CH452500A - Process for the preparation of (α-alkylideneacyl) phenyl compounds - Google Patents

Process for the preparation of (α-alkylideneacyl) phenyl compounds

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CH452500A
CH452500A CH1637366A CH1637366A CH452500A CH 452500 A CH452500 A CH 452500A CH 1637366 A CH1637366 A CH 1637366A CH 1637366 A CH1637366 A CH 1637366A CH 452500 A CH452500 A CH 452500A
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aliphatic
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acetic acid
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CH1637366A
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Maynard Schultz Everett
Maurice Sprague James
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Merck & Co Inc
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Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   (a-Alkylidenacyl)-phenyl-verbindungen   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (a-Alkylidenacyl)-phenoxyund (a-Alkylidenacyl)-phenyl-mercapto-Derivaten der Monocarbonsäuren, in welchen der Monocarbonsäureteil von einer aliphatischen, aliphatisch-aromatischen oder einer aromatischen Monocarbonsäure abgeleitet ist.



  Diese Verbindungen können durch die Strukturformel:
EMI1.1     
 veranschaulicht werden, worin jeder der Substituenten R, R1, R2 ist Wasserstoff, Halogen oder Halogenmethyl, Hydroxyl, niederaliphatische, niederaliphatische-oxyoder   niederaliphatische-thio-Gruppe,    mit gerader oder verzweigter gesättigter oder ungesättigter und substituierter oder unsubstituierter Kette, wobei als Substituenten Alkyl-, Amino-, Halogen-methyl-, Carboxyl- oder substituiertes Carboxyl-, Cyano-, Hydroxyl-, Alkylthio-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl oder Nitrogruppen sein können;   Rt,    R2 ist ferner eine alicyclische substituierte oder unsubstituierte Gruppe, wobei die Substituent-Gruppen dieselben sind wie oben für die aliphatische Gruppe beschrieben;

   eine Aryloder   Aryloxy-oder      Arylthio-Oruppe,    insbesondere Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio, worin der Aryl (Phenyl)-Teil unsubstituiert sein kann oder einen Substituenten gebunden an einen oder mehrere seiner Kohlenstoffatome aufweisen kann, welche Kohlenstoffatome    gewählt sind aus ! niedrigen, geraden oder verzweigten    Ketten, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxyl, Halogen oder   Halogen-methyl;

      eine arylaliphatische Gruppe, insbesondere   mononuklear-arylaliphatische,    vorteilhafterweise Phenylalkyl, welcher mittels eines Sauerstoftoder Schwefelatoms an die Gruppe   
II c=c
II    gebunden ist und welche Gruppe entweder unsubstituiert oder in den Aryl- und/oder Alkylteilen durch Substituenten des oben beschriebenen Typus substituiert ist, oder eine   Cyano-Gruppe;    und worin R und R2 zusätzlich, zwecks Bildung eines 5- bis 6-Kohlenstoffringes mit den Kohlenstoffen, an welchen sie gebunden sind, gekettet sein kann;

  
R3, R4, R5 und R6 ist Wasserstoff, Halogen oder Halogenmethyl, niederaliphatische,   niederaliphatische    oxy oder niederaliphatische-thio mit gerader oder verzweigter, unsubstituierte oder mit einem Substituenten substituierte Kette, wobei der Substituent von oben beschriebenem Typus ist, und worin die niederaliphatische-oxy- oder   niederaliphatische-thio-Gruppe    vorteilhafterweise aus folgenden Gruppen besteht:  
Niederalkoxy oder Niederalkylthio, unsubstituierte oder substituierte, wie z. B.

   Carboxyalkoxy, Carboxyalkylthio und ähnliche; Aliphatischsulfonyl, insbesondere ein Alkylsulfonyl; Hydroxy, Nitro, Amino, Carboxy oder substituiertes Carboxy, insbesondere Carbamoyl und N-substituiertes Carbamoyl; Aryl, insbesondere Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes, wie oben beschrieben, zwecks Bindung an Aryl-(Phenyl) Teile; und wobei   R5    und R4 und/oder   R5    und R6 zusätzlich verkettet sind, unter Bildung, mit den Ringkohlenstoffen, an welchen sie gebunden sind, eines 5oder 6gliedrigen carbocyclischen Ringes.



   A bedeutet Sauerstoff oder Schwefel, welcher in das Sulfoxyd oder Sulfon oxydiert werden kann.



   B ist eine divalente, aliphatische, aromatische oder aliphatisch-aromatische Gruppe, vorteilhafterweise eine verzweigte oder gerade Kette einer niederaliphatischen Gruppe, welche Sauerstoff oder Schwefelatome, als Teil der aliphatischen Kette enthalten kann, eine Phenylniederalkyl- oder eine Phenylgruppe.



   In den oben angeführten Definitionen und den Ansprüchen, umfasst der Ausdruck Halogen, Chlor, Brom, Jod, Fluor und Halogenmethyl, insbesondere Trichloromethyl, Trifluoromethyl und ähnliche.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung oben genannter   (u-Alkylidenacyl)-phenyl-Verbindungen    und deren Salze, Ester und Amide sind dadurch gekennzeichnet, dass man eine   a, a-Dialiphatischacetyl-phe-    nyl-Verbindung bromiert, in welcher Verbindung aer Phenylring an einen organischen Carbonsäureteil mittels eines divalenten Atoms, Sauerstoff oder Schwefel weiter gebunden ist und in welcher der Phenylring 1, 2, 3 oder 4 weitere Substituenten aufweist, dann die resultierende Verbindung mit einem Dehydrohalogenisierungsmittel behandelt und eine Verbindung aus dem Ausgangsmaterial erhält, an welchem der Acyl-Teil in einen   a-Alkyliden- - aliphatischacyl - Teil    konvertiert wurde.



   Falls somit als Ausgangsmaterial ein gesättigtes Acylphenoxy- oder gesättigtes Acylphenylmercaptoderivat, mit zwei Methylgruppen und einem Wasserstoff, der an den zur Carbonylgruppe der Acylfunktion anliegendem Kohlenstoff gebunden ist, verwendet wird, wird die ungesättigte Acylgruppe durch Bromierung der gesättigten Acylgruppe und dann durch Entfernung des Bromwasserstoffs, gebildet; die Doppelbindung wird somit durch Behandlung mit einem Dehydrohalogenierungsmittel. wie Silberacetat oder Silberfluorid in Benzol oder Lithiumcnlorid in Dimethylformamid, eingeführt.



  Falls eine der Methylgruppen im oben angeführten Ausgangsmaterial durch   Athyl    oder ein höheres Alkyl ersetzt wird, wird die ungesättigte Bindung hauptsächlich zwischen der höheren Alkylgruppe und dem Kohlenstoff in   u-Stellung    zur Carbonylfunktion, erzeugt. Im Falle alle Methylgruppen im oben angeführten Ausgangsmaterial durch eine höhere Alkylgruppe ersetzt sind, erscheint die Doppelbindung hauptsächlich zwischen dem   sx-Kohlenstoff    und der Alkylgruppe mit einer grö sseren Anzahl an Kohlenstoffatomen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Herstellung von Salzen, Estern und Amiden. Zur Herstellung der letzteren wird ein Amin der Struktur   -NR;Ra    verwendet, worin R7 und   Rs    Wasserstoff oder eine aliphatische, unsubstituierte oder substituierte Gruppe oder aromatische, unsubstituierte oder substituierte Gruppe ist, oder bei Verbindung mit dem Stickstoffatom, an welches sie gekettet sind, unter Bildung eines heterocyclischen Rings, für Pyrrolidyl, Morpholinyl oder Piperazinyl stehen können.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und insbesondere Verbindungen mit der oben veranschaulichten Struktur, worin mindestens eine niederaliphatische oder aromatische Gruppe an den a-Alkylidenacylteil der Verbindung gebunden ist, so wie ihre Derivate und Produkte, aus welchen sie hervorgegangen sind, besitzen nach Verabreichung diuretische, natriuretische, chloruretische und saluretische Eigenschaften ; sie sind deshalb nützlich bei der Behandlung von vielen Leiden, welche von einer übermässigen Retention der Elektrolyte, insbesondere Natriumchlorid oder Natriumund Chloridionen stammen. Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen sind auch bei der Behandlung von Hypertension, der von einem Herzschlaganfall herrührt, Ödem und andern krankhaften Zuständen, welche mit der Elektrolyte und Flüssigkeitsretention verbunden sind.

   Diese Verbindungen können auch verwendet werden zur Erhöhung des Urinabflusses. Eine aussergewöhnlich gute Wirksamkeit zeigt (a-Alkylidenacyl)phenoxyessigsäure und   (a - Alkylidenacyl)-phenylmer-    captoessigsäureverbindungen, in welchen der a-Alkylidenteil ein niederaliphatischer ist, und in welchen mindestens ein Substituent, vorteilhafterweise ein Halogen oder halogenähnlicher oder ein Niederalkylsubstituent, an den Phenylring gekettet ist.



   Pharmakologische Studien dieses erfindungsgemäss erzeugten Produktes zeigen, dass sie unter den diuretischen Mitteln die einzigartige Eigenschaft, ein 2- bis 5mal grössere Ausscheidung an Elektrolyte, im Verhältnis zu den bekannten diuretischen Mitteln, zu verursachen, besitzen. Während somit die meisten bekannten diuretischen Mittel eine Schwelle oder Höhe in der Menge des Elektrolyten, den sie auszuscheiden vermögen, erreichen, und welche Schwelle nicht überschritten werden kann auch mit der Erhöhung der Dosis des Mittels, sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen imstande, die Ausscheidung einer   2- bis    5oder mehrfachen Menge dieses Schwellenwertes zu verursachen.



   Während eine einfache Dosis einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung die Ausscheidung einer sehr grossen Menge an Elektrolyt verursacht, insbesondere falls die Verbindung intravenös verabreicht wird, fällt die Aktivität des Produktes auf etwa den Ausscheidungsschwellenwert z. B. des diuretischen Mittels vom Thiazid-Typus ab. Auf diese Weise ist es möglich, mittels der erfindungsgemäss erzeugten Produkte eine sehr schnelle und merkliche Entfernung an Elektrolyten zu   erzielen, ohne dabei i eine Gefahr eines Elektrolytflüssig-    keitentzuges zu   Iaufen.   



   Das oben beschriebene Verfahren wird durch nachfolgende Beispiele näher erläutert.



   Beispiel 1
4-Methacryloylphenoxy-essigsäure
35,6 g (0,16 Mol) von 4-Isobutyrylphenoxy-essigsäure werden zu 125   ml    Eisessigsäure bei Zimmertemperatur zugegeben. Danach werden 25,7 g   (0,16    Mol) Brom in 30 ml Eisessigsäure tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei   25     C unter Rühren und innerhalb von einer Stunde zugefügt. Das Rühren wird während einer weitern Stunde fortgesetzt und dann wird das Gemisch in ein Gemisch von 300 g Eis und 500 ml Wasser geschüttet. Der Feststoff, welcher sich ausscheidet, wird auf einem Filter gesammelt, gewaschen  und aus Benzol rekristallisiert; es werden 33 g von 4-(2 Bromisobutyryl)-phenoxy-essigsäure mit F = 144 bis 1450 C erhalten.



   Analyse berechnet für   Cr2H13BrO4 :    Br,   26,54,    gefunden: Br,   26,57.   



   12 g (0,04 Mol) der oben erhaltenen bromierten Verbindung werden in 800 ml Benzol gelöst und mit 15 g (0,09 Mol) Silberacetat versetzt. Das Gemisch wird gerührt und während 4 Stunden bei Rückfluss behandelt und dann gekühlt. Danach werden 150 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, wonach die Silbersalze ausfallen und durch Filtrieren entfernt werden. Das Benzol wird dann auf ein kleines Volumen abgedampft und mit Hexan verdünnt; der Feststoff wird separiert und aus Benzol kristallisiert und liefert 4,1 g von 4-Methacryloylphenoxy-essigsäure, mit F = 124,5 bis 126,50 C.



  Analyse für   C12H1204:   
Berechnet: C   65,45;    H 5,49, neutrales Äquivalent    220,2,   
Gefunden: C   65,65;    H 5,59, neutrales Äquivalent    221,7.   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Isobutyrylphenoxy-essigsäure wird wie folgt erhalten:
160 g (1,2 Mol) von gepulvertem Aluminiumchlorid und 200 ml Schwefelkohlenstoff werden in einer 1 Liter-, mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und in das Innere reichenden Thermometer versehenen,   bHalsflasche    gefüllt. Danach werden 61 g (0,4 Mol) Phenoxy-essigsäure portionenweise unter Rühren zugefügt und dann 53,5 g (0,5 Mol) Isobutyrylchlorid unter Rühren, innerhalb einer Zeitspanne von 0,5 Stunden bei etwa 22 bis 260 C zutropfen gelassen.

   Nach Rühren während einer Stunde bei Zimmertemperatur, wird die Reaktionsflasche in ein Wasserbad gesetzt und die Temperatur bei 500 C während 3 Stunden aufrechterhalten, Der Schwefelkohlenstoff wird dann abdekantiert und der zurückgebliebene Aluminiumkomplex wird zu einem Gemisch von 500 g Eis und 125 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das sich gebildete gelbe   Ö1    wird separiert und liefert 51,6 g an 4-Isobutyrylphenoxy-essigsäure mit Kp =   185-1900    C bei 1 mm Hg.



   Beispiel 2
4-Metharyloyl-3-chlorophenoxy-essigsäure
Dieses Produkt wurde im wesentlichen mit Hilfe derselben Methode wie der in Beispiel 1 beschriebenen, erzeugt, unter Verwendung folgender Materialien:    3-Chloro-4-isobutyrylphenoxy- g 0,0379 Mol esagsäure 10,17 g 0,0379 Mol    Eisessigsäure 250 ml Brom 6,34 g Eisessigsäure 30 ml
Man erhielt   4-(2-Bromoisobutyryl)-3-chloropihenoxy-    essigsäure.



  Analyse für   Cz2Hl2BrClO4 :    Berechnet: C 42,94 H 3,61 Br   23,81,    Gefunden: C 43,33 H 3,78 Br   23,22.   



   Das oben genannte Produkt wurde dann gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der folgenden Substanzen   dehydrohalogeniert:      4-(2-Bromoisobutyryl)-3 -chloro-    phenoxy-essigsäure 5 g 0,0149 Mol Benzol 200 ml Silberacetat 5 g 0,02990 Mol Wasser 150 ml konzentrierte   Chlorwasserstoffsäure    15 ml
Das niedergeschlagene rohe Produkt wurde auf einem Filter gesammelt und liefert 2,8 g mit F = 125 bis 1270 C. Nach vier Rekristallisationen aus Benzol erhielt man 1,05 g von 4-Methacryloyl-3-chlorophenoxyessigsäure mit F = 128 bis 1290 C (Korrig.).



  Analyse für   C12H11ClO4:    Berechnet: C 56,54 H 4,35   C1      13,93,    Gefunden: C 56,31 H 4,45   C1      14,10.   



   Beispiel 3
2-Methacryloyl-5-chlorophenoxy-essigsäure
10 g (0,039 Mol) 2-Isobutyryl-5-chlorophenoxyessigsäure werden in 45 ml Essigsäure gelöst und es wird 6,25 g (0,039 Mol) in 20 ml Essigsäure gelöstem Brom zu der gerührten Lösung, indem Masse, indem sich das Brom entfernt, zugegeben. Dieser Vorgang dauert etwa 15 bis 20 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird in 300   ml    Wasser unter Rühren geschüttelt und der Feststoff, der ausfällt, wird aus einem   3:1-Gemisch    von Hexan und Benzol kristallisiert; es werden 9,5 g 2-(2  Bromoisobutyryl)-5-chlorophenoxy-essigsäure    mit F =   109-1110    C erhalten.



  Analyse für   C12H12BrC10:    Berechnet: C 42,95 H 3,60 Br 23,81   C1    10,56, Gefunden: C 42,89 H 3,85 Br 23,59   C1    10,71.



   4,3 g (0,0128 Mol) 2-(2-Bromoisobutyryl)-5-chlorophenoxy-essigsäure werden in 65 ml trockenem Benzol gelöst und 4,3 g Silberfluorid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, während 10 Minuten erhitzt; danach gibt man 50 ml Wasser hinzu, kühlt das Gemisch hernach auf 200 C und säuert es an mit 6n Chlorwasserstoffsäure. Die ausgefallenen Silbersalze werden mittels einer Nutsche entfernt und die Benzolschicht von der wässrigen Schicht auf dem Filtrat separiert und mit einem gleichwertigen   Athervolumen    verdünnt. Diese Lösung wird mit mehreren Portionen einer   10% eigen    Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der wässrige Extrakt dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert; man erhält ein   Öl,    das allmählich erstarrt.

   Nach Separieren, trockenem und 4maligem Kristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhält man 0,8 g 2-Methacryloyl-5-chlorophenoxy-essigsäure F = 100 bis 1010 C.



  Analyse für   C12H11C10:    Berechnet: C 56,59 H 4,35   C1      13,93,    Gefunden: C 56,65 H 4,58   C1      13,81.   



   Beispiel 4    4-(2-Athylidenpropionyl)-3-chlorphenoxy-essigsäure   
110 g   (0,037    Mol) 4-(2-Methylbutyryl)-3-chlorophenoxy-essigsäure in 200 ml Essigsäure gelöst und 6,0 g (0,037 Mol) Brom in 50 ml Essigsäure werden tropfenweise unter Rühren innerhalb von 10 bis 15 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird durch Zusetzen von 2 Tropfen 48 % iger Bromwasserstoffsäure initiiert.



  Das Reaktionsgemisch wird dann zu einem Liter Wasser, welches ein wenig Natriumbisulfit enthielt, gegeben und  der sich separierte Feststoff gesammelt, mit Wasser ge  waschen    und an der Luft bei   65     C getrocknet. Nach Kristallisieren aus Benzol, erhält man 10,9 g 4-(2 Bromo-2-methylbutyryl)-3-chlorophenoxy-essigsäure, F = 123-124 C.



  Analyse für   C13H14BrClO4:    Berechnet: C 44,66 H 4,04 Br 22,86   C1    10,09.



   14 g (0,04 Mol) der oben erhaltenen Bromverbindung, 5,1 g (0,12 Mol) Lithiumchlorid und Dimethylformamid wurden vermischt und bei   80900    C während 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann in 500 ml   Wasser    geschüttet. Der sich separierte Feststoff wird zweimal aus Natriumbicarbonat niedergeschlagen und dann aus Benzol kristallisiert und liefert 4,5 g 4-(2 Äthylidenpropionyl)-3-chlorophenoxy-essigsäure, F = 114-116 C.



   Beispiel 5
4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorophenoxy-essigsäure
Zu einer Lösung von 10,64 g (0,0374 Mol) 4-(2 Äthylbutyryl)-3-chlorophenoxy-essigsäure in 200 ml   Essigsäure    werden unter Rühren 2 Tropfen 48 % iger Bromwasserstoffsäure zugesetzt und anschliessend 6,0 g (0,0374 Mol) Brom in 50 ml Essigsäure zutropfen gelassen. Nach Beendigung dieser Operation wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und dann in 1 Liter Wasser, welches 2 g Natriumbisulfit enthielt, geschüttet.



  Der sich separierte Feststoff wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 55 ml Benzol kristallisiert; man erhält 10,16 g 4-(2-Äthyl-2-bromobutyryl)-3-chlorophenoxy-essigsäure ,   F 130131 C.   



  Analyse Für C14H16BrClO4: Berechnet: C 46,23 H 4,44 Br 21,98 Cl   9,75,    Gefunden: C 46,56 H 4,72 Br 21,91 Cl   9,72.   



   6 g (0,0185 Mol) des erhaltenen Bromketons werden in 400 ml heissem Menthol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man dann 7 g (0,042 Mol) gepulvertes Silberacetat langsam und unter mechanischem Rühren, zu.



  Das Gemisch wird während etwa 5,5 Stunden erhitzt und dann mit 6n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das sich gebildete Silbersalz wird durch Filtrieren entfernt, die Benzol schicht separiert und 2g Darco-Aktivkohle zugefügt, worauf man dann das Gemisch bei 25 bis   30 C    während 48 Stunden hält. Die Lösung wird dann filtriert, mit Äther verdünnt und mit 5 % iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit   Norit-Aktivkohle    behandelt und angesäuert, liefert   4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorophenoxy-essigsäure,    welche nach Trocknen an der Luft bei 650 C und Rekristallisieren aus Benzol bei 118-119 C schmilzt; man erhält 2,9 g.



  Analyse für   C14H1ClO4:    Berechnet: C 59,47 H 5,35   C1      12,54,    Gefunden: C 59,73 H 5,12   C1      12,50.   



   Das folgende Beispiel beschreibt eine alternative Methode zur Herstellung obiger Verbindung.



   Beispiel 6
4-(2-Äthyldenbutyryl)-3-chlorophenoxy-essigsäure    8,3    g (0,0228 Mol) des gemäss Beispiel 5 hergestellten Bromketons, wird in 60 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 2,9 g (0,0684 Mol) wasserfreiem Lithiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln während 2 Stunden erhitzt, gekühlt und in 1 Liter kaltes Wasser geschüttet. Der Feststoff, der sich separiert, wird durch Filtrieren gesammelt, mit 500 ml Wasser gewaschen und dann in verdünnter Bicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird anschliessend mit Norit-Aktivkohle geschüttelt, frei von Feststoff und filtriert und angesäuert. Der sich separierte Feststoff wird an der Luft getrocknet und liefert 5 g   4-(2-Athylidenbutyryl)-3-      chlorphenoxy-essigsäure, F = 119-1200 C.   



   Beispiel 7
2,3,-Dichloro-4-(2-äthylidenbutyryl) phenoxy-essigsäure
Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird aus 2,3   -Dichloro-4-(2-äthylbutyryl) -phenoxy-essig-    säure die Verbindung   2,3-Dichloro-4-(2-bromo-2-äthyl-    butyryl)-phenoxy-essigsäure, mit F =   151,5152,50    C und aus dieser das erwünschte Produkt   2,3-Dichloro-4-    (2-äthylidenbutyryl)-phenoxy-essigsäure, mit F = 124 bis 125,50 C erhalten.



  Analyse für   C14H14Cl2O4:    Berechnet: C 53,02 H 4,45   C1      22,36,    Gefunden: C 53,28 H 4,43 Cl   22,34.   



   Beispiel 8    4-(2-Athylidenbutyryl)-2-äthyl-3-chloro-    phenoxy-essigsäure
Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 4-(2-Äthylbutyryl)-2-methyl-3-chlorophenoxy-essigsäure, mit F =   143-1440    C bromiert, wobei die Verbindung 4-(2-Bromo-2-äthylbutyryl)-2-methyl-3-chlorophenoxy-essigsäure, mit F = 136-137 C erhalten wird. Aus dieser wird dann durch Dehydrohalogenierung 4-(2-Äthyldenbutyryl)-2-methyl-3-chlorophenoxyessigsäure, mit F =   132,5l33,50    C erzeugt.



  Analyse für   C1H17ClO4:    Berechnet: C 60,71 H 5,77 Cl   11,95,    Gefunden: C 60,76 H 5,83 Cl   11,83.   



   Beispiel 9
4-(2-Äthyldenbutyryl)-2,3-dimethylphenoxy essigsäure
Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird   4-(2-Sithylbutyryl)-2, 3-dimethylphenoxy-essigsäure,    mit F =   97-980    C mit Brom zu 4-(Bromo-2-äthyl  butyryl)-2,3-dimethylphenoxy-essigsäure,    mit F = 117 bis 1180 C umgewandelt und aus dieser Verbindung wird   4-(2-Äthylidenbutyryl)-2, 3-dimethylphenoxy-essig-    säure mit F = 103 bis 1040 C hergestellt.



  Analyse für   C16H2004 :    Berechnet: C 69,54 H   7,30,    Gefunden: C 69,57 H 7,36.



   Beispiel 10
3-Chloro-4-(2-propylidenpropionyl)-phenoxy essigsäure
Aus 3-Chloro-4-(2-methylvaleryl)-phenoxy-essigsäure, F =   123-124,50    C, wird gemäss Verfahren von Beispiel 1   3-Chloro-4-(2-bromo-2-methylvaleryl)-phe    oxy-essigsäure, F =   115-1170    C und aus dieser Verbindung 3-Chloro-4-(2-propylidenpropionyl)-phenoxyessigsäure F   =      96-970    C, erhalten.  



  Analyse für   C14H15Cl04:    Berechnet: C 59,47 H 5,35   C1      12,54,    Gefunden: C 59,55 H 5,52 Cl   12,33.   



   Beispiel 11    3-Chloro-4-(2-propylidenvaleryI)-phenoxy-essigsäure   
Unter Verwendung des im Beispiel 1 verwendeten Verfahrens wird ausgehend von 3-Chloro-4-(2-propylvaleryl)-phenoxy-essigsäure, F =   134-1350    C, zunächst   3-Chloro-4-(2-propyl-2 - bromovaleryl) - phenoxy - essig-    säure, F =   125-125,50    C, und schliesslich 3-Chloro-4 (2-propylidenvaleryl)-phenoxy-essigsäure, F = 114 bis 114,50 C, erhalten.



  Analyse für   C16H19ClO4:    Berechnet: C 61,83 H 6,16 Cl   11,53,    Gefunden: C 61,89 H 6,29   C1      11,39.   



   Beispiel 12
3-Chloro-4-senecioylphenoxy-essigsäure
Aus 3-Chloro-4-isovaleryl-phenoxy-essigsäure wurde gemäss Verfahren von Beispiel 1 3-Chloro-4-(2-bromisovaleryl)-phenoxy-essigsäure erzeugt.



   12,3 g (0,035 Mol) dieser oben genannten Verbindung werden zu einer Lösung von 23,6 g (0,4 Mol) Trimethylamin in 150 ml absolutem Äthanol zugesetzt.



  Die Lösung wird in einem mit Glas ausgekleideten Autoklav verschlossen und bei 800 C während 18 Stunden erhitzt. Nach Kühlen und Öffnen des Autoklaven wurde festgestellt, dass sich das Reaktionsgemisch aus einer rotbraunen Lösung und aus einem wei ssen kristallinen Niederschlag aus Trimethylamin-hydrobromid zusammensetzt. Der Feststoff wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat durch Abdampfen auf einem Dampfbad, auf ein kleines Volumen konzentriert.



  Nach Zufügen des Rückstandes in Wasser bildet sich eine trübe Lösung des Trimethylaminsalzes des Produktes. Nach Ansäuern mit 6n Chlorwasserstoffsäure bildet sich ein fester Niederschlag, den man durch Filtrieren sammelt und hernach mit Natriumbicarbonat löst.



  Die so erhaltene Lösung schüttelt man mit Entfärbungsholzkohle, filtriert und säuert mit Chlorwasserstoffsäure an. Es scheiden sich 7,3 g eines dunklen, bernsteinfarbigen Stoffes mit F = 120 bis 1300 C aus, welcher nach Kristallisieren aus einem Gemisch von 50 ml Cyclohexan und 70 ml Benzol und dann aus Benzol 1,4 g 3-Chloro  4-senecioyl-phenoxy-essigsäure,    F =   134-136  C    erhitzt.



  Analyse für C13H17ClO4: Berechnet: C 58,11 H   4, 88    Cl   13,20,    Gefunden: C 57,69 H 5,02 Cl   13,40.   



   Beispiel 13    3-Chloro-4-(2-isopropylidenpropionyl)-phenoxy    essigsäure
Ausgehend von   3-Chloro-4-(2,3-dimethylbutyryl)-    phenoxy-essigsäure, F = 132,5-133,5  C, wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 3-Chloro  4-(2, 3-dimefflyl-2-bromobutyryl)-phenoxy-essigsäure,    F =   151,5-1520    C, und schliesslich 3-Chloro-4-(2-isopro  pylidenpropionyl)-phenoxy-essigsäure,    F =   144-1460    C, erhalten.



  Analyse für   C14H15C104:    Berechnet: C 59,47 H 5,35   C1      12,36,    Gefunden: C 59,68 H 5,43   C1      12,40.   



   Beispiel 14
3-Chloro-4-(2-isopropylidenbutyryl)-phenoxy essigsäure und   3-Chloro-4-(2-äthylen-3-methyl-    butyryl)-phenoxy-essigsäure
Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird aus 3-Chloro-4-(2-isopropylbutyryl)-phenoxyessigsäure, F =   136-1370    C die Verbindung 3-Chloro4-(2-bromo-2-isopropylbutyryl)-phenoxy-essigsäure, F =   126-1270    C, und aus dieser wird ein Gemisch von   3-Chloro-4-(2-isopropylidenbutyryl)-phenoxy-essig-    säure und   3-Chloro-4-(2-äthyliden -3-methylbutyryl)-    phenoxy-essigsäure erhalten. Schmelzpunkt des Gemisches   95-970    C. Das magnetische Kernresonanzspek- trum zeigt an, dass das Produkt im wesentlichen aus einem   1:1-Gemisch    der Verbindungen besteht.



  Analyse für   C1sHr7ClO4 :    Berechnet: C 60,70 H 5,78   C1      11,95,    Gefunden: C 60,56 H 5,56 Cl   12,07.   



   Beispiel 15
3-Chloro-4-(2-isobutylidenpropionyl)-phenoxy essigsäure
Unter Verwendung des in Beispiel 1 verwendeten Verfahrens und ausgehend von   3-Chlorn-4-(2sobutyl-      propionyl)-phenoxy-essigsäure,    F = 127 bis 128,50 C wird zunächst 3-Chloro-4-(2-bromo-2-isobutylpropionyl)phenoxy-essigsäure, F = 115 bis 1160 C, und als Produkt   3-Chloro-4-(2- isobutylidenpropiony1) -phenoxy-    essigsäure, F =   123-1240    C, erhalten.



  Analyse für   CraH17ClO4 :    Berechnet: C 60,70 H 5,78   C1      11,95,    Gefunden: C 61,14 H 6,00   C1      11,80.   



   Beispiel 16
3-Methyl-4-(1-isopropyliden-2-methylbutyryl) phenoxy-essigsäure
5 g 3-Methyl-4-(2 - isopropyl -3 - methylbutyryl)phenoxy-essigsäure werden in 40 ml Essigsäure gelöst und die Lösung auf   500    C erhitzt; zu dieser Lösung werden darauf einige Tropfen einer Lösung bestehend aus 2,56 g (0,016 Mol) Brom in 20 ml Essigsäure zugesetzt. Die sich gebildete Bromfarbe bleibt während 30 Minuten bestehen, wonach ein halber ml 48 % ige Bromwasserstoffsäure zugesetzt wird, was die rote Farbe des Broms langsam zum Verschwinden bringt. Man lässt dann das Gemisch auf 20 bis 250 C abkühlen und gibt die Hälfte der restlichen Bromlösung innerhalb von 30 Minuten zu. Nach weiterem 2stündigem Stehen bei 20 bis 300 C wird das Reaktionsgemisch, welches wiederum hellgelb geworden ist, auf 500 C erhitzt und der Rest der Bromlösung innerhalb von 30 Minuten zugegeben. 

   Darauf lässt man das so erhaltene Gemisch während 17 Stunden bei 20 bis 250 C stehen und schüttet es dann in Wasser, welches ein wenig Natriumbisulfit enthält. Der sich niedergeschlagene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und liefert 6,3 g 3-Methyl-4-(2-bromo-2-isopropyl-3-methylbutyryl)-phenoxy-essigsäure, mit einem Schmelzpunkt unter Zersetzen, von etwa   140-1410    C. Da die so erhaltene Verbindung nicht stabil ist, wird sie direkt in der nächsten Stufe benützt.



   5,2 g (0,0141 Mol) der oben hergestellten Bromverbindung und 3,59 g (0,0411 Mol) Lithiumbromid  werden zu 34 ml MethyIformamid zugesetzt und auf 80 bis   90 C    während 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann zu Wasser gegeben, unter sich abgeschiedener Feststoff gesammelt, aus einem Gemisch von Hexan und Benzol unter gleichzeitigem Entfärben mit Aktivkohle, kristallisiert und liefert 1,8 g 3-Methyl-4-(1-isopropyliden-2-methylbutyryl)-phenoxy-essigsäure, F = 110 bis 1120 C.



  Analyse für   Cr7H O4 :    Berechnet: C 70,30 H   7,63,    Gefunden: C 70,44 H 7,37.   



  
 



  Process for the preparation of (α-alkylideneacyl) phenyl compounds
The present invention relates to a process for the preparation of (α-alkylideneacyl) -phenoxy and (α-alkylideneacyl) -phenyl-mercapto derivatives of monocarboxylic acids in which the monocarboxylic acid part is derived from an aliphatic, aliphatic-aromatic or an aromatic monocarboxylic acid.



  These compounds can be given by the structural formula:
EMI1.1
 are illustrated, wherein each of the substituents R, R1, R2 is hydrogen, halogen or halomethyl, hydroxyl, lower aliphatic, lower aliphatic-oxy or lower aliphatic-thio group, with straight or branched saturated or unsaturated and substituted or unsubstituted chain, where alkyl , Amino, halomethyl, carboxyl or substituted carboxyl, cyano, hydroxyl, alkylthio, arylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl or nitro groups can be; Rt, R2 is also an alicyclic substituted or unsubstituted group, the substituent groups being the same as described above for the aliphatic group;

   an aryl or aryloxy or arylthio group, in particular phenyl, phenoxy or phenylthio, in which the aryl (phenyl) part can be unsubstituted or can have a substituent bonded to one or more of its carbon atoms, which carbon atoms are selected from! lower, straight or branched chains, alkyl, alkoxy, alkylthio, hydroxyl, halogen or halomethyl;

      an arylaliphatic group, in particular mononuclear arylaliphatic, advantageously phenylalkyl, which is attached to the group by means of an oxygen or sulfur atom
II c = c
II is bonded and which group is either unsubstituted or substituted in the aryl and / or alkyl parts by substituents of the type described above, or a cyano group; and wherein R and R2 may additionally be chained to the carbons to which they are attached to form a 5- to 6-carbon ring;

  
R3, R4, R5 and R6 is hydrogen, halogen or halomethyl, lower aliphatic, lower aliphatic oxy or lower aliphatic-thio with a straight or branched, unsubstituted or substituted chain, the substituent being of the type described above, and in which the lower aliphatic-oxy - or lower aliphatic thio group advantageously consists of the following groups:
Lower alkoxy or lower alkylthio, unsubstituted or substituted, such as. B.

   Carboxyalkoxy, carboxyalkylthio, and the like; Aliphatic sulfonyl, especially an alkyl sulfonyl; Hydroxy, nitro, amino, carboxy or substituted carboxy, especially carbamoyl and N-substituted carbamoyl; Aryl, especially phenyl, unsubstituted or substituted, as described above, for the purpose of bonding to aryl (phenyl) parts; and wherein R5 and R4 and / or R5 and R6 are additionally linked to form, with the ring carbons to which they are attached, a 5 or 6 membered carbocyclic ring.



   A means oxygen or sulfur, which can be oxidized into the sulfoxide or sulfone.



   B is a divalent, aliphatic, aromatic or aliphatic-aromatic group, advantageously a branched or straight chain of a lower aliphatic group which can contain oxygen or sulfur atoms as part of the aliphatic chain, a phenyl-lower alkyl or a phenyl group.



   In the above definitions and claims, the term includes halogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine and halomethyl, in particular trichloromethyl, trifluoromethyl and the like.



   The process according to the invention for the preparation of the above-mentioned (u-alkylideneacyl) -phenyl compounds and their salts, esters and amides are characterized in that an a, a-dialiphatic acetyl-phenyl compound is brominated in which compound the phenyl ring is attached to a organic carboxylic acid part is further bound by means of a divalent atom, oxygen or sulfur and in which the phenyl ring has 1, 2, 3 or 4 further substituents, then the resulting compound is treated with a dehydrohalogenizing agent and a compound is obtained from the starting material on which the acyl- Part was converted into an α-alkylidene - aliphatic acyl - part.



   If a saturated acylphenoxy or saturated acylphenyl mercapto derivative, with two methyl groups and one hydrogen bonded to the carbon attached to the carbonyl group of the acyl function, is used as the starting material, the unsaturated acyl group is obtained by bromination of the saturated acyl group and then by removing the hydrogen bromide, educated; the double bond is thus removed by treatment with a dehydrohalogenating agent. such as silver acetate or silver fluoride in benzene or lithium chloride in dimethylformamide.



  If one of the methyl groups in the above starting material is replaced by ethyl or a higher alkyl, the unsaturated bond is mainly created between the higher alkyl group and the carbon in the u-position to the carbonyl function. If all the methyl groups in the above starting material are replaced by a higher alkyl group, the double bond appears mainly between the sx-carbon and the alkyl group with a larger number of carbon atoms.



   The present invention also relates to the preparation of salts, esters and amides. To prepare the latter, an amine of the structure -NR; Ra is used, in which R7 and Rs are hydrogen or an aliphatic, unsubstituted or substituted group or an aromatic, unsubstituted or substituted group, or in the case of a compound with the nitrogen atom to which they are chained, with formation of a heterocyclic ring, can stand for pyrrolidyl, morpholinyl or piperazinyl.



   The compounds prepared according to the invention and in particular compounds having the structure illustrated above in which at least one lower aliphatic or aromatic group is bonded to the α-alkylideneacyl moiety of the compound, as well as their derivatives and products from which they have emerged, have diuretic, natriuretic, chloruretic and saluretic properties; they are therefore useful in the treatment of many ailments resulting from excessive retention of electrolytes, particularly sodium chloride or sodium and chloride ions. The compounds produced according to the invention are also useful in the treatment of hypertension resulting from a heart attack, edema, and other pathological conditions associated with electrolytes and fluid retention.

   These compounds can also be used to increase urine flow. (Α-Alkylidenacyl) phenoxyacetic acid and (α-Alkylidenacyl) -phenylmer- captoacetic acid compounds, in which the α-alkylidene part is a lower aliphatic, and in which at least one substituent, advantageously a halogen or halogen-like or a lower alkyl substituent, shows an exceptionally good effectiveness Phenyl ring is chained.



   Pharmacological studies of this product produced according to the invention show that, among the diuretic agents, they have the unique property of causing a 2 to 5 times greater excretion of electrolytes in relation to the known diuretic agents. Thus, while most known diuretic agents reach a threshold or level in the amount of electrolyte they are able to excrete, and which threshold cannot be exceeded even with an increase in the dose of the agent, the compounds prepared according to the invention are capable of excreting a To cause 2 to 5 or more amounts of this threshold value.



   While a single dose of a compound prepared according to the invention causes the excretion of a very large amount of electrolyte, especially if the compound is administered intravenously, the activity of the product falls to about the excretion threshold z. B. the diuretic of the thiazide type. In this way it is possible to use the products produced according to the invention to achieve a very rapid and noticeable removal of electrolytes without running the risk of electrolyte fluid being withdrawn.



   The method described above is explained in more detail by the following examples.



   example 1
4-methacryloylphenoxy acetic acid
35.6 g (0.16 mol) of 4-isobutyrylphenoxyacetic acid are added to 125 ml of glacial acetic acid at room temperature. Thereafter, 25.7 g (0.16 mol) of bromine in 30 ml of glacial acetic acid are added dropwise to the reaction mixture at 25 ° C. with stirring and over the course of one hour. Stirring is continued for an additional hour and then the mixture is poured into a mixture of 300 g of ice and 500 ml of water. The solid which separates out is collected on a filter, washed and recrystallized from benzene; 33 g of 4- (2 bromoisobutyryl) -phenoxy-acetic acid with a melting point of 144 to 1450 ° C. are obtained.



   Analysis calculated for Cr2H13BrO4: Br, 26.54, found: Br, 26.57.



   12 g (0.04 mol) of the brominated compound obtained above are dissolved in 800 ml of benzene, and 15 g (0.09 mol) of silver acetate are added. The mixture is stirred and refluxed for 4 hours and then cooled. 150 ml of water and 15 ml of concentrated hydrochloric acid are then added, after which the silver salts precipitate and are removed by filtration. The benzene is then evaporated to a small volume and diluted with hexane; the solid is separated and crystallized from benzene and yields 4.1 g of 4-methacryloylphenoxyacetic acid, with F = 124.5 to 126.50 C.



  Analysis for C12H1204:
Calculated: C, 65.45; H 5.49, neutral equivalent 220.2,
Found: C, 65.65; H 5.59, neutral equivalent 221.7.



   The 4-isobutyrylphenoxyacetic acid used as the starting material is obtained as follows:
160 g (1.2 mol) of powdered aluminum chloride and 200 ml of carbon disulfide are placed in a 1 liter neck bottle equipped with a stirrer, dropping funnel, reflux condenser and thermometer that extends inside. Then 61 g (0.4 mol) of phenoxyacetic acid are added in portions with stirring and then 53.5 g (0.5 mol) of isobutyryl chloride are added dropwise with stirring over a period of 0.5 hours at about 22 to 260.degree.

   After stirring for one hour at room temperature, the reaction bottle is placed in a water bath and the temperature is maintained at 500 ° C. for 3 hours. The carbon disulfide is then decanted off and the remaining aluminum complex is added to a mixture of 500 g of ice and 125 ml of concentrated hydrochloric acid. The yellow oil formed is separated and yields 51.6 g of 4-isobutyrylphenoxyacetic acid with a boiling point of 185-1900 ° C. at 1 mm Hg.



   Example 2
4-metharyloyl-3-chlorophenoxy-acetic acid
This product was made by essentially the same method as that described in Example 1 using the following materials: 3-chloro-4-isobutyrylphenoxy- g 0.0379 mole esag acid 10.17 g 0.0379 mole glacial acetic acid 250 ml bromine 6 , 34 g of glacial acetic acid 30 ml
4- (2-bromoisobutyryl) -3-chloropihenoxyacetic acid was obtained.



  Analysis for Cz2Hl2BrClO4: Calculated: C 42.94 H 3.61 Br 23.81, Found: C 43.33 H 3.78 Br 23.22.



   The above product was then dehydrohalogenated according to the procedure described in Example 1 using the following substances: 4- (2-bromoisobutyryl) -3-chlorophenoxyacetic acid 5 g 0.0149 mol benzene 200 ml silver acetate 5 g 0.02990 Mole of water 150 ml of concentrated hydrochloric acid 15 ml
The precipitated crude product was collected on a filter and yields 2.8 g with an F = 125 to 1270 C. After four recrystallizations from benzene, 1.05 g of 4-methacryloyl-3-chlorophenoxyacetic acid with an F = 128 to 1290 C ( Correct.).



  Analysis for C12H11ClO4: Calculated: C 56.54 H 4.35 C1 13.93, Found: C 56.31 H 4.45 C1 14.10.



   Example 3
2-methacryloyl-5-chlorophenoxy-acetic acid
10 g (0.039 mol) of 2-isobutyryl-5-chlorophenoxyacetic acid are dissolved in 45 ml of acetic acid and 6.25 g (0.039 mol) of bromine dissolved in 20 ml of acetic acid are added to the stirred solution, adding the mass, in which the bromine is removed, admitted. This process takes about 15 to 20 minutes. The reaction mixture is shaken in 300 ml of water with stirring and the solid that precipitates is crystallized from a 3: 1 mixture of hexane and benzene; 9.5 g of 2- (2 bromoisobutyryl) -5-chlorophenoxy-acetic acid with a melting point of 109-1110 ° C. are obtained.



  Analysis for C12H12BrC10: Calculated: C 42.95 H 3.60 Br 23.81 C1 10.56, Found: C 42.89 H 3.85 Br 23.59 C1 10.71.



   4.3 g (0.0128 mol) of 2- (2-bromoisobutyryl) -5-chlorophenoxy-acetic acid are dissolved in 65 ml of dry benzene and 4.3 g of silver fluoride are added. The mixture is stirred, heated for 10 minutes; 50 ml of water are then added, the mixture is then cooled to 200 ° C. and acidified with 6N hydrochloric acid. The precipitated silver salts are removed using a suction filter and the benzene layer is separated from the aqueous layer on the filtrate and diluted with an equivalent volume of ether. This solution is extracted with several portions of a 10% own sodium bicarbonate solution and the aqueous extract is then acidified with hydrochloric acid; an oil is obtained that gradually solidifies.

   After separating, drying and crystallizing 4 times from a mixture of benzene and hexane, 0.8 g of 2-methacryloyl-5-chlorophenoxy-acetic acid F = 100 to 1010 C. is obtained.



  Analysis for C12H11C10: Calculated: C 56.59 H 4.35 C1 13.93, Found: C 56.65 H 4.58 C1 13.81.



   Example 4 4- (2-Ethylidenepionyl) -3-chlorophenoxy-acetic acid
110 g (0.037 mol) of 4- (2-methylbutyryl) -3-chlorophenoxy-acetic acid dissolved in 200 ml of acetic acid and 6.0 g (0.037 mol) of bromine in 50 ml of acetic acid are added dropwise with stirring over a period of 10 to 15 minutes. The reaction is initiated by adding 2 drops of 48% hydrobromic acid.



  The reaction mixture is then added to one liter of water containing a little sodium bisulfite, and the solid which has separated out is collected, washed with water and dried in air at 65.degree. After crystallization from benzene, 10.9 g of 4- (2-bromo-2-methylbutyryl) -3-chlorophenoxy-acetic acid, F = 123-124 C.



  Analysis for C13H14BrClO4: Calculated: C 44.66 H 4.04 Br 22.86 C1 10.09.



   14 g (0.04 mol) of the bromine compound obtained above, 5.1 g (0.12 mol) of lithium chloride and dimethylformamide were mixed and heated at 80,900 ° C. for 4 hours. The mixture is then poured into 500 ml of water. The separated solid is precipitated twice from sodium bicarbonate and then crystallized from benzene and gives 4.5 g of 4- (2 ethylidene propionyl) -3-chlorophenoxy-acetic acid, F = 114-116 C.



   Example 5
4- (2-Ethylidenebutyryl) -3-chlorophenoxy-acetic acid
2 drops of 48% hydrobromic acid are added to a solution of 10.64 g (0.0374 mol) of 4- (2 ethylbutyryl) -3-chlorophenoxy-acetic acid in 200 ml of acetic acid, followed by 6.0 g (0.0374 Mol) of bromine in 50 ml of acetic acid was added dropwise. After completion of this operation, the mixture is stirred for 15 minutes and then poured into 1 liter of water containing 2 g of sodium bisulfite.



  The separated solid is collected on a filter, washed with water, air dried and crystallized from 55 ml of benzene; 10.16 g of 4- (2-ethyl-2-bromobutyryl) -3-chlorophenoxy-acetic acid, F 130131 C.



  Analysis for C14H16BrClO4: Calculated: C 46.23 H 4.44 Br 21.98 Cl 9.75, Found: C 46.56 H 4.72 Br 21.91 Cl 9.72.



   6 g (0.0185 mol) of the bromoketone obtained are dissolved in 400 ml of hot menthol. 7 g (0.042 mol) of powdered silver acetate are then added to this solution slowly and with mechanical stirring.



  The mixture is heated for about 5.5 hours and then acidified with 6N hydrochloric acid. The silver salt formed is removed by filtration, the benzene layer is separated and 2 g Darco activated carbon is added, whereupon the mixture is kept at 25 to 30 ° C. for 48 hours. The solution is then filtered, diluted with ether and extracted with 5% sodium bicarbonate solution. The aqueous extract is treated with Norit activated carbon and acidified, yields 4- (2-ethylidenebutyryl) -3-chlorophenoxy-acetic acid, which, after drying in air at 650 C and recrystallizing from benzene, melts at 118-119 C; 2.9 g are obtained.



  Analysis for C14H1ClO4: Calculated: C 59.47 H 5.35 C1 12.54, Found: C 59.73 H 5.12 C1 12.50.



   The following example describes an alternative method of making the above connection.



   Example 6
4- (2-Äthyldenbutyryl) -3-chlorophenoxy-acetic acid 8.3 g (0.0228 mol) of the bromoketone prepared according to Example 5 is dissolved in 60 ml of dimethylformamide and the solution with 2.9 g (0.0684 mol) anhydrous lithium chloride added. The mixture is heated on a steam bath for 2 hours with occasional shaking, cooled and poured into 1 liter of cold water. The solid that separates is collected by filtration, washed with 500 ml of water and then dissolved in dilute bicarbonate solution. The solution is then shaken with Norit activated charcoal, free of solids and filtered and acidified. The separated solid is dried in the air and gives 5 g of 4- (2-Athylidenbutyryl) -3-chlorophenoxy-acetic acid, F = 119-1200 C.



   Example 7
2,3-dichloro-4- (2-ethylidenebutyryl) phenoxyacetic acid
According to the method described in Example 1, the compound 2,3-dichloro-4- (2-bromo-2-ethylbutyryl) - is obtained from 2,3-dichloro-4- (2-ethylbutyryl) -phenoxy-acetic acid phenoxy-acetic acid, with F = 151.5152.50 C and from this the desired product 2,3-dichloro-4- (2-ethylidenebutyryl) phenoxy-acetic acid, with F = 124 to 125.50 C, is obtained.



  Analysis for C14H14Cl2O4: Calculated: C 53.02 H 4.45 C1 22.36, Found: C 53.28 H 4.43 Cl 22.34.



   Example 8 4- (2-Athylidenbutyryl) -2-ethyl-3-chlorophenoxy-acetic acid
According to the method described in Example 1, 4- (2-ethylbutyryl) -2-methyl-3-chlorophenoxy-acetic acid, with F = 143-1440 C, is brominated, the compound 4- (2-bromo-2-ethylbutyryl) - 2-methyl-3-chlorophenoxy-acetic acid, with F = 136-137 C is obtained. 4- (2-Ethyldenbutyryl) -2-methyl-3-chlorophenoxyacetic acid, with F = 132.5l33.50 ° C., is then produced from this by dehydrohalogenation.



  Analysis for C1H17ClO4: Calculated: C 60.71 H 5.77 Cl 11.95, Found: C 60.76 H 5.83 Cl 11.83.



   Example 9
4- (2-ethyldenobutyryl) -2,3-dimethylphenoxy acetic acid
According to the process described in Example 1, 4- (2-sithylbutyryl) -2, 3-dimethylphenoxy-acetic acid, with F = 97-980 C with bromine, gives 4- (bromo-2-ethyl butyryl) -2,3-dimethylphenoxy acetic acid, with F = 117 to 1180 C, and 4- (2-ethylidenebutyryl) -2, 3-dimethylphenoxyacetic acid with F = 103 to 1040 C is produced from this compound.



  Analysis for C16H2004: Calculated: C 69.54 H 7.30, Found: C 69.57 H 7.36.



   Example 10
3-chloro-4- (2-propylidenepropionyl) phenoxy acetic acid
From 3-chloro-4- (2-methylvaleryl) -phenoxy-acetic acid, F = 123-124.50 C, 3-chloro-4- (2-bromo-2-methylvaleryl) -phe oxy is obtained according to the method of Example 1 acetic acid, F = 115-1170 C and from this compound 3-chloro-4- (2-propylidenepropionyl) phenoxyacetic acid F = 96-970 C obtained.



  Analysis for C14H15Cl04: Calculated: C 59.47 H 5.35 Cl 12.54, Found: C 59.55 H 5.52 Cl 12.33.



   Example 11 3-Chloro-4- (2-propylidene-valeryI) -phenoxy-acetic acid
Using the method used in Example 1, starting from 3-chloro-4- (2-propylvaleryl) -phenoxy-acetic acid, F = 134-1350 C, initially 3-chloro-4- (2-propyl-2-bromovaleryl) - phenoxy - acetic acid, F = 125-125.50 C, and finally 3-chloro-4 (2-propylidene valeryl) phenoxyacetic acid, F = 114 to 114.50 C, obtained.



  Analysis for C16H19ClO4: Calculated: C 61.83 H 6.16 Cl 11.53, Found: C 61.89 H 6.29 Cl 11.39.



   Example 12
3-chloro-4-senecioylphenoxy acetic acid
From 3-chloro-4-isovaleryl-phenoxy-acetic acid, 3-chloro-4- (2-bromoisovaleryl) -phenoxy-acetic acid was produced according to the method of Example 1.



   12.3 g (0.035 mol) of the above-mentioned compound are added to a solution of 23.6 g (0.4 mol) of trimethylamine in 150 ml of absolute ethanol.



  The solution is sealed in a glass-lined autoclave and heated at 800 ° C. for 18 hours. After cooling and opening the autoclave, it was found that the reaction mixture was composed of a red-brown solution and a white crystalline precipitate of trimethylamine hydrobromide. The solid is removed by filtration and the filtrate concentrated to a small volume by evaporation on a steam bath.



  After adding the residue in water, a cloudy solution of the trimethylamine salt of the product forms. After acidification with 6N hydrochloric acid a solid precipitate forms, which is collected by filtration and then dissolved with sodium bicarbonate.



  The solution thus obtained is shaken with decolorizing charcoal, filtered and acidified with hydrochloric acid. 7.3 g of a dark, amber-colored substance with F = 120 to 1300 C separate out, which after crystallization from a mixture of 50 ml of cyclohexane and 70 ml of benzene and then from benzene 1.4 g of 3-chloro 4-senecioyl- phenoxy-acetic acid, F = 134-136 C heated.



  Analysis for C13H17ClO4: Calculated: C 58.11 H 4, 88 Cl 13.20, Found: C 57.69 H 5.02 Cl 13.40.



   Example 13 3-chloro-4- (2-isopropylidene propionyl) phenoxy acetic acid
Starting from 3-chloro-4- (2,3-dimethylbutyryl) -phenoxy-acetic acid, F = 132.5-133.5 ° C., 3-chloro-4- (2,3-dimefflyl -2-bromobutyryl) -phenoxy-acetic acid, F = 151.5-1520 C, and finally 3-chloro-4- (2-isopropylidenepionyl) -phenoxy-acetic acid, F = 144-1460 C, were obtained.



  Analysis for C14H15C104: Calculated: C 59.47 H 5.35 C1 12.36, Found: C 59.68 H 5.43 C1 12.40.



   Example 14
3-chloro-4- (2-isopropylidenebutyryl) -phenoxy-acetic acid and 3-chloro-4- (2-ethylene-3-methyl-butyryl) -phenoxy-acetic acid
According to the method described in Example 1, 3-chloro-4- (2-isopropylbutyryl) phenoxyacetic acid, F = 136-1370 C, is converted into 3-chloro4- (2-bromo-2-isopropylbutyryl) phenoxyacetic acid, F. = 126-1270 C, and this becomes a mixture of 3-chloro-4- (2-isopropylidenebutyryl) -phenoxy-acetic acid and 3-chloro-4- (2-ethylidene -3-methylbutyryl) -phenoxy-acetic acid receive. Melting point of the mixture 95-970 C. The nuclear magnetic resonance spectrum indicates that the product consists essentially of a 1: 1 mixture of the compounds.



  Analysis for C1sHr7ClO4: Calculated: C 60.70 H 5.78 Cl 11.95, Found: C 60.56 H 5.56 Cl 12.07.



   Example 15
3-chloro-4- (2-isobutylidenepropionyl) phenoxy acetic acid
Using the procedure used in Example 1 and starting from 3-chloro-4- (2sobutyl-propionyl) -phenoxy-acetic acid, F = 127 to 128.50 C, 3-chloro-4- (2-bromo-2- isobutylpropionyl) phenoxyacetic acid, F = 115 to 1160 C, and the product 3-chloro-4- (2-isobutylidenepionyl) phenoxyacetic acid, F = 123-1240 C, was obtained.



  Analysis for CraH17ClO4: Calculated: C 60.70 H 5.78 C1 11.95, Found: C 61.14 H 6.00 C1 11.80.



   Example 16
3-methyl-4- (1-isopropylidene-2-methylbutyryl) phenoxy-acetic acid
5 g of 3-methyl-4- (2 - isopropyl -3 - methylbutyryl) phenoxy-acetic acid are dissolved in 40 ml of acetic acid and the solution is heated to 500 ° C .; A few drops of a solution consisting of 2.56 g (0.016 mol) of bromine in 20 ml of acetic acid are then added to this solution. The resulting bromine color persists for 30 minutes, after which half a ml of 48% hydrobromic acid is added which slowly causes the red color of the bromine to disappear. The mixture is then allowed to cool to 20 to 250 ° C. and half of the remaining bromine solution is added over the course of 30 minutes. After standing for a further 2 hours at 20 to 300 ° C., the reaction mixture, which has again turned light yellow, is heated to 500 ° C. and the remainder of the bromine solution is added within 30 minutes.

   The mixture obtained in this way is then left to stand at 20 to 250 ° C. for 17 hours and then poured into water which contains a little sodium bisulfite. The precipitated solid is collected by filtration, washed well with water and yields 6.3 g of 3-methyl-4- (2-bromo-2-isopropyl-3-methylbutyryl) -phenoxy-acetic acid, melting point with decomposition of about 140-1410 C. Since the compound obtained in this way is not stable, it is used directly in the next step.



   5.2 g (0.0141 mol) of the bromine compound prepared above and 3.59 g (0.0411 mol) of lithium bromide are added to 34 ml of methylformamide and the mixture is heated to 80 to 90 ° C. for 5 hours. The mixture is then added to water, solids which have separated out are collected from a mixture of hexane and benzene while being decolorized with activated charcoal, crystallized and yields 1.8 g of 3-methyl-4- (1-isopropylidene-2-methylbutyryl) - phenoxy-acetic acid, F = 110 to 1120 C.



  Analysis for Cr7H O4: Calculated: C 70.30 H 7.63, Found: C 70.44 H 7.37.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI6.1 worin jeder der Substituenten R, R', R2 ist Wasserstoff, Halogen oder Halogenmethyl, Hydroxyl, niederaliphati sche, niederaliphatische-oxy- oder niederaliphatischethio-Gruppe mit gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter und substituierter oder unsubstituierter Kette, wobei als Substituenten Alkyl-, Amino-, Halogenmethyl-, Carboxyl oder substituiertes Carboxyl-, Cyano-, Hydroxyl-, Alkylthio-, Arylthio-, AryIsulfonyl-, Alkylsulfonyl oder Nitrogruppen sein können, Rt, R2 ist ferner eine alicyclische, substituierte oder unsubstituierte Gruppe, wobei die Substituent-Gruppen dieselben sind wie oben für die aliphatische Gruppe beschrieben; PATENT CLAIM Process for the preparation of compounds of formula EMI6.1 wherein each of the substituents R, R ', R2 is hydrogen, halogen or halomethyl, hydroxyl, lower aliphati cal, lower aliphatic-oxy or lower aliphaticethio group with straight or branched, saturated or unsaturated and substituted or unsubstituted chain, where alkyl, Amino, halomethyl, carboxyl or substituted carboxyl, cyano, hydroxyl, alkylthio, arylthio, aryisulfonyl, alkylsulfonyl or nitro groups, Rt, R2 is also an alicyclic, substituted or unsubstituted group, where the substituent Groups are the same as described above for the aliphatic group; eine Aryl oder Aryloxy- oder Arylthiogruppe, worin der Aryl-(phenyl)-TeiI unsubstituiert sein kann oder einen Substituenten gebunden an einen oder mehrere seiner Kohlenstoffatome aufweisen kann, welche Kohlenstoffatome gewählt sind aus niedrigen, geraden oder verzweigten Ketten, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxyl, Halogen oder Halogenmethyl, eine arylaliphatische Gruppe, oder eine Cyanogruppe und worin R und R2 zusätzlich zwecks Bildung eines 5- bis 6-Kohlenstoffringes mit den Kohlenstoffen, an welchen sie gebunden sind, gekettet sein kann; an aryl or aryloxy or arylthio group, in which the aryl (phenyl) part can be unsubstituted or can have a substituent attached to one or more of its carbon atoms, which carbon atoms are selected from lower, straight or branched chains, alkyl, alkoxy, alkylthio , Hydroxyl, halogen or halomethyl, an arylaliphatic group, or a cyano group and wherein R and R2 can additionally be chained to the carbons to which they are attached to form a 5- to 6-carbon ring; R3, R4, R5 und RK ist Wasserstoff, Halogen oder Halogenmethyl, niederaliphatische, niederaliphatische-oxy oder niederaliphatischethio mit gerader oder verzweigter unsubstituierter oder mit einem Substituenten substituierte Kette, wobei der Substituent von oben beschriebenem Typus ist, Aliphatischsulfonyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Carboxy oder substituiertes Carboxy oder Aryl, und wobei R3 und R4 undJoder R5 und RG zusätzlich verkettet sind, unter Bildung, mit den Ringkohlenstoffen, an welchen sie gebunden sind, eines 5- oder 6gliedrigen carbocyclischen Ringes, A bedeutet Sauerstoff oder Schwefel, B ist eine divalente aliphatische, aromatische oder aliphatisch-aromatische Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man eine a, R3, R4, R5 and RK is hydrogen, halogen or halomethyl, lower aliphatic, lower aliphatic-oxy or lower aliphatic-ethio with a straight or branched unsubstituted or substituted chain, the substituent being of the type described above, aliphatic sulfonyl, hydroxy, nitro, amino, Carboxy or substituted carboxy or aryl, and where R3 and R4 andJ or R5 and RG are additionally linked, forming, with the ring carbons to which they are bound, a 5- or 6-membered carbocyclic ring, A means oxygen or sulfur, B is one divalent aliphatic, aromatic or aliphatic-aromatic group, characterized in that one a, a-Dialiphatischacetyl-phenyl-Verbindung bromiert, in welcher Verbindung der Phenylring an einen organischen Carbonsäureteil mittels eines divalenten Atoms, Sauerstoff oder Schwefel weiter gebunden ist und in welcher der Phenylring 1, 2, 3 oder 4 weitere Substituenten auf weist, dann die resultierende Verbindung mit einem Deltydrohalogenierungsmittel behandelt und eine Verbindung aus dem Ausgangsmaterial erhält, an welchem der Acylteil in einen a-Alkyliden-a-aliphatischacetyl- Teil konvertiert wurde. a-Dialiphaticacetylphenyl compound is brominated, in which compound the phenyl ring is further bonded to an organic carboxylic acid part by means of a divalent atom, oxygen or sulfur and in which the phenyl ring has 1, 2, 3 or 4 further substituents, then the resulting compound treated with a delta hydrohalogenating agent to obtain a compound from the starting material on which the acyl moiety has been converted to an α-alkylidene-α-aliphatic acetyl moiety. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung der Salze der erzeugten Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Säuren mit einem entsprechenden Metallhydroxyd behandelt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim for the preparation of the salts of the carboxylic acids produced, characterized in that these acids are treated with a corresponding metal hydroxide. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung der Ester der erzeugten Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Säuren mit einem entsprechenden Alkanol behandelt. 2. The method according to claim for preparing the esters of the carboxylic acids produced, characterized in that these acids are treated with a corresponding alkanol. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung der Amide der erzeugten Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Säuren mit einem entsprechenden primären, sekundären oder tertiären Amin zur Umsetzung bringt. 3. The process according to claim for the preparation of the amides of the carboxylic acids produced, characterized in that these acids are reacted with a corresponding primary, secondary or tertiary amine.
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