Pflanzenschutzmittel
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pflan zenschutzmittel zur örtlichen Anwendung zwecks Bekämpfung von durch die verschiedensten Organismen hervorgerufenen Krankheiten.
In der folgenden Beschreibung werden gewisse sub stituierte 1,1 0-Phenanthroline und substituierte 2,2'-Bi- pyridine, gewisse mono-N-alkylierte Derivate dieser Basen sowie gewisse homogene Metallkomplexe organischer Liganden, in welchen die Liganden aus 2 bis 3 Molekülen solcher Basen bestehen, erwähnt. Die Numerierung des 1,10-Phenanthrolins erfolgt hierbei in Ubereinstimmung mit Ring Nr. 1954, Seite 264 des The Ring Index von A. M. Patterson und L. T.Capell, Monograph Series, erschlenen 1940 bei Reinhold Publishing Corporation, während die Numerierung des 2,2'-Bipyrins nach den üblichen Gepflogenheiten erfolgt.
Der Ausdruck Metallkomplexe bedeutet solche stabile Verbindungen, welche aus der Fähigkeit von Metallen oder Metallionen, sich mit einer bestimmten Anzahl neutraler Moleküle, Ionen oder Gruppen zu vereinen (siehe Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology , Vol. IV, Seite 379, erschienen 1949 bei Intersoience). Die Bezeichnung Ligand oder Ligandgruppe bedeutet schlie#lich funktionelle oder koordinierende Gruppen, welche ein oder mehr Elektronenpaare aufweisen, die zur Bildung von koordinierten Bindungen befähigt sind (siehe Kirk-Othmer, 1. c., Vol.
IV, Seite 382).
Die neuen, erfindungsgemässen therapeutischen Zusammensetzungen enthalten einen Träger und als wesentliche aktive Komponente eine Verbindung aus einer der folgenden Gruppen:
Klasse 1: substituiertes 1,1 0-Phenanthrolin und substituiertes 2,2¯Bipyridin und deren aus anorganischen Säuren und starken organischen Säuren abgeleiteten Salzen, wobei das 1,1 0-Phenanthrolin Substituenten und Gemische von Substituenten aus der Reihe Alkyl, Phenyl, Tolyl und Xylyl in 1 bis 6 der Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9 trägt und das 2,2'-Bipyridin Substituenten und Substituentengemische aus der Reihe Alkyl, Phenyl, Tolyl und Xylyl in 1 bis 4 der Stellungen 4, 5, 6, 4', 5' und -6' -trägt;
im Falle von 1,1 0-Phenanthrolin sind 1 bis 6 Substituenten an den spezifizierten Stellen bei der Alkylgruppe und 1 bis 2 Substituenten bei Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppen, wobei derartige Alkylmono-, -di- und -tetrasubstituenten im ganzen 4 bis
14 Kohlenstoffatome aufweisen und die Disubstitution in 3-, 4- und 7-, 8tellung besteht, wobei jedes Kohlenstoffpaar Teil eines 5- oder 6gliedrigen Cycloalkanringsystems sein kann; die Alkyltrisubstituenten weisen im ganzen 3 bis 14 Kohlenstoffe auf, die Alkylpentasubstituenten im ganzen 5 bis 14 Kohlenstoffatome, die Alkylhexasubstituenten im ganzen 6 bis 14 Kohlenstoffatome und die Phenyl-, Tolyl- und Xylyl-mono-und -disubstituenten im ganzen 6 bis 16 Kohlenstoffatome.
Im Falle von 2,2'-Bipyridin besteht die Substituierung in 1 bis 4 der spezifizierten Stellen bei Alkylgruppen und Mono- oder Disubstitution in der 5- und 5'-Stellung bei Phenyl-, Polyl- und Xylylgruppen, wobei derartige Alkylsubstituenten im -ganzen 4 bis 10 Kohlenstoffatome und derartige Phenyl-, Tolyl- Xylylsubstituenten im ganzen 6 bis 16 Kohlenstoffatome aufweisen;
Klasse 2:
mono-N-alkylierte, substituierte 1,10 Phenanthroline und substituierte 2,2'-Bipyndine der Formel (B R)+Xin welcher B eine der unter Klasse 1 definierten Basen bedeutet, R eine an eines der tertiären Stickstoffatome der Base B gebundene Gruppe, welche ein quaternäres Ammoniumkation bildet und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl darstellt und X das Anion der anorganischen oder organischen Säure ist, und
Klasse 3:
Metallkomplexe der Formel (MB3)Xn and (MB2) Xn in welcher M ein Metall wie Eisen (II), Zink (II), Mangan (II), Kobalt (II), Kobalt (III), Kupfer (III), Nikkel (II), Ruthen (II), Osmium (II), Platin (II), Palladium (Il), Rhodium (III) und Iridium (III) bedeutet, B einen Liganden darstellt, der von einer der in Klasse 1 erwähnten Basen stammt, wobei aber die Substituenten im 1,10-Phenanthrolin auf die 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Stellungen und die Substituenten im 2,2'-Bipyridin auf die 4-, 5-, 4'- und 5'tellungen beschränkt sind;
X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt und n eine ganze Zahl bedeutet, die von der Wertigkeit des Metalls abhängt.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung von Pflanzenkrankheiten, welche durch die verschiedensten Organismen hervorgerufen wurden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von Pilzkrankheiten an Pflanzen und als Wurmmittel.
Diese Zusammensetzungen sind infolge ihrer Aktivität gegen eine grosse Anzahl Mikroorganismen besonders wertvoll, z. B. sind sie wirksam gegen pathogene Pilze und Hefe (Saccharomyces cerevisiae). Die Zusammensetzungen sind chemisch stabil und die aktiven Komponenten verursachen auch in sehr hohen Konzentrationen (1 - bis 2% ige Lösungen) keinerlei Schäden.
Wasserunlösliche aktive Verbindungen werden wie üblich als Streupulver eingesetzt, während wasserlösliche aktive Verbindungen meistens zu wässrigen Lösungen verarbeitet werden, doch können auch Konzentrate der aktiven Verbindungen in organischer Lösung hergestellt werden, die dann weiter, beispielsweise zu wässrigen Emulsionen der aktiven Komponente, verarbeitet werden. Alle diese Pflanzenpräparate können ferner Netzmittel und/oder andere Hilfsstoffe enthalten.
Bei der Behandlung von Pflanzenviruserkrankungen können z. B. mit Vorteil virocidale Präparate angewandt werden, welche eine aktive Verbindung der Klasse 3 in wässriger Lösung (etwa 100-200 Teile pro Million) und ein Netzmittel zur gleichmässigen Verteilung über die Pflanzenoberfläche enthalten. Die Netzmittel sollten nichtionogen oder kationisch sein, da manche dieser Stoffe mit anionischen Netzmitteln unverträglich sind.
Fungizide Präparate für Pflanzen können ähnlich zusammengesetzt sein. Die aktiven Verbindungen der Klassen 1 und 2, welche nur wenig in den üblichen Lösungsmitteln löslich sind, werden vorzugsweise als Streupulver verwendet. Derartige Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen die aktive Verbindung im Gemisch mit einem feinverteilten Träger oder Verdünner, wie Kaolin, sowie eine kleine Menge Netz- und Disper giermittel und, falls notwendig, ein Haftmittel. Ein derartiges Präparat kann 2 bis 80 Gew. % an aktiver Verbindung enthalten (vorzugsweise 2 bis 20 Gew. %) sowie bis zu 5 Gew. % Netz- und Dispergiermittel. Bei Verbindungen, welche schlecht lösliche Kationen sind, sollte das Netzmittel nichtionogen oder kationisch sein, geeignet sind z.
B. die Polyäthylenglykoläther oder die einfachen Amine oder quaternisierte Amine oder Hydrohalogenide wie Octyl-trimethyl-ammoniumbromid.
Die aktiven Verbindungen der Klasse 1, z. B. das
Hydrochlorid der Base, welche wasserlöslich sind, kön nen aber auch zu Pflanzenpräparaten wie z. B. einer wässrigen Lösung verarbeitet werden, falls die Verwen dung einer Suspension unerwünscht ist. Man kann auch ein mit Wasser verdünnbares Alkoholkonzentrat herstel len, wobei diese Präparate Netz- und Stabilisierungs mittel enthalten sollten, um eine stabile Suspension bei der Verdünnung mit Wasser zu ergeben. Die wasserlöslichen aktiven Verbindungen der Klasse 3 werden mit Vorteil zu verdünnten, wässrigen Lösungen verarbeitet (etwa 100 bis 200 Teile pro Million). In gewissen Fällen ist es wünschenswert, ein Netzmittel zuzusetzen, um eine gleichmässige Benetzung der Pflanzenoberfläche zu gewährleisten.
Ein solches Netzmittel sollte wiederum kationisch oder nichtionogen sein, da manche dieser aktiven Verbindungen mit anionischen Netzmitteln unverträglich sind. Eine Konzentration bis zu 5 Gew. % an Netzmittel ist in gewissen Fällen angebracht.
Die erfindungsgemässen Pflanzenschutzmittel wurden auch zur Behandlung von Pflanzenkrankheiten verwendet, welche durch Mikroorganismen hervorgerufen sind, insbesondere durch Pflanzenpilze und Nematoden wie die Pflanzenpilze Venturia inaequalis und Phytophthora infestans sowie die Pflanzenmatoden Panagrellus redivivis und Meloidogune incognita. Venturia inaequalis bewirken Flecken ( Black Spot ) auf Äpfeln; Phytophthora infestans ruft Mehltau ( Late Blight ) auf Tomaten und Kartoffeln hervor, während die Nematoden Wurzelschädigungen an den Pflanzen hervorrufen.
Eine ausgezeichnete Eindämmung dieser Organismen konnte mit gewissen neuen Zusammensetzungen erzielt werden.
Die Ringsubstituierung der Grundbase 1,1 0-Phenan- throlin der Verbindungen der Klassen 1 und 2 mit Alkylgruppen kann, wie bereits erwähnt, in einer bis sechs der Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9 mit denselben oder verschiedenen Substituenten erfolgen, wobei sie zusammen nicht mehr als 14 Kohlenstoffatome aufweisen und die untere Grenze der Kohlenstoffatome von der Anzahl der substituierten Stellungen abhängt. Bei Mono-, Die und Tetrasubstitution variiert die Anzahl der Kohlenstoffatome von 4 bis 14 und bei Trisubstitution von 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, bei Pentasubstitution von 5 bis 14 Kohlenstoffatomen und bei Hexasubstitution von 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Wenn die Disubstitution benachbarte Kohlenstoffatome 3,4 und 7,8 betrifft, so kann jedes dieser Atompaare einen Teil eines 5- oder 6gliedrigen Cycloalkanringes bilden.
Eine mehrfache Substitution mit Alkylgruppen wird im allgemeinen vorgezogen, wobei insbesondere die triund tetrasubstituierten Derivate bevorzugt werden und die Länge jeder Alkylgruppe möglichst kurz sein sollte, d. h. 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Es wurde gefunden, dass 3,4,7-Trimethyl-, 3,4,7,8-Tetramethyl- und 3,5,6,8 Tetramethylsubstituierung hohe Aktivität in der Bekämpfung bakterieller Infektionen beim Menschen ergeben. Bei Verwendung von Phenyl-, Tolyl- und Xylylfür die Ringsubstitution der Grundbase 1,10-Phenan- throlin, erfolgt die Substituierung in einer oder zwei der
Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9, wobei zwei gleiche oder verschiedene derartige Gruppen vorliegen können und eine symmetrische Substituierung bevorzugt wird.
In diesem Falle beträgt die Summe der Kohlenstoff atome der Substituenten 6 bis 16.
Die Ringsubstituierung der Grundbase 2,2'-Bipyri- din der aktiven Komponenten der Klassen 1 und 2 mit
Alkylgruppen kann, wie oben erwähnt, an mindestens einer der Stellungen 4, 5, 6, 4', 5' und 6' mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, welche zusammen 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, erfolgen. Sym metrische Substituierung, d. h. 4, oder 5, 5'-, wird be vorzugt, z.
B. 4,4'-Diäthyl. Ein Beispiel der Tetrasub stitution ist 4,4'-Dimethyl-5,5'-diäthyl. Verwendet man
Phenyl-, Tolyl- und Xylylgruppen zur Substituierung der Grundbase 2,2'-Bipyridin, so erfolgt die Substi tuierung in der 5- oder 5'-Stellung oder in beiden, wobei die Substituenten zusammen 6 bis 16 Kohlenstoffatome aufweisen.
Eine gemischte Substituierung von Alkyl-, Phenyl-, Tolyl- und Xylylgruppen innerhalb der Grenzen der Höchstzahl an Kohlenstoffatomen aller Substituenten kann sowohl bei der 1,1 0-Phenanthrolin- wie der 2,2' Bipyridingrundb ase vorgenommen werden.
Die gleiche Situation bezüglich der Ringsubstituierung der Grundbasen findet sich auch für die Basen, welche in den Metallkomplexen der aktiven Komponenten der Klasse 3 verwendet werden, ausser dass keine derartigen Ringsubstituenten in Stellung 2 und 9 der Grundbasen auftreter bei 1,1 10-Phenanthrolin und keine in 6- und 6'-Stellung bei 2,2'-Bipyridin. In diesem Zusammenhang wird es von Fachleuten geschätzt werden, dass die Bildung stabiler Komplexe durch sterische Hinderung verhütet wird.
Im Falle der aktiven Komponenten der Klasse 3 werden solche Metalle bevorzugt, welche drei der substituierten 1,1 0-Phenanthroline oder 2,2'-Bipyrine koordinieren. Die Gründe hierfür werden später dargelegt.
Die folgende Tabelle zeigt die Koordinationszahl für jedes hier verwendete Metall und die Stabilität des resultierenden Komplexes.
Tabelle I Metall Koordinationszahl Stabilität Eisen (II) 6 Stabile Komplexe Zink (II) 4 oder 6 Der 3. Ligand kann in Wasser dissoziieren Mangan (II) 4 oder 6 Kobalt (II) 4 oder 6 Kobalt (III) 6 Komplexe sind gleichermassen stabil mit 2 oulér 3 Liganden Kupfer (II) 4 oder 6 Stabile Tris-Kompiexe können nur in unlöslicher Form isoliert werden Kupfer-Bis-Kompiexe sind planar Nickel (II) 6 Stabile Komplexe Ruthenium (II) 6 Osmium (II) 6 Platinum (II) 4 Komplexe sind planar wie Kupfer und stabil Palladium (II) 4 Rhodan (III) 6 Stabile Komplexe Iridium (III)
6
Das in den aktiven Komponenten der Klassen 2 und 3 als X bezeichnete Anion kann von jeder geeigneten anorganischen oder organischen Säure abgeleitet sein.
So kann das Anion z. B. Chlorid, Sulfat oder Nitrat wie auch Tartrat, Maleat, Benzoat oder Stearat sein. Dies trifft auch im allgemeinen für den Salzteil der in der Klasse 1 spezifizierten aktiven Komponenten zu, d. h., dass solche Salze von geeigneten anorganischen und starken organischen Säuren abgeleitet sind.
Es wird vermutet, dass die Verbindungen der Klassen 1 und 2, welche die wichtigsten aktiven Komponenten der erfindungsgemässen Zusammensetzungen darstellen, ihre therapeutische Wirkung ihrer Fähigkeit zu verdanken haben, sich an wichtigen biologischen Stellen (sites) (Enzyme und Proteine) infolge ihrer elektrostatischen und/oder Van der Waal'schen Kräfte zu binden.
Diese Bindung der aktiven Verbindungen an die biologisch aktiven Stellen, sei es an der Oberfläche oder in den Zellen, durch Van der Waal'sche Kräfte ist von grösster Bedeutung. Dies betrifft nicht nur die geometrische Form der Stelle, sondern ebenso die Oberflächenausdehnung der Verbindungen. Die Oberflächenausdehnung kann durch die angegebene Anzahl und die Natur der Ringsubstituierungen des 1,1 0-Phenanthrolins und des 2,2'-Bipyridins reguliert werden. Die N-Alkylierung des substituierten 1 ,10-Phenanthrolins und 2,2' Bipyridins ergibt eine positive Ladung an den Basen und wandelt sie in Kationen um. Wahrscheinlich wird das Kation durch die biologische Stelle angezogen und mindestens teilweise festgehalten, da diese Stelle eine gewisse anionische Ladung aufweist.
Anderseits besteht die Wirkung der N-Alkylierung auf die Basen darin, die lipide Löslichkeit des Heilmittels herabzusetzen und dadurch gegen das Durchdringen der Zellen zu wirken.
Diese Wirkung ist wertvoll, wenn es erwünscht ist, dass die biologische Wirkung auf der Zellenoberfläche zur Ausübung gelangt, denn bei örtlichen Anwendungen würde eine hohe lipide Löslichkeit und Penetrierbarkeit zum raschen Verlust der aktiven Verbindung von der Oberflächenstelle führen. Die unerwünschte erniedrigte Penetrierfähigkeit, d. h. die durch Kationenladung infolge der Alkylierung hervorgerufene lipide Löslichkeit, kann jedoch aufgehalten und reguliert werden, indem man die 1,1 0-Phenanthrolin- und 2,2'-Bipyridinmole- küle wie oben beschrieben mit Alkyl- oder Arylsubstituenten substituiert, Diese Substituenten tragen vermutlich die positive Ladung an die Peripherie des Ions und erhöhen durch die Delokalisierung der Ladung die lipide Löslichkeit.
Die zur Quaternisierung des Stickstoffatoms verwendete Gruppe hat eine grosse Wirkung auf die Penetrierfähigkeit des Wirkstoffes. Mit derselben ringsubstituierten Base, z. B. 4,7-Diäthylphenanthrolin, weist das N-Methylkation eine niedrigere lipide Löslichkeit auf als das N-Athylkation.
Es wird ebenso vermutet, dass die Metallkomplexe der Klasse 3 ihre therapeutische Wirksamkeit der Fähigkeit zu verdanken haben, sich an wichtige biologische Stellen (Enzyme und Proteine) mittels elektrostatischen und/oder Van der Waal'schen Kräften zu binden. Wenn sich die aktive Rezeptorstelle an der Oberfläche der biologischen Zelle befindet, genügt die direkte Adsorption des Metallkomplexes, sofern es genügend fest gebunden ist, befindet sich jedoch die aktive Stelle innerhalb der biologischen Zelle, so ist das Eindringen des Metallkomplexes wesentlich für die therapeutische Wirksamkeit. Die Penetration und das Binden der Komplexe werden beide durch ausgewählte Substituierung der Grundliganden, 1,1 0-Phenanthrolin und 2,2'-Bipyridin, welche als Komplexion- oder Metallbindemittel wirken, erhöht.
Während daher Metallkomplexe der Grundliganden 1,1 0-Phenanthrolin und 2,2'-Bipyn.din ein verhältnismässig geringes Penetrationsvermögen und verhältnismässig schwache Fähigkeiten sich an Stellen (sites) innerhalb oder ausserhalb der Zellen zu binden, aufweisen, steigt die Penetrierfähigkeit und Adsorptionsfähigkeit durch die selektive, oben beschriebene Substituierung stark an. Die gewählten Substituenten weisen eine erhöhte Bevorzugung der lipoiden (fetten) Phase der Zellmembran auf und infolge gewisser Faktoren, wie z. B. die Molekülgrösse, verleihen sie dem komplexen Molekül vermutlich eine genügend grosse Oberfläche für Van der Waal'sche Bindungen oder Adsorption. Andere Ringsubstituenten als die hier erwähnten üben eine unerwünschte Wirkung auf die Penetrierfähigkeit aus, ohne die Oberfläche des Komplexes merklich zu vergrössern.
Der Metallkomplex stellt als Ganzes das grund- legende wirksame biologische Mittel dar und nicht Spuren von Metall oder dissoziierten Liganden.
Die Funktion des Metallatomes in den Verbindungen der Klasse 3 ist vermutlich eine zweifache, indem es dem Komplex als Ganzes eine positive Ladung erteilt und zwei oder drei verhältnismässig grosse MoleküIe des Liganden (substituiertes Phenanthrolin oder Bipyridin) verbindet, wodurch ein stark vergrössertes Molekül entsteht. Die infolge seines Metallionengehaltes positive Ladung des Komplexes wird wahrscheinlich über die grosse Oberfläche des Komplexes verteilt, der dadurch als sehr grosse, positiv geladene Pseudo-Kugel wirkt. Wahrscheinlich besteht eine Wirkung der selektiven Substituierung der Grundbasen darin, positive Ladung aus der Kugel in Ladungsenden (tails) oder -flecken (spots) zu ziehen, wobei die positive Ladung die Bindung an eine Stelle mit negativer Ladung ebenfalls begünstigt.
Das Metallatom im komplexen Kation und die Wertigkeit des Metalls haben sich als kritisch erwiesen. Höhere oder niedrigere Oxydationsstufen der Metallatome als die oben erwähnten sind nicht empfehlenswert, da der Komplex sonst gegen Oxydation oder Reduktion in der Gebrauchsmischung oder an der Gebrauchsstelle unstabil wird und seine Eigenschaften durch Oxydation oder Reduktion grundlegend verändert werden. Höhere oder niedrigere Oxydationsstufen der Metallatome als die oben erwähnten führen auch zu mangelnder Stabilität der Komplexeinheit als Ganzes, welche mehr oder weniger schnell dissoziiert und dabei im allgemeinen ihre biologischen Eigenschaften, welche für das intakte Komplexkation charakteristisch sind, verlieren.
Wie bereits erwähnt, werden Metalle bevorzugt, welche drei der substituierten 1,1 0-Phenanthrolin- oder 2,2'-Bipyndiniiganden koordinieren, da sie zu erhöhter Molekülgrösse und besserer Penetration der biologischen Stelle führen.
Im folgenden werden einige Beispiele von aktiven Verbindungen der Klassen 1, 2 und 3 angeführt und mit einer Codezahl versehen:
Tabelle II: Nr. Aktive Substanzen der Klasse 1:
1 5-Phenyl-1 : 10-phenanthrolin,
2 4 : 7-Diphenyl-1 : 10-phenanthrolin,
3 3 : 4: 7 : 8-Tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin, 4 3 : 5 : 6: 8-Tetramethyl-1: 10-phenanthrolin,
5 4'4'-Diäthyl-2 ,2'-bipyridin,
6 4,4'-Dimethyl-5 ,5'-diäthyl-2,2'-bipyridin.
Aktive Substanzen der Klasse 2:
7 1-N-Methyl-5-phenyl-1,10-phenanthrolinium iodid,
8 1-N-Methyl-3, 4, 7, 8-tetramethyl-1, 10- phenanthrolinium-io did,
9 1-N-Äthyl-3,5,6,8-tetramethyl-1,10 phenanthrolinium-iodid,
9A 1-N-Methyl-3,4,7,8-tetramethyl-l,l0- phenanthrolinium-sulfat 9B l-N-Butyl-4, 4'-dimethyl-5, 5'-diäthyl
2,2'-bipyridinium-chlorid,
9C 1-N-Isopropyl-4,7-diphenyl-1,10 phenanthrolinium-bromid,
9D 1-N-Methyl-4,4'-diäthyl-2,2'-bipyridinium-iodid.
Aktive Substanzen der Klasse 3: 10 Tris(4 : 7-diäthyl-1 : 1 10-phenanthrolin)- nickel(II)sulfat, 11 Tris(4 : 7-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin) ruthenium(II)chlorid, 12 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin) nickel(II)sulfat, 13 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin)- ruthenium(II)chlorid, 14 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin)- kupfer(II)sulfat, 15 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin) kobalt(II)sulfat, 16 Tris(5 : 6-diäthyl-1 1 : 10-phenanthrolin)- mangan(II)sulfat, 17 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin)- zink(II)sulfat, 18 Tris(3 : 5 : 6 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin)- nickel(II)sulfat, 19 Tris(3 : 5: 6: 8-tetramethyl-1 :
10-phenanthrolin) ruthenium(II)chlorid, 20 Tris(3 : 5 : 6 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin)- kupfer(II)sulfat, 21 Tris(3 : 5 : 6 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) mangan(II)sulfat, 22 Tris(3 :5 : 6 :8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) zink(II)sulfat, 23 Tris(3 : 4: 7 : 8-tetramethyl-l : 10-phenanthrolin) nickel(II)sulfat, 24 Tris(3 : 4 : 7 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) ruthenium (II) chlorid, 25 Tris(3 : 4 : 5 : 6-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin)- nickel(II)sulfat, 26 Tris(3 : 4: 5 : 6-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) ruthenium(II)chlorid,
Tabelle II (Fortsetzung) Nr.
27 Tris(3 : 4 : 5 : 6 : 7 : 8-hexamethyl-1 : 10 phenanthrolin)-nickel(II)sulfat, 28 Tris(3 : 4 : 5 : 6 : 7 : 8-hexamethyl-1 : 10 phenanthrolin)-ruthenium(II)chlorid, 29 Tris (5-phenyl-1 : 10-phenanthrolin)- nickel(II)sulfat, 30 Tris(5-phenyl-1 : 10-phenanthrolin)- ruthenium(II)chlorid, 31 Tris(4,4'-diäthyl-2,2'-bipyridin) ruthenium(II)chlorid 32 Tris(4,4'-dimethyl-5,5'-diäthyl-2,2'-bipyridin) ruthenium(II)chlorid, 33 Tris(3 : 8-diäthyl-5 : 6-dimethyl-1 : 10 phenanthrolin)-nickel(II)sulfat, 34 Tris(3 : 8-dibutyl-5 : 6-dimethyl-1 : 10 phenanthrolin)-nicke(II)sulfat,
In Tabelle III sind die Resultate bakteriostatischer und fungistatischer Teste mit den Komplexen der Tabelle 2 zusammengestellt.
Es zeigt die Wirkung von jedem Komplex gegen die weiter unten erwähnten 35 Tris(5-phenyl-1 : 10-phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 36 Tris(4 : 7-diphenyl-1 : 10-phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 37 Tris(3 : 5 : 6 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 38 Tris(3 : 4 : 7 : 8-tetramethyl-1 : 10 phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 39 Tris(3 : 4 : 5 : 6-tetramethyl-1 : 10 phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 40 Tris(3 : 4 : 5 : 6 : 7 : 8-hexamethyl-1 : 10 phenanthrolin)-eisen(II)sulfat, 41 Tris(4,4'-diäthyl-2,2'-bipyridin) eisen(II)sulfat, 42 Tris(4,4'-dimethyl-5,5'-diäthyl-2,2'-bipyridin) eisen(II)sulfat.
Mikroorganismen, wobei die inhibitive Konzentration in Mikrogramm/ml des unten erwähnten Mediums ausgedrückt wird.
Tabelle III
Test Komplex A B C D E F G H I J K L
Nr.
1 3,1 12,5 25 100 100 500
2 6,25 12,5 12,5 100 100
3 3,1 6,25 25 100 100 500
4 3,1 6,25 12,5 50 50 500
5 25 25 25 100
6 3,1 6,25 12,5 100 100
7 50 50 50
8 50 50 50 1000 2000 1000 1000 1000 2000
9 50 12,5 25 500 1000 1000 1000 500 1000
10 12,5 50 25
11 12,5 25 25 100
12 6,25 12,5 25 500 1000 1000 500 500 1000
13 12,5 12,5 12,5 100 1000 1000 1000 1000 1000 1000
14 6,25 12,5 25 100 100
15 12,5 25 50
16 12,5 12,5 25 50 50
17 12,5 12,5 50 100
18 3,1 6,25 25 100 500 500 500 500 500 1000
19 3,1 12,5 12,
5 100 100 1000 1000 1000 500 500 1000
20 3,1 12,5 25 100
21 3,1 12,5 50 50
22 3,1 12,5 25 100
23 6,25 25 25 1000 500 500 500 500 1000
24 12,5 25 25 2000 2000 2000 2000 1000 2000
25 6,25 25 25 1000 1000 1000 1000 1000 1000
26 12,5 12,5 25 1000 1000 1000 1000 1000 2000
27 12,5 12,5 25 1000 1000 1000 1000 1000 2000
28 6,25 25 25 1000 2000 1000 1000 1000 2000
29 6,25 12,5 25 100 1000 1000 500 500 500 1000
30 1,5 6,25 12,5 100 100
Tabelle III (Fortsetzung)
Test Komplex A B C D E F G H I J K L
Nr.
31 12,5 25 50
32 1,5 6,25 50 100 100
33 12,5 6,25
34 25 25
35 6,25 12,5 50
36 6,25 6,25 25 100 100
37 3,1 6,25 25 100 500 500 500 500 500 1000
38 12,5 25 25 100 500 500 500 500 500 1000
39 12,5 25 25 250 250 250 250 250 250
40 6,25 12,5 12,5 1000 1000 1000 1000 1000 2000
41 25 50 100
42 6.25 12,5 100
In der obenstehenden Tabelle bedeuten die leeren Stellen der Kolonnen F bis L, dass keine Testresultate zur Verfügung standen, während die leeren Stellen in den Kolonnen A bis E bedeuten, dass die entsprechenden Komplexe bei 100 Mikrogramm/ml inaktiv waren.
Die Buchstaben A bis L der getesteten Organismen entsprechen:
A = Staphylococcus pyogenes (Oxford),
B = Streptococcus pyogenes (Gruppe A),
C = Clostridium welchii,
D = Escherichin coli,
E = Proteus vulgaris,
F = Microsporum canis,
G = Trichophyton mentagrophytes,
H = Trichophyton rubrum,
I = Trichophyton sulphureum,
J = Epidermophyton floccosum,
K = Candida albicans (festes Medium),
L = Candida albicans (flüssiges Medium).
Die Teste gegen gram-positive und gram-negative Organismen wurden mit je 2,5 ml steriler Difco -Herz- Infusionsbrühe ausgeführt, welche 10 % Pferdeserum und die zu prüfende Verbindung enthielt. Bei C1. welchii wurden dem Medium 2 Tropfen einer sterilen 10% eigen Natriumthioglykolatlösung aseptisch zugesetzt. Das Inoculum bestand in allen Fällen aus einem Tropfen (0,02 Mol) einer 18 Stunden alten Kultur des Organismus, und die Inkubationszeit bei 370 C betrug 48 Stunden. Die Tests gegen pathogene Pilze wurden auf 4prozentigem Malz-Schrägagar ausgeführt, welcher die zu prüfende Verbindung enthielt. Bei schlecht wasserlöslichen, jedoch in Äthanol löslichen Verbindungen wurde ein Einzeltest gegen Candida albicans in 4 % igem Malzextrakt-Medium (2 ml) ausgeführt.
Das Inoculum im festen Medium bestand aus einem kleinen Pilzstück und im flüssigen Medium aus einem Tropfen (0,02 ml) einer 48 Stunden alten Kultur des Organismus. Die Inkubationszeit betrug im festen Medium 28 Tage bei 260 C und im flüssigen Medium 48 Stunden bei 260 C.
Der fungizide Wert für Pflanzen wurde an Venturia inaequalis und Phytophthora infestans an folgenden Verbindungen geprüft:
3,5,6,8-Tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin, 3, 4, 7, 8-Tetramethyl-1 :1 0-phenanthrolin, 1-N-methyl-3,4,7,8-tetramethyI-l,l0-phe iodid, Tris(3 : 4 : 7 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) ruthenium(II)stearat und Tris(3 : 4: 7 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) nickel(II)stearat.
Diese Verbindungen ergaben ausgezeichnete fungizide Resultate bei einer Konzentration von 100 Teilen pro Million gegenüber beiden Organismen.
Ferner wurde der therapeutische Wert von Tris(3 : 4: 7 : 8-tetramethyl hergestellt werden, indem man eine wässrige Lösung eines Salzes dieser Metalle mit einer mit Wasser mischbaren Lösung der Base umsetzt und den gewünschten Komplex isoliert. Dieses Verfahren kann auch für die Herstellung des Eisen(II)-Komplexes verwendet werden. Zu der Herstellung der Komplexe des Kobalts(II) kann eine wässrige Lösung eines Kobaltsalzes mit einer mit Wasser mischbaren Lösung der Base umgesetzt werden, wobei der Kobalt(II)-Komplex gebildet wird; dieses letztere wird in Lösung oxydiert, wobei der Kobalt(III)-Komplex gebildet wird, und dieser kann sodann isoliert werden.
Zur Herstellung der Ruthenium(II)- und Osmium(II) Komplexe kann eine mit Wasser mischbare Lösung der Base unter reduzierenden Bedingungen einer wässrigen Lösung eines Salzes der Formel Z1(MX0) umgesetzt werden, in welcher Z ein Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Ammonium bedeutet, M das obige Metall, aber mit der Wertigkeit III und IV bedeutet und X Halogen, Gemische von Halogen und Hydroxyl oder Gemische von Halogen und Wasser bedeutet, wobei diese Gemische mindestens 4 Halogenatome enthalten, und der gebildete Komplex auf Wunsch isoliert werden.