Verfahren zur Herstellung von N-(Acylamino)-ephedrinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-qAcylamino)-ephe- drinen.
Die neuen Verbindungen sind N-(Acylamino)-ephedrine der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R den Rest einer gegebenenfalls phenylsubstituierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säure, z. B. eine Acylgruppe der Formel:
EMI1.2
darstellt, worin Z einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt. Der Rest Z kann insbesondere einen tertiären Alkylrest, z. B. den tertiären Butylrest, einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, welcher 1-3 Substituenten trägt, und aus der folgenden Gruppe, nämlich Fluor-, Chlor-, Brom- niedere Alkylreste und niedrige Alkoxyreste oder einen heterocyclischen Rest, wie z. B. den Pyridylrest, Thienylrest oder Furylrest, ausgewählt sein kann, darstellen. Die N Amino-ephedrine und N-(Acylamino)-ephedrine stellen kristalline Festkörper dar, welche in organischen Lösungsmitteln, wie z.
B. chlorierten Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Alkoholen und Dialkyläthern etwas löslich und in Wasser im wesentlichen unlöslich sind. Die neuen Verbindungen sind basischer Natur und können in Form der freien Base oder als ein Salz davon, insbesondere mit Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Verwendung finden. Es sei darauf hingewiesen, dass die obige Formel I zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, so dlss die durch jene Formel wiedergegebenen Verbindungen als verschiedene Diastereomere existieren können. Soweit nichts Besonderes ausgesagt wird, bezieht sich die Bezeichnung Ephedrine , wie sie in dieser Beschreibung Verwendung findet, auf die verschiedenen diastereomeren Formen von l-Phenyl-2-(methylamino)-propanol, wie z. B. d- und l-Ephedrin und dund l-Pseudoephedrin.
Die N-Aminoephedrine stellen die Ausgangsprodukte für die Herstellung der neuen N-(Acylamino) Verbindungen dar und können durch Reduktion der entsprechenden N-Nitrosoephedrine hergestellt werden.
Die letzteren können durch Umsetzung von praktisch äquimolaren Mengen von salpetriger Säure und Ephedrin bei niedriger Temperatur in einem sauren, wässerigen Medium erhalten werden. Bei der Durchführung der Reaktion für die Herstellung des N-Nitrosoephedrins ist es zweckdienlich, eine wässerige Lösung von Ephedrinchlorhydrat zu verwenden, welche auf etwa 0 C gekühlt wird und einen ausreichenden Überschuss an konz. Salzsäure enthält, um die salpetrige Säure in situ zu erzeugen, wenn eine Lösung von Natriumnitrit hinzugegeben wird. Für diese Reduktion kann man ein beliebiges Reduktionsmittel verwenden, welches das N Nitrosoephedrin in das gewünschte N-Aminoephedrin überführt.
Gute Resultate sind dann erzielt worden, wenn man Lithium-Aluminiumhydrid in Suspension oder feinverteiltes Zink in Essigsäure zwecks Durchführung einer solchen Reduktion verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-(Acylamino)ephedrinverbindungen haben sich als interessante Zwischenprodukte für die Herstellung einer neuen Klasse von substituierten 6-Phenyl-5,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin- verbindungen erwiesen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man im wesentlichen äquimolekulare Mengen eines N-Aminoephedrins und eines Chlorids einer gegebenenfalls phenylsubstituierten aliphatischen. aromatischen oder heterocyclischen Säure während so langer Zeit miteinander mischt und erhitzt, dass man ein N-(Acylamino)-ephedrin und zufolge der erfolgten Umsetzung Chlorwasserstoff erhält.
Die Umsetzung erfolgt leicht, wenn die Reaktionsteilnehmer miteinander in Kontakt gebracht und, vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, erhitzt werden, wobei Chlorwasserstoff abgespalten wird.
Im allgemeinen ist es wünschenswert, die Umsetzung in einem Medium durchzuführen, welches ein Säurebindemittel, z. B. ein Alkalihydroxyd oder Alkalicarbonat oder ein tertiäres Amin, wie z. B. Pyridin oder Chinolin, enthält. Nach beendeter Umsetzung kann man das gewünschte Reaktionsprodukt nach üblichen Methoden, wie z. B. Filtrieren, Extrahieren und Kristallisieren, isolieren.
Beispiel 1 a) Herstellung von N-Nitroso-l-ephedrin
Eine Lösung von 101 g (0,5 Mol) l-Ephedrinhydrochlorid und 1 cm3 konz. Salzsäure in 500 cm3 Wasser wird auf 0 C gekühlt und hierauf portionenweise eine Lösung von 35 g (0,5 Mol) Natriumnitrit in 70 cm3 Wasser innerhalb von 20 Minuten eingerührt. Nach der Zugabe der Natriumnitritlösung versetzt man, wiederum portionenweise, mit 10 cm3 konz. Salzsäure, um die Lösung sauer zu halten. Das Gemisch wird dann gerührt und während 6 Stunden auf 0-5" C gehalten, worauf man unter Absaugen filtriert. Das so erhaltene, feste Produkt lässt man an der Luft trocknen, worauf es einen Schmelzpunktsbereich von 85-88" C aufweist.
Ein Teil dieses Produktes wird zweimal aus Wasser umkristallisiert und getrocknet, wobei man das gewünschte N Amino-ephedrin als kristallines, festes Material vom Smp. 91-920 C erhält, welches 61,96 Gew.O/o Kohlenstoff, 7,39 Gew.O/o Wasserstoff und 14,51 Gew.O/o Stickstoff enthält, wie dies durch Analyse feststellbar ist.
Die theoretischen Werte wären: 61.83 O/o Kohlenstoff, 7,260/0 Wasserstoff und 14,43 O/o Stickstoff, berechnet auf Grund der dieser Verbindung zugeschriebenen Struktur. b) Herstellung von N-Amino-l-ephedrin
In eine Suspension von 22,8 g (0,6 Mol) LiAlH4 in 200 cm3 Äther wird tropfenweise eine Lösung von 38,8 g (0,2 Mol) N-Nitroso-l-ephedrin in 1000 cm3 Äther eingerührt. Das erzielte Gemisch wird während 36 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt und hierauf abgekühlt, worauf man das Gemisch mit 500 cm3 feuchtem Äther behandelt und anschliessend 50 cm3 Wasser tropfenweise hinzugibt. Das Gemisch wird abgesaugt und das ausgeschiedene, feste Material gründlich mit 500 cm3 Isopropylalkohol gewaschen.
Das vereinigte Filtrat und die Waschlösung werden im Vakuum destilliert und die bei 138-150" C unter einem Druck von 0,05-0,75 mm siedende Fraktion gesammelt. Dieses Material wird im Destillierkolben zum Erstarren gebracht und schmilzt dann bei 54-57" C. Ein Teil dieses letzteren Produktes wird in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, um das entsprechende Chlorhydratsalz auszufällen.
Das N-Amino-ephedrinhydrochlorid wird aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 100-106 C. c) Weitere Herstellungsweise von N-Amino-l-ephedrin
In eine Suspension von 130 g (2 Mol) Zinkmetallstaub in 200 cm3 Wasser, gekühlt in einem Eisbad, wird innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 97 g (0,5 Mol) N-Nitrosoephedrin in 900 cm9 Eisessig eingerührt. Während der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Aussenkühlung auf 20-250 Celsius gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 1 Stunde bei 500 C gerührt, abgesaugt und das Zink mit einer Mischung von 150 cm3 und 50 cm3 Eisessig gewaschen.
Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und im Vakuum auf ein Volumen von 500 cm3 eingeengt, mit 250 cm3 Wasser versetzt und die Lösung erneut im Vakuum auf ein Volumen von 500 cm3 eingeengt. Die eisgekühlte Lösung wird durch Zugabe einer kalten Lösung von 350 g Natriumhydroxyd in 800 cm3 Wasser alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird viermal mit je 400 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 83 g (900/oige Ausbeute) eines gelben Öls erhält, welches beim Stehenlassen kristallisiert.
Das kristalline Produkt schmilzt bei 55-57" C und weist ein Infrarotspektrum auf, welches mit dem Spektrum von N-Amino-l-ephedrin identisch ist, welches nach der Methode gemäss Beispiel 2 erhalten worden ist. d) 72 g (0,4 Mol) N-Amino-l-ephedrin werden in 250 cm3 trockenem Benzol gelöst und mit 68 g (0,4 Mol) 2-Methoxybenzoylchlorid unter Rühren tropfenweise versetzt. Das erzielte Gemisch wird während 6 Stunden bei einer Temperatur von 900 C gerührt und hierauf über Nacht auf Zimmertemperatur gehalten.
Nach dieser Reaktionsdauer wird das Gemisch gekühlt, durch Zugabe einer kalten Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in 250 cm3 Wasser alkalisch gestellt und viermal mit Chloroform extrahiert, wobei man für jede Extraktion 150 cm3 Chloroform verwendet. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man das rohe Reaktionsprodukt als ein festes Material erhält, welches bei 97-1000 Celsius schmilzt. Dieses Produkt wird aus Isopropyl äther umkristallisiert, wobei man l-Methyl-l-(l-methyl 2-hydroxy-2-phenyläthyl)-2-(2-methoxybenzoyV-hydra- zin vom Smp. 115-116" C erhält.
Beispiel 2
Eine Mischung von 100 g (0,74 Mol) 2-Methylbenzoesäure und 250 cm3 Thionylchlorid wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das überschüssige Thionylchlorid aus dem Gemisch unter veninindertem Druck abdestilliert, dann 100 cm3 Benzol hinzugegeben, das Benzol im Vakuum destilliert und diese Arbeitsweise der Zugabe und der Destillation von Benzol nochmals zweimal durchgeführt, um eine vollständige Entfernung des Thionylchlorids zu gewährleisten. Der erzielte Rückstand wird im Benzol gelöst und tropfenweise einer Mischung von 133 g (0,74 Mol) N Amino-l-ephedrin, 58 g (0,74 Mol) Pyridin und 300 cm3 Benzol unter Rühren zugegeben. Das erzielte Gemisch wird während 18 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf gekühlt, durch Zugabe einer Lösung von 40 g Natriumhydroxyd in 300 cm3 alkalisch gestellt und wie in Beispiel 4 mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein braunes, öliges Produkt als Rückstand zurückbleibt, welches nach dem Verreiben mit einer kleinen Menge Di äthyläther kristallisiert. Das resultierende, kristalline, feste Material wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei man ein 1-Methyl-l-(1-methyl-2-hydroxy-2 phenyläthyl)-2-(2-methylbenzoyl)-hydrazin-Produkt vom Smp. 130-1310 C erhält.
Beispiel 3
72 g (0,4 Mol) N-Amino-l-ephedrin werden mit 150 cm3 Benzol vermischt und diese Mischung unter Rühren tropfenweise mit 68 g (0,4 Mol) 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt. Das erzielte Gemisch wird gerührt und auf einem Wasserbade während 4 Stunden bei 90 C erhitzt, dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und abgesaugt. Das so erhaltene, feste Produkt wird mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man ein l-Methyl-l-(l-methyl 2- hydroxy -2- phenyläthyl)-2-(4- methoxybenzoyl-hydra- zin-hydrochlorid-Produkt mit einem Smp. 192-1970 C (unter Zersetzung) erhält.
Beispiel 4
Nach den Angaben von Beispiel 1 wird eine saure, wässerige Lösung von d-Pseudoephedrin-chlorhydrat mit Natriumnitrit behandelt, wobei man N-Nitroso-d-pseudoephedrin in Form eines weissen, kristallinen, festen Materials vom Smp. 84-86" C erhält. Dieses letztere Produkt wird in Eisessig gelöst und nach den Angaben von Beispiel 3 reduziert, wobei man N-Amino-d-pseudoephedrin in Form einer öligen, gelben Flüssigkeit in einer Ausbeute von 91 % (bezogen auf die Theorie) erhält. Diese ölige Flüssigkeit wird mit Benzoylchlorid nach den Angaben gemäss Beispiel 3 zur Umsetzung gebracht, wobei man ein l-Methyl-l-(l-methyl-2-hy droxy-2-phenyläthyl)-2- (benzoyl)-hydrazin-hydrochlorid- Produkt in Form eines weissen, festen Materials vom Smp. 178-179" C (unter Zersetzung) erhält.
Beispiel 5
Nach den Angaben gemäss Beispiel 1 d) werden (A) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, (B) 2-Athoxyben- zoylchlorid und (C) Diphenylacetylchlorid einzeln mit N-Aminoephedrin zur Umsetzung gebracht und die erzielten Reaktionsprodukte gemäss Angaben in Beispiel 1 d) isoliert, wobei man die folgenden Acylhydrazine erhält: (A) l-Methyl-l-(l-methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl)- 2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-hydrazin, Smp. 1700 bis 1710 C, (B) l-Methyl-l-(l-methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl)- 2-(2-äthoxybenzoyl)-hydrazin, Smp. 152-1540 C, und (C) 1-Methyl-1-(1-methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl)2-(diphenylacetyl)-hydrazin, Smp. 173-174" C.
Beispiel 6
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber anstelle von 2-Methylbenzoylchlorid (A) Benzoylchlorid, (B) 4-Chlorbenzoylchlorid, (C) 3-Methylbenzoylchlorid, (D) 2,3-Dimethoxybenzoylchlorid, (E) 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid bzw. (F) 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid, wobei man die entsprechenden Reaktionsprodukte in gleicher Weise wie in jenem Beispiel isoliert. Ein jedes dieser Produkte bestand aus einem l-Methyl-l-(l-me thyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl)-2-(acyl)-hydrazin. Die Schmelzpunkte der verschiedenen Produkte finden sich in der folgenden Tabelle:
Acylsubstituent im Hydrazinprodukt Smp. C
A.
Benzoyl 1690-170,50
B. 4-Chlorbenzoyl 137 -138
C. 3-Methylbenzoyl 148 -149,5
D. 2,3-Dimethoxybenzoyl 138 -139
E. 2,6-Dimethoxybenzoyl 169 -171
F. 3,5-Dimethoxybenzol 157 -160
Die Kohlenstoff- und Wasserstoffanalysen einer jeden der soeben genannten Verbindungen stehen in vollständiger Übereinstimmung mit den theoretischen Werten für diese Verbindungen.
Beispiel 7
Nach den Angaben von Beispiel 3 werden anstelle des 4-Methoxybenzoylchlorids jeweils die in der folgenden Tabelle aufgezählten Acylchloride verwendet, wobei man die entsprechenden Acylhydrazinhydrochloride mit den nachstehend angegebenen Schmelzpunkten erhält.
Smp. C des
Verwendetes Acylhydrazin
Acylchlorid Hydrochlorids
A. 3-Brombenzoyl 200 -202
B. 3,4-Dichlorbenzoyl 201 -203
C. 4-Äthoxybenzoyl 216 -217
D. 4-Methoxybenzoyl 205 -206
E. 4-Methylbenzoyl 217 -218
F. 2-Chlorbenzoyl 208 -209
G. 3,5-Dimethylbenzoyl 198 -199
Die obigen Chlorhydratsalze schmelzen jeweils unter Zersetzung.
Beispiel 8
Nach den Angaben von Beispiel 2 werden jeweils einzeln (A) 4-Fluorbenzoesäure, (B) 2-Thiophencarbonsäure, (C) Isonicotinsäure und (D) Trimethylessigsäure mit Thionylchlorid umgesetzt, wobei man die entsprechenden Säurechloride erhält, worauf man diese letzteren mit äquimolekularen Mengen von N-Aminoephedrin in Gegenwart von Pyridin zur Umsetzung bringt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 aufarbeitet.
Dabei erhält man die folgenden substituierten Hydrazine in Form von weissen, kristallinen, festen Materialien: (A) 1-Methyl-1-(1-methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl) 2-(4-fluorbenzoyl)-hydrazin, Smp. 139-140" C, (B) l-Methyl-l-(l-methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl)- 2-(2-thienylcarbonyl)-hydrazin, Smp. 149-1510 C, (C) 1-Methyl-1-(1-methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl) 2-(isonicotinyl)-hydrazin, Smp. 141-142 C, und (D) 1-Methyl-1-(1-methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl) 2-(trimethylacety)-hydrazin, Smp. 120-122 C.
Das oben beschriebene Isonicotinoylderivat unterscheidet sich von den übrigen Acylhydrazinen dieser Erfindung darin. dsss seine minernlsquren Salze, wie z. B. das 1-Methyl-1-(1-methyl-2-hydroxy-2-phenyl- äthyl)-2-(isonicotinoyl)-hydrazin-hydrochlorid in Wasser im wesentlichen löslich ist. In ähnlicher Weise sind die nichtsubstituierten N-Aminoephedrine und deren mineralsauren Salze in Wasser weitgehend löslich.
In ähnlicher Weise wird 4-tert.-Butylbenzoesäure in das 4-tert.-Butylbenzoylchlorid übergeführt und dieses letztere mit N-Aminoephedrin in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, wobei man l-Methyl-l-(l -methyl-2-hy- droxy - 2- phenyläthyl) - 2- (4- butylbenzoyl) - hydrazin in Form eines kristallinen, festen Materials mit einem Molekulargewicht von etwa 340 erhält. In ähnlicher Weise kann man 4-Butoxybenzoylchlorid mit N-Aminoephedrin umsetzen, wobei man das l-Methyl-l-(l-methyl-2 hydroxy-2- phenyläthyl)-2-(4- butoxybenzoyl)- hydrazin- hydrochlorid in Form eines weissen, kristallinen, festen Materials vom Smp. von über 200 C erhält.
In ähnlicher Weise versetzt man eine Lösung von N-Aminoephedrin in Benzol mit 2-Furoylchlorid und erhitzt das Gemisch unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fällt ein l-Methyl-l-(l-methyl-2-hydroxy-2-phenyl äthyl) - 2 - (2 - furoyl)-hydrazin-hydrochlorid-Produkt aus.
Diese letztere Verbindung wird durch Filtrieren abgetrennt, gewaschen und an der Luft getrocknet, worauf sie einen Smp. 184-185" C (unter Zersetzung) aufweist.
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Bezeichnung niedriger Alkylrest und niedriger Alkoxyrest bezieht sich auf Reste, Welche 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.