Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten eines Pyrido-oxazins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate eines Pyrido-oxazins Und ihre Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Verbindungen der Formel I,
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff oder einen niedern Alkylrest,R2 and R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylreste oder Phenylreste bedeuten und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten und ihre Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften, insbesondere analgetische, antitussive, spasmolytische, antiphlogistische, antipyretische und lokalanästhetische Wirksamkeit verbunden mit günstigem therapeutischem Index. Sie eignen sich z.
B. zur Linderung von Schmerzen verschiedener Genese und des Hustenreizes sowie zur Behandlung rheumatischer und anderer entzündlÅa- eher Krankheiten, wobei sie oral, rektal oder parenteral verabreicht werden.
In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander als niedere Alkylreste beispielsweise Methyl-, 2ithyl-, n-Propyl-, Isopropylw, n-Butyl-oder Isobutyireste.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze reduziert man in Verbind dungen der Formel II,
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in welcher R, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, die Qarbonyl- zur Methylengruppe, z. B. mittels eines komplexen Hydrids, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder dessen Vorstufen, in einem Äthersauerstoff enthaltenden organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Kupferchromit-Katalysators bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur.
Die Verbindungen der Formel I bilden Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und werden gewünschtenfalls in solche Salze umgewandelt.
Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid wird z.B,in Dläthyläther, allein oder gemischt mit Dioxan, oder in Tetrahydrofuran bei mässig erhöhter Temperatur durchgeführt. Unter analogen Bedingungen wird Diboran, entweder zuvor oder in situ z. B. durch Un- setzung von Natriumborhydrid mit Bortrifluorid/Ätherat gebildet, angewendet. Die Hydrierung in Gegenwart von Kupferchromit-Katalysatoren wird beispielsweise bei einem Druck von mindestens 100 Atmosphären und Temperaturen von 200-260 durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen. Zu ihrer Herstellung setzt man z. B. eine Alkalimetallverbindung eines 2-Amino-3-pyri- dinols. der Formel III,
EMI1.3
in welcher Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. und 30 mit einem Ester der Formel IV,
EMI2.1
in welcher X Chlor, Brom, Jod oder einen Methansulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest und Y einen niedern Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet und R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und erwärmt das Reaktionsgemisch bis zur Freisetzung von Y-OH, dampft es z.
B. unter vermindertem Druck, d. h. bei Temperaturen zwischen ca.
30 und 1000, ein. Die als Ausgangsstoff verwendete Alkalimetallverbindung des gegebenenfalls substituierten 2-Amino-3-pyridinols wird vorzugsweise unmittelbar vor Verätherung und Ringschluss im gleichen Lösungsmittel, z. B. durch Umsetzung mit Natriumme- thylat, Natrium- oder Lithiumhydrid, gebildet.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-500mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nicht-toxischen Salzes desselben.
Unter nicht-toxischen Salzen der erfindungsgemäss verwendbaren Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Als nicht-toxische Salze kommen z. B. die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, B-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure als Wirkstoffe anstelle der freien Basen in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln I und II näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
315 g (2,10 Mol) 2H-Pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin- 3(4H)-on und 95 g (2,50 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 4 1 abs. Äther 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird Wasser zugetropft, bis die wässrige Phase zu einer ziemlich steifen Paste geworden ist. Die ätherische Phase wird abdekantiert und die wässrige Phase mit Äther gewaschen. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden eingedampft, wobei das 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3 2-b]-1, 4-oxazin auskristalli- siert, Smp. 85-87 .
Der Ausgangsstoff, das 2H-Pyrido[3,2-b] 4-oxa- zin-3(4H)-on, wird z. B. nach einer der beiden nachstehend beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt: a) Unter Eiskühlung werden 16,5 g 2-Amino-3-pyri- dinol in 300 mi wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren portionenweise mit 7,2 g 500/oiger Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl versetzt. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch noch ca. eine halbe Stunde gerührt und dann 16, 5 g Chloressigsäure-methylester auf einmal zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei um ca. 300. Es wird bis zur neutralen Reaktion weitergerührt (1-2 Stunden) und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft.
Zur Entfernung des Mineralöls wird der feste Eindampfrückstand mit Petroläther verrieben und letzterer abdekantiert. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser versetzt.
Das ungelöst bleibende 2H-Pyrido [3,2-b]-1,4-oxazin 3-(4H)-on wird abfiltriert. Es schmilzt bei 203-205 und nach Kristallisation aus Methanol bei 205-206 . b) 11 g (0, 1 Mol) 2-Amino-3-pyridinol werden in einer Mischung von methanolischer Natriummethylatlösung, bereitet aus 2,30 g Natrium und 50 ml Methanol, und 100 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die klare Lösung wird unter 10 Torr eingedampft, bis Dimethylsulfoxyd überzugehen beginnt (Kp 690/10 Torr). Die zurückbleibende methanolfreie Suspension wird auf 200 gekühlt. 10,9 g (0,10 Mol) Chloressigsäure-methylester werden unter Rühren oder Schütteln au± einmal zugegeben.
Die Mischung wird rasch dunkel und nahezu homogen, während die Temperatur auf ca. 500 steigt. Nach 10 Minuten Schütteln oder Rühren wird die Mischung auf einem siedenden Wasserbad unter 10 Torr zur Trockene eingedampft. Der heisse halbfeste Rückstand wird mit 50 ml Wasser geschüttelt und die entstandene Kristallsuspension auf 10 gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, je zweimal mit Wasser (50 bzw. 25 ml) und Methanol (50 bzw. 25 ml) gewaschen und bei 100" getrocknet. Das erhaltene 2H-Pyrido-[3,2- b]-1,4-oxazin-3(4H)-on schmilzt bei 205-206 (Hershberg-Apparat, korr.).
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,1 g Natriumborhydrid und 3,0 g 2H-Pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on (vgl. Beispiel 1) in 150 ml Diäthylenglykol-dimethyläther wird unter Rühren in Stickstoffatmosphöre im Verlaufe von 2 Stunden mit einer Lösung von 30 g Bortrifluorid- Atherat in 50 mol Diäthylenglykol-dimethyläther versetzt und anschliessend 6 Stunden in einem Bad von 1500 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Kühlung mit 6 ml konz. Salzsäure zersetzt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser suspendiert und mit festem Kaliumcarbonat bis zur breiartigen Konsistenz versetzt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid und Eindampfen des Extrakts erhält man ein Öl.
Dieses wird mit 2 mol konz. Salzsäure versetzt. Durch Eindampfen unter Vakuum und Kristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol-Methanol erhält man das 3,4-Dihydro-2H-pyrido [3,2- b] -1,4-oxazin-hydrochlorid vom Smp. 208-211".
Beispiel 3
9,3 g 2H-Pyrido [3,2-b]-1 ,4-oxazin-3 (4H)-on (vgl.
Beispiel 1) werden in 100 ml abs. Dioxan unter Zusatz von 6 g Kupferchromit und einem Druck von 150 atü Wasserstoff bei 200-220 bis zum Stillstand der Was serstoffaufnahme hydriert. Nach dem Erkalten wird das Hydriergemisch eingedampft und aus dem Rückstand das Reduktionsprodukt mit 30 ml Methanol extrahiert. Durch Eindampfen der Methanollösung und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther erhält man farbloses 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin vom Smp. 85-87 .
Analog wird aus 4-Methyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-ox- azin-3(4H)-on (vgl. Beispiel 7) das 4-Methyl-3, 4-di- hydro-2H-pyrido [3,2-b]-1,4-oxazin hergestellt, identisch mit dem nach Beispiel 7 erhaltenen Produkt.
Beispiel 4
29 g 6-Methyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)on werden mit einer Suspension von 12,0 g Lthium aluminiumhydrid in einer Mischung von 600 ml abs. Äther und 600ml abs. Dioxan 40-45 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Eiskühlung durch vorsichtigen Zusatz von 50 ml Wasser und dann 50 ml 500/oiger Kalilauge zersetzt. Die ungelösten anorganischen Salze werden durch Hyflo abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende rohe 6-Me- thyl-2H-3,4-dihydro-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 98-100 .
Analog wird aus dem 7-Methyl-2H-pyrido[3,2- b] -1 ,4-oxazin-3(4H)-on das
7-Methyl-3 ,4-dihydro-2H-pyrido [3 ,2-b]-1,4-oxazin vom Smp. 103-105 (Isopropanol) und aus dem 8-Methyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin das
8-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin, Smp. des Hydrochlorids 229-232 (Kapillare, aus Isoprop anol-Methanol-Äther) hergestellt.
Die zu vorstehendem Beispiel benötigten Ausgangs- stoffe werden wie folgt hergestellt: a) 30,0 g 6-Methyl-3-pyridinol werden in 120 ml konz. Schwefelsäure gelöst und unter Rühren mit 60 ml rauchender Salpetersäure tropfenweise versetzt.
Durch Kühlung mit Eis-Kochsalz-Mischung wird die Temperatur des Nitriergemisches unterhalb 10 gehalten. Nach 10- bis 15-stündigem Stehenlassen wird die Lösung auf ca. 600g Eis gegossen, wobei das 6-Methyl-2-nitro-3-pyridinol bereits analysenrein ausfällt. Nach dem Trocknen im Exsiccator schmilzt das Produkt bei 105-106 .
Analog wird aus 5-Methyl-3-pyridinol das
5-Methyl-2-nitro-3-pyridinol vom Smp. 1300, und aus 4-Methyl-3-pyridinol das
4-Methyl-2-nitro-3-pyridinol vom Smp. 87-89 hergestellt. b) 33, 8 g 6-Methyl-2-nitro-3-pyridinol werden in 750 ml Äthanol gelöst, mit 22 ml Hydrazinhydrat versetzt und auf 60-70 erwärmt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren portionenweise so oft je ca. 5 g Raney-Nickel zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr erfolgt. Nach Zusatz von weiteren 10 ml Hydra zinXHydrat wird die Zugabe von Raney-Nickel wiederholt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Nickel abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in möglichst wenig heissem Methanol gelöst und die Lösung mit Kohle entfärbt. Beim Erkalten kristallisiert das 6-Methyl-2-amino-3-pyridinol vom Smp. 153-154,5 . Aus der Mutterlauge kann durch Einengen noch weiteres Reaktionsprodukt vom Smp. 150-151 gewonnen werden.
Analog erhält man aus 5-Methyl-2-nitro-3-pyridinol das 5-Methyl-2-amino-3-pyridinol vom Smp. 193-197 und aus 4-Methyl-2-nitro-3 -pyridinol das 4-Methyl-2-amino-3-pyridmol vom Smp. 173-179 . c) 19,5 g 6-Methyi-2-amino-3-pyridinol werden in 230 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Rühren und Kühlen bei 10-15 mit 7,2 g 500/oiger Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl portionenweise versetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird das Gemisch noch 15-30 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 19,5 g Chloressigsäuremethylester in 30 ml Dimethylsulfoxyd auf einmal zugegeben. Die Temperatur steigt hierbei um ca. 30 .
Das Reaktionsgemisch wird 5-10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Hochvakuum unter 0,1-1 Torr eingedampft.
Der Rückstand wird zur Entfernung des Mineralöls mit Petroläther extrahiert und hierauf mit 30 ml Wasser versetzt, wobei das 6-Methyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on vom Smp. 150-156 auskristallisiert.
Analog wird aus 5-Methy1-2-amino-3-pyridinol das
7-Methyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on vom Smp. 229-230 (in Kapillare, aus Butanon) und aus 4-Methyl-2-amino-3-pyridinol das
8-Methyl-2H-pyrido [3 ,2-b] -1 ,4-oxazin-3 (4H)-on vom Smp. 235 erhalten.
Beispiel 5
17,8 g (0,10 Mol) 2-äthyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-ox- azin-3(4H)-on und 6 g (0,16 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml abs. Ather 48 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird Wasser zugetropft, bis die wässrige Phase pastenartige Konsistenz angenommen hat. Die ätherische Phase wird abdekantiert und die zurückbleibende Paste mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden eingedampft, wobei das 2-äthyl-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b]-1,4-oxazin auskristallisiert. Smp. 89-93 , nach Umkristallisation aus Äther 92-93 .
In analoger Weise werden das
2,2-Dimethyl-3,4-dhydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin Smp. 96-97 (aus Athler) und das
2,2-Diphenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazid, Smp. 169-170 (nach zweimaliger Kristallisation aus Methanol) erhalten.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Oxoverbindungen werden z. B. analog der nach Beispiel 1 unter b) genannten Arbeitsweise aus 2-Amino-3-pyridinol und den nachstehend genannten a-Brom-carbonsäureestern erhalten:
Mit a-Brom-buttersäure-äthylester das
2Äthyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on, Smp. 141-142 (aus Äthanol); mit α-Brom-isobuttersäure-äthylester des
2,2-Dimethyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin3(4H)-on, Smp. 145-146 (aus Methanol) und mit ^alpha;-Brom-α,α-diphenyl-essigsäure-methylester das
2,2-Diphenyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin3(4H)-on, Smp. 240-241 (aus Methanol).
Beispiel 6
24 g (0,12 Mol) 2-Äthyl-4-methyl-2H-pyrido[3,2- b]-1,4-oxazin-3(4H)-on und 8 g (0,21 Mol) Lithium- aluminiumhydrid werden in 200 ml Äther 48 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird unter Rühren Wasser zugetropft, bis die wässrige Phase pastenartig geworden ist. Die ätherische Phase wird abdekantiert und die wässrige Phase mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Das 2-Äthyl-4-methyl3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b]-1,4-oxazin geht unter 0,5 torr bei 86-89 über, nD25 1,5520.
In analoger Weise wird das 2,2,4-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin erhalten, Kp.
119-126 /12 Torr, nD25 1,5464.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Oxoverbindungen werden beispielsweise wie folgt hergestellt:
10,68 g (0,060 Mol) 2-Äthyl-2H-pyrido[3,2- b]-1,4-oxazin-3(4H)-on werden zu der aus 1, 38 g (0,060 Mol) Natrium und 15 ml Methanol bereiteten Natriummethylatlösung gefügt, mit 150 mol Dimethylsulfoxyd versetzt und erwärmt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Diese wird unter 10 Torr eingeengt, bis Dimethylsulfoxyd zu destillieren beginnt (Kp. 69 /10 Torr). Die zurückbleibende methanolfreie Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 8, 52 g (0,060 Mol) Methyljodid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann bei 100" unter 10 Torr eingedampft, bis kein Dimethylsulfoxyd mehr übergeht. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen und die Ätherlösung eingedampft. Bei der Destillation im Hochvakuum geht das 2-Äthyl- 4-methyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin- 3(4H)-on unter 0,04 Torr bei 73 über , nD25 1,5532.
In analoger Weise wird das 2,2,4-Trimethyl-2H-py rido [3,2-b]-1,4-oxazin-3 (4H)-on erhalten, dessen Destillat sich aus Äther kristallisieren lässt, Smp. 42440.
Beispiel 7
Zu einer eisgekühlten Lösung von ca. 0,3 Mol Diboran in Tetrahydrofuran unter Stickstoff wird eine Lösung von 3,3 g 4-Methyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxa- zin-3(4H)-on in 10 ml Tetrahydrofuran getropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das überschüssige Diboran unter Kühlung mit 7 ml konz.
Salzsäure vorsichtig zersetzt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser suspendiert, mit festem Kalium- carbonat bis zur breiartigen Konsistenz versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird nach Trocknen mit Kaliumcarbonat eingedampft und der ölige Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Man erhält das 3 ,4-Dihydro-4-methyl 2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin als gelbliches Öl vom Kp.
63-69"/0,03 Torr. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 152-1530 (aus Isopropanol).
Die als Ausgangsstoffe dienende Oxoverbindung wird z. B. durch Umsetzung von 2H-Pyrido[3,2- b]-1,4-oxazin-3(4H-on (vgl. Beispiel 1) mit Methyljodid analog der nach Beispiel 6 beschriebenen, Arbeitsweisc hergestellt. Das so erhaltene 4-Methyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on schmilzt bei 71 C (aus Äthanol).