CH455795A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten.



   Verbindungen der Formel I,
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 in welcher X die   Äthylen- oder    Vinylengruppe,   Rt    eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,   R3    eine niedere Alkylgruppe, und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder zusam men mit R2 eine Alkylengruppe mit (3-n) oder  (4-n) Kettengliedern oder schliesslich zusammen mit   R3    eine Alkylengruppe mit 4-6 Kettenglie dern bildet, m 1 oder 2, n Null, 1 oder 2 und   (m+n)1,    2 oder 3 ist, und ihre Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie potenzieren u. a. die Wirkung von Catecholaminen und antagonisieren die Wirkung von Reserpin. Die pharmakologischen Befunde charakterisieren   Azepinderivate    der Formel I und ihre Säureadditionssalze, die wegen ihrer stimmungshebenden und antriebsfördernden Wirkung allein oder in Kombination mit andern Pharmaka zur Behandlung von Gemütsdepressionen geeignet sind.



   In den Verbindungen der Formel I können R1, R2,   Rs    und R4 als niedere Alkylgruppen die Methyl-,   Sithyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-,   nButyl- oder    Isobutylgruppe sein. Unter sich verbundene   R2- und    R4-Gruppen sind als Alkylenreste z. B. Ringglieder der 2-Pyrrolidinyl-,   1 -Methyl-2-pyrrolidinyl-,      l-Athyl-2-pyrrolidinyl-,    3-Pyrrolidinyl-, l-Methyl-3-pyrrolidinyl-,   1 -Äthyl-3-pyrrolidinyl-,    2-Piperidyl-, l-Methyl-2-piperidyl-,   l-Aethyl-2-piperidyl-,    3-Piperidyl-,   1-Methyl-3 -piperidyl-, 1-Äthyl-3 -piperidyl-,    4-Piperidyl-,   l-Methyl-4-piperidyl- oder      l-Athyl-4-piperidylgruppe.   



  Schliesslich können   R2    und R4 zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom zur l-Pyrrolidinyl-, Piperidinooder   Hexahydro-lH-azepin-l-yl-gruppe    verbunden sein.



   Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze stellt man her, indem man eine Verbindung der Formel II,
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 in welcher X und   Rt    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel III,
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  in welcher   R2,    R3, R4, m und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um, und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natrium tert. butylat, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid.

   Die Umsetzung, bei der eine Reaktionstemperatur von ca.   75-1500    eingehalten wird, kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Tetralin oder Dimethylformamid, durchgeführt werden.



   Zu Ausgangsstoffen der Formel II gelangt man beispielsweise, indem man ein   3-Amino-5-acyl-10, 11-dihy-      dro-5H-dibenz[b,f]azepin    diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz mit Hilfe von Kupfer-II-chlorid und Schwefeldioxid in ein   3-Chlorsulfonyl-5-acyl-10, 11-      dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin    überführt, welches man mit Jodwasserstoffsäure zu einem   Bis - (5 - acyl- 10,11 -      dihydro - 5H - dibenz[b,f] azepin- 3      -yl)-disulfid    reduziert.



  Das erhaltene Disulfid wird weiter mit Glucose zu einem   5 -      Acyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]    azepin-3-thiol reduziert, das letztere im gleichen Arbeitsgang mit einem Alkylhalogenid zu einem   3-Alkylthio-5-acyl-1 0,1 1-dihy-      dro-5H-dibenz[b,f]azepin    alkyliert, dieses mit Perjodsäure oder einem löslichen Perjodat, analog dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, oxydiert und die erhaltene 3-Alkylsulfinyl-Verbindung mit Kaliumhydroxyd entacyliert.



   Analog können entsprechende 3-Alkylsulfinyl-5H  dibenz[b,f]azepine    aus den 3-Amino-5-acyl-5H-dibenz   [b,fJazepinen    hergestellt werden.



   Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu 3  Alkylsulfinyl-5H-dibenz[b,f]azepinen    der Formel II, indem man   3-Alkylsulfinyl-5-acetyl-10, 11-dihydro-5H-      dibenz[b,f]azepine    mit N-Brom-succinimid in die   3-A1-      kylsulfinyl - 5- acetyl -10 -(oderll-)brom-10, 1 1-dihydro-      SH-dibenzb,flazepine    überführt und diese mit Kaliumhydroxid behandelt.



   Als Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel II seien das 3-Methylsulfinyl-, 3-Äthylsulfinyl-, 3-Propyl  sulfinyl-und 3-Isopropylsulfinyl-10, 11-dihydro-SH-      dibenz±b,f] azepin    genannt.



   Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Betracht, im einzelnen seien genannt: 2-Dimethylamino-äthylchlorid, 2-Diäthylamino-äthylchlorid, 2-Methyläthylamino-äthylchlorid, 2-Dimethylamino-propylchlorid, 3-Dimethylamino-propylchlorid, 3-Dimethylamino-butylchlorid, 4-Dimethylamino-butylchlorid, 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid,   2-Dipropylamino-äthylchlorid,    2-Methylisopropylamino-äthylchlorid, 1-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin, 1-(3-Chlorpropyl)-pyrrolidin,   1 -(2-Chioräthyl) -pipridin,    1-(3-Chlorpropyl)-piperidin, 2-(2-Chloräthyl)-1-methyl-pyyrolidin,   2-(2-Chloräthyl)-1 -methyl-piperidin,    3-Chlormethyl-1-methyl-piperidin,   1-(3-Chlorpropyl)-hexamethylenimin    und 1-(3-Chlor-2-methyl-propyl)

  -hexamethylenimin sowie die entsprechenden Bromide, Jodide und p-Toluolsulfonsäureester.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Azepinderivate der Formel I werden an schliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Azepinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.



   Zur Verwendung als Wirkstoffe von Arzneimitteln können an Stelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit   Azepinderi-      vaten      der    Formel I   können    z.

   B. die   Chlorwasserstoff-    säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   1, 2Athandisulfonsäure,    2 Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure,   Bernsin-    säure, Fumarsäure, Maleinsäure,   Benzoesäure,    Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure   venvenldet    werden.



   Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Azepinderivates oder eines nicht-toxischen Salzes desselben.



  Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, in Betracht.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen   1-90 /o    eines Azepinderivates der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes eines solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Azepinderivates der Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch   Gelatine-Rektalkapseln,     welche eine Kombination der Base oder eines geeigneten Salzes derselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Azepinderivates der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise   0, 5-5 /o,    gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250g Wirkstoff, z. B. 3-Methylsulfinyl-5-(3-dime   thylamino -propyl) - 10,11 -dihydro- 5H-dibenz[b,fj-aze-    pin-Hydrochlorid, werden mit   175,8e    g Lactose und
169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Silicium dioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g Wirkstoff, z.

   B. 3-Isopropylsulfinyl  
5- (3- methylamino - propyl) - lO,ll-dihydro- SH-dibenz      [b,f]azepin-Hydrochlorid,    175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je
120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
3-Äthylsulfinyl-5-(2-methyl-3-dimethylamino-propyl)    10,1      11-dihydro-5H-dibenz [b, f]    azepin-Oxalat
Zu einer Lösung von 1,3 g   3-Äthylsulfinyl-10,11-      dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin    in 100 ml abs. Toluol wird bei   70"    C unter Stickstoffatmosphäre und Rühren eine Suspension von 0,15 g Natriumamid in 5 ml abs.



  Toluol zugegeben und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann tropft man 0,75 g 2-Methyl3-dimethylamino-propylchlorid in 10 ml abs. Toluol zu und kocht das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird es auf   20     abgekühlt und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Den salzsauren Extrakt stellt man mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freigesetzten basischen Anteile mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und gibt 0,3 g wasserfreie Oxalsäure in 5   ml      Athanol    hinzu.

   Das   3-Athylsulfinyl-5-(2-methyl-3-di-      methylamino -propyl)-10,1      11-dihydro-5H-dibenz [b,    azepin-Oxalat fällt kristallin aus; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei   128-1300.   



   Der Ausgangsstoff für obiges Beispiel wird z. B. wie folgt hergestellt: a) Zu einer eisgekühlten Lösung von 3,8 g Natriummetaperjodat in 56 ml Wasser und 28 ml Äthanol wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 5,0 g   3-Sithyl-      thio-5-acetyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin (vgl.



  Beispiel 1e) in 56 ml   Äthanol unter Rühren zugetropft,    wobei die Temperatur der Reaktionslösung zwischen 0 und   5     gehalten wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man 3 Stunden unter Eiskühlung und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das   Athanol    wird unter reduziertem Druck zum grössten Teil abdestilliert, das verbleibende Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit Äther extrahiert.

   Die vereinigten Ätherlösungen werden eingedampft und das zurückbleibende   3 -Äthylsulfinyl-5 -      acetyl-10,11-dihydro-5H-      dibenz [b, fAazepin    aus   Benzol-Äther    umkristallisiert, Smp.   135".    b) 3,5 g   3-Äthylsulfinyl-5-acetyl-10, 1 1-dihydro-5H-      dibenz[b,f]azepin,    3,2 g Kaliumhydroxyd und 100   ml    Äthanol werden 10 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Anschliessend dampft man das Äthanol unter Wasserstrahlvakuum ab, versetzt den Rückstand mit 100 ml Wasser und extrahiert ihn mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Aus dem öligen Rückstand erhält man durch Kristallisation aus   Benzol-Äther    das reine   3-Äthylsul-      finyl-10,1      11-dihydro-SH-dibenz [b, f] azepin,    Smp.   1280.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderiva- ten der Formel I, EMI3.1 in welcher X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Rt eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe, und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder zusam men mit R2 eine Alkylengruppe mit (3-n) oder (4-n) Kettengliedern oder schliesslich zusammen mit R3 eine Alkylengruppe mit 4-6 Kettenglie dern bildet, m 1 oder 2, n Null, 1 oder 2 und (m+n) 1, 2 oder 3 ist, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in welcher X und Rt die oben angegebene Bedeutung haben,

   in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel III EMI4.1 in welcher R2, R3, R4, m und n die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.