CH459258A - Verfahren zur Herstellung von Guanidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Guanidinen

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CH459258A
CH459258A CH480462A CH480462A CH459258A CH 459258 A CH459258 A CH 459258A CH 480462 A CH480462 A CH 480462A CH 480462 A CH480462 A CH 480462A CH 459258 A CH459258 A CH 459258A
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methyl
thenyl
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dimethyl
guanidine
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CH480462A
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Walton Eric
Keith Ruffell Graham
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Wellcome Found
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Guanidinen    Es wurde gefunden, dass Guanidine der Formel  
EMI0001.0000     
    oder deren Tautomere, worin Y ein Wasserstoffatom  oder eine Methylgruppe und R1, R2, R3 und R4, die  gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoff  atom oder eine Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoff  atomen darstellen, sowie deren Säureadditionssalze die  Funktion des sympathetischen Nervensystems herab  setzen,     hingegen    eine sehr geringe oder gar keine Wir  kung auf die parasympathetischen oder zentralen Ner  venfunktionen ausüben.  



  Die Wirkung der genannten Guandine und ihrer  Säureadditionssalze liegt in der Base. Bei den Salzen hat  die Säurekomponente keine derartige Wirkung, sie soll  aber zweckmässig pharmakologisch und pharmazeutisch  annehmbar sein. Sie kann Salzsäure, Bromwasserstoff-,  Schwefel-, Milch-, Wein-, Bernstein-, Oxal-,     p-Toluol-          sulfon-    oder Maleinsäure sein.  



  Vorzugsweise brauchbar sind von den Guanidinen  der genannten Formel diejenigen, in denen sowohl R1  als auch     R3    Wasserstoffatome sind, und unter diesen be  sonders diejenigen, in denen sowohl     R2    als auch     R4     Methylgruppen sind. Dementsprechend sind besonders  guanidin und  brauchbar N,N'-Dimethyl-N"-thenyl (2)  N,N'-Dimethyl-N"-3-methyl-thenyl-(2)-guanidin.  



  Die Guanidine der genannten Formel werden erfin  dungsgemäss hergestellt, indem man Ammoniak oder  ein entsprechendes Alkylamin oder ein Salz davon mit  einem entsprechenden S-substituierten, gegebenenfalls  in 3-Stellung den Methylrest tragenden     N-Thenyl-(2)-          isothioharnstoff    oder dessen Salz umsetzt oder, dass man  ein gegebenenfalls in 3-Stellung den Methylrest tragendes    Thenyl-(2)-amin mit einem S-substituierten     Isothioharn-          stoff    der Gruppierung       mit     
EMI0001.0012     
    umsetzt.  Das Alkylamin kann primäre oder sekundär sein, das  Salz z. B. Ammoniumsulfat, -thiocyanat oder     -benzol-          sulfonat.     



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Guanidinsalze kön  nen in andere Salze übergeführt werden. So kann man  z. B. aus den Hydrojodiden durch Umsetzung mit     Chlor-          methanolischer        Salzsäure    die     Hydro-          silber    oder  chloride darstellen.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Guanidine und  ihre Säureadditionssalze können in bekannter Weise in  pharmazeutische Präparate jeder Art eingearbeitet und  oral, rektal oder parenteral verabreicht werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch von 2,4 g 2-Thenylamin, 5,24 g  N,N',S-Trimethyl-isothioharnstoff und 10 ml Äthanol  wird 21/4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Ein  dampfen im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand  aus n-Propanol/Äther umkristallisiert und weiter durch  Verreiben     mit    eiskaltem Wasser, Filtrieren und Um  kristallisieren aus n-Propanol/Äther gereinigt. Man er  hält N,N'-Dimethyl-N"-thenyl-(2)-guanidin - hydrojodid,  Fp. 175-178  C.  



  <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch aus 2,26 g 2-Thenylamin und 5,2 g  N Äthyl-N',S-dimethyl-isothioharnstoff - hydrojodid und  10 ml Äthanol wird 312 Stunden unter Rückfluss er  hitzt. Nach Eindampfen im Vakuum zur Trockne wird  der Rückstand mit Äther gewaschen und aus einer klei  nen Menge Wasser     kristallisiert.    Die Umkristallisation  aus n-Propanol/Äther liefert N     Äthyl-N'-methyl-N"-          thenyl-(2)-guanidin-hydrojodid,        Fp.    116-117  C.      <I>Beispiel 3</I>  Ätherlösungen von 7,18 g 2-Thenylamin und 4,64 g  Methylisothiocyanat werden gemischt und nach 2 Stun  den wird N-Methyl-N'-thenyl-(2)-isothioharnstoff abfil  triert.

   Nach Umkristallisieren aus n-Propanol/Ather  schmilzt er bei 86-90  C. 8,45 g dieses Thioharnstoffs  werden vorsichtig mit 7,1 g Methyljodid und 20 ml  n-Propanol erwärmt, um die exotherme Reaktion einzu  leiten. Nach fünfminutigem Erhitzen unter Rückfluss und  Kühlen kristallisiert     N,S-Dimethyl-N'-thenyl-(2)-isothio-          harnstoff-hydrojodid,    Fp. 159-1611 C.  



  3,28 g des Thioharnstoffs werden mit 25 ml     0,880-          Ammoniak    23/4 Stunden     erwärmt    und dann im Vakuum  zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird  mit Äther gewaschen und mit n-Propanol/Äther be  handelt. Es liefert eine kleine Menge unverändertes     N,S-          Dimethyl-N'-thenyl-(2)-isothioharnstoff-hydrojodid.    Die  Lösungsmittel werden vom Filtrat abgetrennt und das       zurückbleibende    Öl in     verdünnter        Salzsäure    gelöst und  mit Äther gewaschen.

   Die klare saure Lösung     wird    mit  überschüssiger     konzentrierter    Natronlauge     basisch    ge  macht und gut mit Äther     extrahiert.    Die     Ätherextrakte     werden konzentriert und mit ätherischer Oxalsäure  lösung angesäuert. Man sammelt den Niederschlag, kri  stallisiert zweimal aus n-Propanol/Äther und einmal aus  n-Butanol und erhält N     Methyl-N'-thenyl-(2)-guanidin-          hydrooxalat-hemihydrat,    Fp. 85-87  C.  



  <I>Beispiel 4</I>  Ätherlösungen von 6,55 g 3-Methyl-thenyl-(2)-amin  und 3,76 g Methylisothiocyanat werden gemischt und  erwärmt, um eine vorsichtige Reaktion einzuleiten. Es  scheidet sich ein Öl ab, das -nach Abkühlen und Stehen  langsam kristallisiert. 8,1 g dieses rohen     N-Methyl-N'-          3-methyl-thenyl-(2)-isothioharnstoffs    werden mit 5 ml  Methyljodid und 20 ml n-Propanol gemischt und 10  Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige  Methyljodid wird abdestilliert. Der Rückstand kristalli  siert nach Abkühlen und liefert     N,S-Dimethyl-N'-3-          methyl-thenyl-(2)-isothioharustoff-hydrojodid,    Fp. 135  bis 138  C.  



  2,56 g des Isothioharnstoffs werden mit 10 ml  27 % iger wässriger Methylaminlösung erwärmt und nach  1/2 Stunde weitere 5 ml Methylamin und nach einer  weiteren halben Stunde weitere 10 ml Methylamin zu  gegeben. Die gesamte Behandlungszeit     beträgt        21/2    Stun  den. Nach Eindampfen im Vakuum zur Trockne und       Kristallisation    des Öls einmal aus Wasser und einmal  aus n-Propanol/Äther erhält man     N,N'-Dimethyl-N"-3-          methyl-thenyl-(2)-guanidin-hydrojodid,    Fp. 153 bis  157  C.  



  <I>Beispiel S</I>  2,56 g     N,S-Dimethyl-N'-3-methyl-thenyl-(2)-isothio-          harnstoff-hydrojodid    werden mit 10 ml 0,880-Ammoniak  erwärmt, darauf nach     1/2        Stunde    5 ml Ammoniak     und     nach einer weiteren halben     Stunde    weitere 5 ml Am  moniak zugegeben. Nach weiterem     Erhitzen    während       11/4        Stunden    wird die Mischung im Vakuum zur Trockne  eingedampft und in verdünnter     Salzsäure    gelöst.

   Die  Lösung wird mit Äther gewaschen, die Base mit über  schüssiger     konzentrierter    Natronlauge     freigesetzt    und in  Äther     extrahiert.    Überschüssige     Bernsteinsäure    gibt man    zu diesen Extrakten hinzu und kristallisiert den Nieder  schlag aus n-Propanol/Äther aus, worauf man     N-Methyl-          N'-3-methyl-thenyl-(2)    - guanidin - hydrosuccinat erhält,  Fp. l45-146  C.  



  <I>Beispiel 6</I>  2,56g     N,S-Dimethyl-N'-3-methyl-thenyl-(2)-isothio-          harnstoff-hydrojodid    werden auf einem Dampfbad mit  20 ml 33 % igem wässrigem Äthylamin 21/2 Stunden er  hitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.  Nach Waschen     mit    Äther     kristallisiert    das Öl aus Was  ser. Eine Umkristallisation aus Wasser liefert     N-Äthyl-          N'-methyl-N"-3-methyl-thenyl-(2)-guanidin    - hydrojodid,  Fp. 97-99  C.

Claims (1)

  1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von Guanidinen der For mel EMI0002.0048 oder deren Tautomeren, worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R1, R2, R3, R4, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe von. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Ammoniak oder ein entsprechendes Alkylamin oder ein Salz davon mit einem entsprechenden S-substituierten, gegebenen falls in 3-Stellung den:
    Methylrest tragenden N-Thenyl- (2)-isothioharastoff oder dessen Salz umsetzt oder, dass man ein gegebenenfalls in 3-Stellung den Methylrest tragendes Thenyl-(2)-amin mit einem Isothioharastoff der Gruppierung <B>UNTERANSPRÜCHE</B> EMI0002.0053 umsetzt. 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass sowohl R1 wie R2 Wasserstoffatome sind. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N,N'-Dimethyl-N"-thenyl-(2)-guani- din herstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N,N'-Dimethyl-N-3-methyl-thenyl-(2)- guanidin herstellt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass der S-Substiiuent ein Alkylrest ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Verfahrensprodukt in sein Säure- additionssalz überführt.
CH480462A 1961-04-20 1962-04-18 Verfahren zur Herstellung von Guanidinen CH459258A (de)

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GB14275/61A GB1020611A (en) 1963-05-31 1961-04-20 Thenylguanidines, the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containinghem

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