0     C gerührt und dann 12 Stunden in der Kühle stehengelassen.



   Man filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht den Feststoff mit Äther. Der Äther wird zum Filtrat gegeben, das dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats werden etwa 75 g Tonerde (säuregewaschen) zur   Ätherlösung    gegeben und dieses Gemisch bis zur Trockne eingedampft. Die mit dem Indol überzogene Tonerde wird dann auf eine Kolonne von 400 g Tonerde aufgeschichtet. Die Kolonne wird mit Petrol  äther eluiert, dem man zunehmende l ! Mengen an Athyl-    äther beimischt. Das   Benzykn-(l    -p-chlorbenzoyl-2,5dimethyl-3-indolyl)-propionat wird mit 15 %   Sither-Pe-    troläther eluiert. Diese Eluate werden zusammen zur Trockne eingedampft.

   Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol-Petroläther ergibt praktisch reines Benzyl   a- (1-p-chlorbenzoyl-2, 5-dimethyl-3-indo-    lyl)-propionat.



      (1 -Benzoyl-2-rnethyl-5-meilzoxy-3 -indolyl)-    essigsäure
Eine Lösung von 15 g Methyl-(2-methyl-5-methoxy3-indolyl)-acetat und 0,2 g Natrium in 60 ml Benzylalkohol wird zur Umesterung während   45¯7    Stunden in einer Vigreux-Kolonne langsam fraktioniert. Der Uberschuss an Benzylalkohol wird dann durch Destillation bei 600 C (2,5 mm) entfernt und ergibt einen Rückstand von 18,6 g Benzyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.



   10 g des erhaltenen Benzylesters werden zu 3,3 g   51 S    Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in 260 ml Dimethylformamid gegeben und die Mischung während 20 Minuten unter Stickstoff und Eiskühlung gerührt.



  Dieser Mischung werden hierauf tropfenweise 7,7 ml p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid innerhalb 30 Minuten zugefügt. Man rührt nun während weiteren 5 Stunden (unter Stickstoff) auf einem Eisbad.



  Dann giesst man die Reaktionsflüssigkeit in ein Gemisch von 500 ml Äther, 5 ml Essigsäure und 1 Liter Eiswasser. Die organischen Produkte werden dreimal mit 300 ml   Äther    extrahiert, die   Ätherlösungen    vereinigt, mit viel Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren der Lösung wird weitgehend eingedampft und der Rückstand durch eine Kolonne von 340 g Tonerde chromatographiert und mit 20-30   Vol. S    Äther in Petroläther eluiert. Aus den Eluaten erhält man   Benzyl -      (1 - benzoyl - 2- methyl - 5-    methoxy-3-indolyl)-acetat, das bei   91-92     C schmilzt.



   1,5 g des erhaltenen Esters werden zu 20 ml   Athyl-    acetat gegeben, welches einen Tropfen Essigsäure enthält und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff in An  wesenheit    von Palladium auf Holzkohle als Katalysator reduziert. Nach Vollendung der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand aus 1-Benzoyl  (2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl)-essigsäure,    der nach Umkristallisation aus wässrigem   Athanol    bei   172-173     C schmilzt. Die Reinigung des Produktes kann auch durch Auflösung desselben in Chloroform und Fällung durch Zugabe von Petroläther erfolgen.



   Die entsprechenden   N- 1 -Aroyl- oder    Heteroaroyl Derivate von Benzyl-a-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)propionat und   Benzyl-(2-methyl-5 -methoxy-3 -indolyl) -    acetat werden durch Reaktion von äquimolaren Mengen des Natriumsalzes dieser Ester mit einer der nachstehend genannten Verbindungen:

      3 ,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid,    p-Phenoxybenzoylchlorid,    p-Trifluoracetylbenzoylchlorid, p-N,N-Dimethylsulfamylbenzoylchlorid,    p-Chlorbenzoylchlorid, p-Methylthiobenzoylchlorid,
3-Furoylchlorid,    1 -Methylimidazol-5-carboxylsäurechlorid,
1,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxoimidazol-4 carboxylsäurechlorid,   
1 -Methyl-benzimidazol-2-carboxychlorid,
5-Fluor-2-thenoylchlorid,  
3-Thenoylchlorid, 5 -Nitro-2-furoylchlorid,    1 -Methylindazol-3 -carboxychlorid,
1 -Methyl-6-nitroindazol-3 -carboxychlorid,   
Oxazol-4-carboxychlorid,
Benzoxazol-2-carboxychlorid,
Thiazol-4-carboxychlorid,    Thiazol-2-carboxychlorld,   
2-Phenylthiazol-4-carboxychlorid,
2-Benzylmercaptothiazol-4-carboxychlorid, p-Acetylbenzoylchlorid,    N,N-Dimethyl-p-carboxamidobenzoylchlorid,

      p-Cyanbenzoylchlorid, p-Carbomethoxybenzoylchlorid, p-Formylbenzoylchlorid, p-Trifluormethylthiobenzoylchlorid,    N,N-Dimethyl-p-sulfonamidbenzoylchlorid,    p-Methylsulfinylbenzoylchlorid, p-Methylsulfonylbenzoylchlorid, p-Benzoylthiobenzoylchlorid, p-Mercaptobenzoylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid,    p-Dimethylaminobenzoylchlorid,    p-Acetaminobenzoylchlorid, o-Fluor-p-chlorbenzoylchlorid,    o-Methoxy-p-chlorbenzoylchlorid,    o-Hydroxy-p-chlorbenzoylchlorid,    2,4,5-Trichlorbenzoylchlorid    erhalten.



   Die entstehenden   1-substituierten    Indolylester werden hierauf wie beschrieben in die entsprechenden freien Säuren übergeführt.



   Beispiel 2    I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-bis(g-hyd    amino- bzw.   (4'-methyl-1'-piperazinyl)-3-indolyl    essigsäure
Ein Gemisch von 0,02 Mol   Benzyl-u-( 1 -p-chlorben-    zoyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl)-propionat, 0,044 Mol Äthylenoxyd und 0,03 Mol Essigsäure in 300 ml Dimethoxyäthan wird auf 1000 C während 18 Stunden im Autoklav erhitzt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, filtriert und das erhaltene Benzyl-[1-p-chlor  benzoyl-2- methyl-5-bis(p- hydroxyäthyl)- amino-    3-indolyl]-acetat gemäss Verfahren nach Beispiel 1 in die entsprechende Säure übergeführt; oder man mischt den erhaltenen Ester bei   0     C in Pyridin mit p-Toluolsulfonylchlorid im bimolaren Verhältnis unter Rühren, bis die Reaktion praktisch beendet ist.

   Das Gemisch wird hierauf in Wasser gegossen und die gebildete 5  bis(Toluolsulfonyloxyäthy -aminoverblndung    isoliert.



  Man löst sie in Benzol und gibt Methylamin in molarem Verhältnis zu. Das Gemisch lässt man bei Zimmertemperatur drei Tage stehen, giesst es dann in Eiswasser, welches 2 Äquivalente Natriumcarbonat enthält und extrahiert sofort mit Äther. Verdampfen des ethers hinterlässt   Benzyl-[ 1 -p-chlorbenzoyl-2-methyl-      5-(4'-methyl-1'-piperazinyl) -3- indolyl] - acetat,    das ge mäss Beispiel 1 in die entsprechende Säure übergeführt wird.



   Beispiel 3    1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-(4'-morpholinyl)-3    indolylessigsäure
Eine Lösung von 0,1 Mol Tosylchlorid in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,1 Mol   Benzyl-a-[ 1 -p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-bis-      (S-hydroxyäthyl)-amino-3-indolyl]-acetat    und 0,3 Mol Pyridin in 300 ml Benzol bei Zimmertemperatur innerhalb einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedickt.

   Chromatographie des Sirups über einer Tonerdesäule ergibt unter Verwendung von 30 bis 50 % (v/v) Äther/Petroläther-Mischung als Eluent Benzyl-   [I-p-Chlorbenzoyl-2 -methyl- 5-    (4'-morpholinyl)-3-indolyl]-acetat, welches gemäss Beispiel 1 in die entsprechende Säure übergeführt wird.



   Beispiel 4    a-(l-n-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-aminomethyl-    bzw.   (1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-    aminome thyl-3-indolyl)essigsäure
Eine Lösung von 0,1 Mol p-Cyanphenylhydrazin und 0,1 Mol Lävulinsäure in 200 ml konzentrierter Salzsäure wird 20 Minuten auf 900 C erhitzt und mit 400 ml Eiswasser verdünnt. Das Rohprodukt, welches sich ausscheidet, wird mit Äther extrahiert und auf einer Silicagel-Kolonne chromatographiert, und mit 20-50 % (v/v)   itther/Petroläther-Mischung    eluiert.



   Der Benzylester der erhaltenen 2-Methyl-5-cyan-3indolyl-essigsäure wird nach bekannten Methoden erhalten.



   Dieser Ester wird hierauf in Dimethylformamid mit Natriumhydrid und p-Chlorbenzoylchlorid, gemäss Verfahren nach Beispiel 1, alkyliert und dann in Gegenwart von Platin auf Holzkohle und 3 Mol wasserfreiem Ammoniak unter einem Druck von 140 atm bei Zimmertemperatur in Äthanol hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsgemisch eingedampft. Das Produkt kann aus wässrigem Äthanol umkristallisiert werden.



   Durch Behandlung des erhaltenen   Benzyl-a-ammo-    methylindolesters mit 2 Mol Methyljodid erhält man den 5-Dimethylaminomethyl-Ester. Beide Ester werden gemäss Beispiel 1 in die entsprechenden Säuren übergeführt.



   Beispiel 5    a-(l -p-Methylmercaptobenzoyl-2-methyl-5-    methoxy-3-indolyl)-buttersäure
Wird das Verfahren gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von Benzyl-a-äthyllävulinat, anstelle von Athyl-a-methyllävulinat durchgeführt, so erhält man über   Benzyl- a-(2-methyl-5- methoxy- 3-indo-    lyl)-butyrat das   Benzyl-a-( 1 -p-methylmercaptobenzoyl-    2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-butyrat, welches wie dort beschrieben in die entsprechende Buttersäure übergeführt wird.



   Beispiel 6    Benzyl-a-(l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-    indolyl)-acrylsäure
500 ml trockener äther, 36,02 g Triphenylphospho  niumbromid und 94,36 mli, in n-Butyllithium werden    1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, dann 50 g   Benzyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-gly    oxylat in 260 ml Benzol und 500 ml trockener Äther werden zugesetzt und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird in einen Druckkolben gegeben und im verschlossenen Kolben 5 Stunden auf   65-700    C erhitzt. Dann wird der zähflüssige Inhalt ausgegossen und mit 500 ml 33 % Benzol in Äther zer  rieben. Die erhaltenen Lösungen werden zusammengegossen und dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wird in Benzol aufgeschlämmt und auf eine 200-g-Kolonne aktivierter Tonerde gegeben und dann das gebildete   Benzyl-a-(2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl)-acrylat    durch Waschen der Kolonne mit   30%    Äther in Petroläther eluiert und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.



   In einen 225 ml fassenden, flammgetrockneten Rundkolben gibt man eine Lösung von 13,1 g Benzyl-a  (2 - methyl- 5-methoxy- 3-indolyl)- acrylat    in 100 ml trockenem Dimethylformamid bei   0     C unter Stickstoff. Dazu fügt man 2,5 g 50 % ige Natriumhydrid Mineralölsuspenison und rührt während 30 Minuten.



     Hierauf    versetzt man die Mischung innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 11 g p-Nitrophenylbenzoat in 50 ml trockenem Dimethylformamid. Man rührt nun bei   0     C unter Stickstoff während 4 Stunden und hierauf über Nacht. Dann wird das Reaktionsgemisch in ein   Eiswasser-Xthergemisch    gegossen, welches einige ml Essigsäure enthält und trennt die Schichten. Nach Auszug der wässrigen Phase mit Äther und Vereinigung der   Ätherschichten,    fügt man eine mit Chlorwasserstoffgas gesättigte trockene   Atherlösung    zu. Es scheidet ein schweres Öl aus, welches mit wenig Äther gewaschen und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung versetzt wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die   Ätherschicht    mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.



  Nach Verdampfen des Ethers hinterbleibt das gewünschte   Benzyl-a-(1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-in-    dolyl)-acrylat, welches gemäss Beispiel 1 in die entsprechende Acrylsäure übergeführt wird.



   Das Benzylacrylat lässt sich aber auch zuerst in das entsprechende   B enzylcyclopropylcarboxylat    überführen, z. B. durch Behandeln mit Dijodmethan, Zink-Kupfer und Jod in trockenem Tetrahydrofuran und Erhitzen der Mischung unter Stickstoff zum Rückfluss. Hierauf erfolgt dann die Umsetzung zur entsprechenden Cyclopropyicarbonsäure gemäss Beispiel 1.



   Anstelle von Nitrophenylbenzoat kann man von p-Nitrophenylestern der folgenden Säuren ausgehen:    1 -Methylpyrryl-2-carbonsäure,
5-Methylpyrazol-3-carbonsäure,
1 ,5-Dimethyl-4-brompyrazol-3 -carbonsäure
1 -Phenylpyrazol-4-carbonsäure,   
1 -Phenyl-5-pyrazolon-4-carbonsäure,
2-Phenyl-5-methyloxazol-4-carbonsäure,
Isoxazol-3 -carbonsäure,
5-Phenylisoxazol-3 -carbonsäure,    1 2-Benzoisothiazol-3-carbonsäure,
1,2,3 -Thiadiazol-4-carbonsäure,
1 -Methyl-1 ,2,3-triazol-4-carbonsäure,   
Nicotinsäure, Picolinsäure,
Isonicotinsäure-N-oxyd, 3 -Chlorisonicotinsäure,
6-Methoxynicotinsäure, 6-Phenylnicotinsäure, a-Pyron-5-carbonsäure, Pyridazin-4-carbonsäure,    3 -Keto-4-methyl-2-phenyl-2,    3 -dihydropyridazin
6-carbonsäure, Cinnolin-4-carbonsäure,    2-Methylmercapto-4-chlorpyrimidin-5-carbonsäure,
2,

  4-Dichlorpyrimidin-5-carbons äure,   
Pyrazinsäure, 5-Methoxypyrazinsäure,    p-Difluormethoxybenzols äure    (letztere hergestellt z. B. durch Einwirkung von Difluorchlormethan auf das p-Hydroxybenzoat von Benzylalkohol und anschliessende Hydrierung der Benzylgruppe.



   Beispiel 7    a-(l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-äthoxy-3-indolyl)-    propionsäure
Man verfährt nach Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge von   p-Äthoxyphenylhydrazin-    hydrochlorid anstelle von Methoxyphenylhydrazin, und erhält   Benzyl-cr-(2-methyl -5-äthoxy-3- indolyl)-    propionat. Man erhält daraus die entsprechende freie   a-Indolyl-propionsäure,    wenn man für die Reduktion mit Wasserstoff wie im Beispiel 1 verfährt.



   Verwendet man   pPropoxy- oder    p-Butoxy-phenylhydrazin in den oben beschriebenen Verfahren, so erhält man die entsprechend 5-substituierten Indolylsäuren.



   Verfährt man nach Beispiel 1 und verwendet anstelle von p-Methoxyphenylhydrazin äquivalente Mengen von   p-Äthyl-phenylhydrazin,    p-Butylphenylhydrazin oder p-Fluorphenylhydrazin (herstellbar durch Diazotierung des entsprechenden p-substituierten Anilins und Reduktion der Diazoverbindung) und acyliert den entstehenden Indolylester nach Verfahren gemäss Beispiel 1, so erhält man die entsprechenden 5-substituierten Indolylester, die hierauf erfindungsgemäss in die entsprechenden Säuren übergeführt werden.



   Beispiele 8 bis 11
Man verfährt gemäss Beispiel 1, verwendet aber anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid andere Acylchloride zur Acylierung in 1-Stellung und erhält die entsprechenden Säuren, nämlich:    (1 -p-Methoxybenzol-2-methyl-5-methoxy-3 -    indolyl)-essigsäure (Smp.   =      88-890    C),    a-( 1 -p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 -    indolyl)-propionsäure (Smp. = 650 C),    (1-[2-Thenoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-    essigsäure (Smp. = 620 C) und    (1 -p-Trifluormethylbenzoyl-2-methyl-5 -indolyl) -    essigsäure (Smp. =   169-1710    C).

 

   Beispiele 12 bis 14
Man verfährt gemäss Beispiel 1, verwendet aber anstelle von p-Methoxy-phenylhydrazin : p-Dimethylsulfonamid-phenylhydrazin, p-Benzylmercapto-phenylhydrazin oder p-Vinyl-phenylhydrazin, und erhält die entsprechenden   1-Chlorbenzoyl-indolyl-    säuren.



   Ausgangsstoffe zur erfindungsgemässen Herstellung von entsprechenden Indolylsäuren, sind z. B. folgende Benzylester:    Benzyl-(1-isonicotinyl-2-methyl-5-methoxy-3-    indolyl)-acetat,    Benzyl-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel in welcher R1 einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen, Re Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R:3 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl und Rt Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercaptorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.1 worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyfluoralkyl Trifluormethyl ist.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- essigsäure.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 3 und 4.

   6. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5 -dimethyl-amino-3-in dolyl-essigsäure. EMI6.2