CH460038A - Verfahren zur Racemisierung organischer Nitrile - Google Patents

Description

  Verfahren zur Racemisierung organischer Nitrile    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Racemisierung organischer Nitrile, die ein quater  näres asymmetrisches Kohlenstoffatom, enthaltend die  Nitrilgruppe und eine Acylaminogruppe, deren     Acyl-          rest    der Rest einer Carbonsäure ist, aufweisen.  



  Die Entwicklung von     α-Methyl-3,4-dioxy-phenyl-          alanin    zu einem wichtigen neuen antihypertensiven Heil  mittel hat gewisse neue Verbesserungen in seiner     Chemie     notwendig gemacht. Dieses antihypertensive Mittel wird  mit Hilfe eines 4- oder 5-Stufen-Herstellungsverfahrens  erhalten und dann in seine optisch aktiven Isomere  zerlegt, nachdem die antihypertensive Wirkung nur der  L-Form eigen ist. Dies führt zu einer Anreicherung der  unbrauchbaren D-Form. Es wurden viele Versuche zur  Auffindung eines Verfahrens der Regenerierung der     D-          Form    oder ihrer Racemisierung in die L-Form durch  geführt, um dieselbe gleichfalls verwenden zu können.

    Diese Verfahren erforderten bis jetzt eine Rückbildung  der D-Verbindung zu einem Zwischenprodukt, so dass  dasselbe in das Verfahren wieder recycliert werden  kann, nachdem kein praktisch durchführbarer Weg der  direkten Racemisierung der Aminosäure gefunden wer  den konnte. Neuerdings wurde ein     Verfahren    zur Her  stellung der L -Form entwickelt, welches Verfahren  auf der Trennung in die optisch aktiven Isomere  in der Aminonitrilstufe, durch Bildung der     N-Acyl-          derivate    beruht. Obwohl dieses Verfahren die     Recyclie-          rung    der D-Form erlaubt, muss diese Recyclierung durch  eine Regenerierung des Ausgangsketons, mit Hilfe eines  Abbaus und einer Resynthese des Aminonitrils erfolgen.

    Sämtliche diese genannten Verfahren zur Wiedergewin  nung der unbenützbaren D -Form machten den Abbau  zur notwendigen Verfahrensstufe.  



  Ähnliche Probleme kommen mit anderen bei der  Herstellung von α-substituierten α-Aminosäuren ver  wendeten tertiären Aminonitrilen wie     α-Methyl-5-oxy-          tryptophan,    α-Methylhistidin, α-Methyltryptophan und  ähnlichen vor. Deshalb entstand für ein gutes     Racemi-          sierungsverfahren    eines α-Aminonitril die Notwendigkeit,    einen quaternären Kohlenstoff in der α-Stellung zu  haben.  



  Letztens wurde festgestellt, dass die Racemisierung  von α-Aminosäuren und ihrer Derivate leicht erfolgt,  falls die α-Aminosäure einen Wasserstoff am     α-Kohlen-          stoff    gebunden hat. Die Racemisierung kann dann auf  dem Wege einer Enolisierung oder einer ähnlichen  ungesättigten Form erhalten werden. Bis jetzt wurde als  unmöglich gehalten, einen quaternären Kohlenstoff zu  racemisieren, nachdem dieser eine solche Doppelbin  dung, ohne dass die Spaltung des Moleküls verhindert  wird, nicht bilden kann. Die Lösung des oben ge  nannten Problems stand bis vor kurzem offen.  



  Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, ein  Nitril, in welchem sowohl die α-Acylaminogruppe als  auch die Nitrilgruppe Substituenten eines quaternären  asymmetrischen Kohlenstoffatoms sind, insbesondere  die a - Acylamino-α-niederalkyl -     methoxyphenylpropio-          nitrile    und höhere Alkylnitrile zu racemisieren, falls  diese Verbindung mit mindestens 0,01 Molen pro Mol  Nitril einer Base, die fähig ist, ein Wasserstoff von  einem Amidstickstoff zu entfernen, behandelt wird.  Solche Katalysatoren sind hauptsächlich die Cyanide,  Hydride und Carbonate von Alkalimetallen oder die  Cyanide von quaternären Ammoniumverbindungen.  



  Es ist somit sehr unerwartet und beispiellos, dass  ein quaternäres asymmetrisches Kohlenstoffatom, an  dem nur Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden ist, ohne  Schwierigkeiten     racemisiert    werden kann. Eine mög  liche Erklärung besteht darin, dass sich das     Cyanidion,     unter gleichzeitiger Bildung einer Doppelbindung am  Stickstoff, separiert und das     Cyanidion    sich wieder  vereinigt. Diese Erklärung ist besonders durch die Tat  sache begründet, dass die wirksamen Katalysatoren jene  Basen sind, die fähig sind, ein Wasserstoff aus einem       Amidstickstoff    zu extrahieren.

   Es sind aber auch andere  Reaktionsmechanismen möglich, und es wird hier nicht  versucht, sich an irgendeiner theoretischen Erklärung  dieser oben genannten Reaktion     festzusetzen.         Ein Vorteil des vorliegenden erfindungsgemässen  Herstellungsverfahrens     besteht    darin, dass es erlaubt,  die unerwünschten Enantiomorphe in die Synthese der  Aminosäuren, unter minimalen Auflagen, zu recyclieren.  



  Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Ver  fahrens besteht darin, dass die Recyclierung des uner  wünschten Enantiomorphs durchgeführt werden kann,  ohne dass dabei ein Abbau in das vorangehende Keton  erforderlich ist. Die Verbindung, welche getrennt wird,  bleibt dieselbe und kann in das     Trennungsverfahren     recycliert werden.  



  Die Verbindungen, welche mit Hilfe des vorliegen  den erfindungsgemässen Verfahrens racemisiert werden  können, umfassen jegliches Nitril, in welchem ein  quaternäres asymmetrisches Kohlenstoffatom sowohl  die Nitrilgruppe als auch eine Acylaminogruppe ent  hält. Solche Verbindungen werden     normalerweise    mit  Hilfe einer Strecker-Reaktion auf Ketone hergestellt;  diese Reaktion besteht in einer Kondensation mit     Am-          moniumcyanid,    unter Bildung des Aminonitrils, worauf  dann das Aminonitril mit einem Säureanhydrid acyliert  wird. Die so erzeugten Racemate werden durch chemi  sche Methoden oder durch direktes Kristallisieren ge  trennt.

   Als Beispiele von Verbindungen, welche ver  wendet werden können, sind zu     erwähnen:     α-Phenyl-α-acetaminopropionitril,  a-Benzyl-α-acetaminopropionitril,  1-Cyano-1-acetaminocyclohexan  (erhalten aus Cyclohexanon),  α-Imidazolylmethyl-α-acetamino-nieder-alkyl-nitrile,       α-5-Hydroxy-3-indolylmethyl-α-acetamino-nieder-          alkyl-nitrile    und ähnliche.  



  Als Acylgruppe am Acylamino-Substituenten kann  jede Carboxy-carbonsäure-acylgruppe, wie     Nieder-          alkanoyl-    Nieder-alkenoyl, Benzoyl und substituiertes  Benzoyl, wie Chlor- und Brombenzoyl, Toluyl,     Di-          methylbenzoyl,    halogeniertes Alkanoyl, wie     Monochlor-          acetyl,    Dichloroacetyl, Trichloroacetyl, Trifluoracetyl  und Phenyl-niedriges-alkanoyl, wie Phenylacetyl, sein.  Die Natur der Acylgruppe wird nicht durch die Reaktion  beeinflusst, ausgenommen im Falle, wo Substituenten  zugefügt werden, die gegenüber der Base empfindlich  sind. Solche Substituenten müssen deshalb abwesend  sein.  



  Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann  insbesondere auf Verbindungen vom Typus der     a-Acyl-          amino-α-substituierten-benzyl    - nieder - alkyl - nitrile der  Struktur:  
EMI0002.0016     
    angewendet werden, in welcher Struktur R1 ein Nieder  alkyl, R2 Nieder-alkanoyl, Nieder-alkenoyl, Benzoyl,  Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Toluyl, Dimethylbenzoyl,  Halogen-nieder-alkanoyl, Dihalogen - nieder - alkanoyl,  Trihalogen-nieder-alkanoyl oder Phenyl-nieder-alkanoyl  ist. R3 und R4 können Wasserstoff, Methyl oder zu  sammen, falls R30 und R40 zueinander in der     Ortho-          Stellung    stehen, Methylen sein, X steht für Nieder-alkyl,  Halogen oder Trifluormethyl, a für 1 oder 2 und b für  0 oder 1.

   Die wichtigsten für das vorliegende erfindungs-         gemässe    Verfahren nützlichen Verbindungen     sind    Ver  bindungen der Strukturformel:  vor  liegende  
EMI0002.0021     
    in welchen R1, R9, R3 und R4 dasselbe bedeuten wie  oben angeführt.

   Diese Verbindungen sind deshalb wich  tig, da sie sich als Zwischenprodukte bei der Synthese  von a - Methyl-3,4 - dioxyphenylalanin bilden, welche  Zwischenprodukte leicht mit Hilfe eines direkten Tren  nungsverfahrens voneinander getrennt werden     können.     Das vorliegende     erfindungsgemässe    Verfahren kann in  diesem Fall als Ergänzungsverfahren zum oben ge  nannten Verfahren dienen, indem das unerwünschte     D-          Isomer    direkt zur Trennung, nachdem es der     Racemie-          rung    in die DL-Form unterworfen wurde, recycliert  wird.

   Zur Verhinderung der Anreicherung des uner  wünschten D-Isomes bei der Herstellung des kom  merziellen antihypertensiven Mittels besteht ein unmit  telbarer Bedarf eines guten technisch durchführbaren  Verfahrens, wobei dieses D-Isomer durch das       erfindungsgemässe    Verfahren an grösser Be  deutung     gewinnt.     



  Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren wird  so durchgeführt, dass man das Enantiomorph, welches  racemisiert werden soll, mit einer Base, die fähig ist,  den Wasserstoff aus einem Amidstickstoff zu entfernen,  behandelt. Dieses Verfahren     kann    in einem Lösungs  mittel oder in einer Schmelze des zu racemisierenden  Materials bewerkstelligt werden. Es kann bei Tempera  turen von der umgebenden Temperatur bis zu ganz  hohen Temperaturen erfolgen. Das Ergebnis der     Race-          misierung    ist eine Funktion der Kombination der ver  schiedenen     Verfahrensvariablen,    wie Zeit, Temperatur,  Konzentration des Acylaminonitrils, Verwendung und  Natur des Katalysators usw.

   Dieses Ergebnis scheint  aus dem Wettkampf zwischen Reaktionen hervorzu  gehen, auf welche die Berührungsdauer des Kataly  sators einen wichtigen     Einfluss,    im Hinblick auf den er  warteten     Ertrag,    hat. Es ist dieser Wettkampf zwischen  der gewünschten Racemisierung und einer möglichen  Zersetzung, welcher es wünschenswert macht, dieses  Verfahren bei höheren Temperaturen und kurzen Re  aktionszeiten durchzuführen. Temperaturen, die grösser  sind als 100  C, werden bevorzugt, wobei die von  140  C aufwärts, begrenzt nur durch die     Siedepunkte     der Lösungsmittel oder durch den verwendeten Druck,  die zweckmässigsten sind.

   Die Zeit wird     dann    zur voll  ständigen Racemisierung unter einer minimalen Zer  setzung auf     wenige    Minuten abgekürzt. Bei niedrigeren  Temperaturen ist eine viel längere Zeit     notwendig    als  bei der bevorzugten Temperatur von I90  C.

   Bei  Zimmertemperatur wird das     L-α-Acetamido-α-vanillyl-          propionitril    in Dimethylsulfoxyd mit Hilfe von     Natrium-          hydrid    innerhalb von 16 Stunden zu 12 %, aber voll  ständig bei 190  C in nur     wenigen    Minuten     racemisiert.     Die Katalysatoren, mit Hilfe welcher die     Racemisierung     im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt, sind in der       AIkaIinität    genug starke Basen,     damit    dieselben ein  Proton aus einem     Amidstickstoff    extrahieren.

   Im all  gemeinen sind diese Basen, deren Kationen Alkali-      oder Erdalkalimetallionen oder quaternäre Ammonium  ionen sind. Das Anion kann Hydroxyl, Carbonat,  Cyanid, Hydrid oder auch Phenoxyd sein; z. B. falls  Natriumhydrid zu D-α-Methyl-α-vanillylpropionitril in  Lösung zugefügt wird, entwickelt sich in der Kälte  Wasserstoff, und es bildet sich das     Natriumphenolat-          salz    des Aminonitrils, welche Lösung nach Erhitzen  gleich racemisiert. Vorteilhafterweise besteht das An  ion aus Cyanid, da die Massenwirkung des     Cyanid-          ions    das Gleichgewicht der oben genannten Gleichung  nach links verschiebt.

   Falls andere Anione benützt  werden, sind die Ertragnisse kleiner, da eine Zersetzung,  wahrscheinlich durch Endacylierung des Amids, statt  findet. Infolgedessen sollen in Fällen solcher Anione  nur begrenzte Mengen, das ist weniger als 0,6 Mole,  solcher Katalysatoren verwendet werden, um die Mög  lichkeit einer solchen Zersetzung herabzusetzen, ob  schon mit den Cyaniden eine solche Begrenzung von  kleinrer Bedeutung ist. Die so verwendbaren Katalysa  toren sind vor allem die Cyanide, Hydroxyde, Hydride  und Carbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle.

   Zum  Beispiel können Verbindungen wie Natriumcyanid,     Na-          triumhydrid,    Natriumcarbonat, Kaliumcyanid,     Kalium-          hydrid,    Kaliumcarbonat, Lithiumcyanid,     Rubidium-          cyanid,    Cesiumcyanid und ähnliche benützt werden.  Diese umfassen auch die Cyanide einer quaternären  Ammoniumverbindung, insbesondere die Cyanide der  sehr basischen Tetraalkyl-ammonium-Verbindungen, wie  z. B. Tetraäthyl-ammonium-cyanid. Besonders vorteil  haft als Katalysator ist ein Alkalicyanid, wie Natrium  cyanid. Der Katalysator wird in Mengen von mindestens  0,01 Molen pro Mol der anwesenden Acylaminonitrile  verwendet.

   Die     vorteilhaften    Mengen bewegen sich im  Rahmen von 0,4 bis 0,6 Molen pro Mol des Nitrils,  üblicherweise werden 0,5 Mole verwendet.  



  Obschon ein     Lösungsmittel    bevorzugt wird, kann  das erfindungsgemässe Racemisierungsverfahren gleich  falls in einer Schmelze des zu racemisierenden     Acyl-          aminonitrils    erfolgen. Die Temperatur ist viel wichtiger  als die Anwesenheit oder     Abwesenheit    des Lösungsmit  tels; dagegen erlaubt die Verwendung der Lösungsmittel  die Erreichung von passenden und gewünschten Tempera  turen. Überdies haben gewisse Lösungsmittel, wie     Sulf-          oxyde,    die Eigenschaft, den Katalysator zu lösen und er  lauben auf diese Weise eine innigere Berührung der Re  aktionsteilnehmer.

   Die Lösungsmittel sind auch bekannt  dafür, dass sie eine Entfernung des Protons, unter nicht  stereospezifischen Bedingungen,     erleichtern.    Aus diesen  Gründen werden die Lösungsmittel sehr bevorzugt. Diese  müssen aber frei von Hydroxylgruppen sein. übliche  Lösungsmittel können somit als hochsiedende, nicht  hydroxylierte, Diacylaminonitrile lösende Lösungsmittel  definiert werden. Insbesondere werden die     Di-nieder-          alkylsulfoxyde,    wie Dimethylsulfoxyd,     Methyläthylsulf-          oxyd,    Diäthylsulfoxyd, Dipropylsulfoxyd,     Dibutylsulf-          oxyd,    und ähnliche bevorzugt.

   Es können aber auch  andere Sulfoxyde, welche bei der Reaktionstemperatur  flüssig sind, wie Methylphenylsulfoxyd, Ditolylsulfoxyd,  Diallylsulfoxyd und ähnliche, verwendet werden. Falls  das Sulfoxyd bei Zimmertemperatur ein Feststoff ist,  braucht er nur einen genügend tiefen Schmelzpunkt zu  haben, damit er bei in dieser Reaktion verwendeten  höheren Temperaturen ein Flüssigkeit ist. Das     Acyl-          aminonitril    wird vorzugsweise in solch einer Konzen  tration benützt, dass in der Lösung mehr als 2     Volum-          einheiten    des Lösungsmittels der Gewichtseinheit des  Nitrils anwesend sind.

   Unter Volumeinheit und Ge-    wichtseinheit wird hier solch ein Vergleichsverhältnis  wie ml zu g gemeint, wobei die  Volumeinheit  als  das durch eine Gewichtseinheit von Wasser ausgefüllte  Volumen definiert wird. Zweckmässigerweise beträgt die  Konzentration des Acylaminonitrils im Lösungsmittel  etwa 4 Volumeinheiten pro Gewichtseinheit des Nitrils.  Andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid,     Diäthy-          lenglykolmethyläther    und ähnliche können gleichfalls  bei der Durchführung des erfindungsgemässen Ver  fahrens Verwendung finden.  



  Im allgemeinen ist der Ausschluss von Luft bei der  Durchführung des     erfindungsgemässen    Verfahrens er  wünscht. In jenen Fällen, wo die Oxyphenylradikale  anwesend sind, wie in im vorliegenden erfindungs  gemässen Verfahren verwendeten besonderen Verbin  dungen, nämlich bei Dioxybenzoyl oder     Vanillylacyl-          aminonitril,    ist es von Vorteil, bei Luftabschluss zu  arbeiten, um eine Zersetzung der zu racemisierenden  Materialien durch Oxydation zu verhindern. Der Luft  abschluss wird am besten so bewerkstelligt, dass man  durch das Reaktionsgefäss Stickstoff durchleitet, so die  Luft verdrängt und dann die Reaktion unter Stickstoff  durchführt.

      <I>Beispiel 1</I>  Durch eine Aufschlämmung von 1 g     D-&alpha;-acetamino-          &alpha;-vanillylpropionitril    und 100 mg Natriumcyanid in  4 ml Dimethylsulfoxyd wird Stickstoff durchgeleitet.  Das gerührte Gemisch wird dann schnell auf die Rück  flusstemperatur von 194 C gebracht, wobei die ge  lösten Salze unter dem Siedepunkt bleiben, unter Ver  wendung eines Ölheizbades bei 200  C in einer Minute  erhitzt und bei diesem Siedepunkt während 3 Minuten  gehalten. Während dieser Zeitspanne lösen sich sämt  liche Feststoffe auf, und man     erhält    eine hellgelbe  Lösung. Das Reaktionsgemisch wird dann vom Öl  bad abgenommen und schnell in einem Eisbad auf eine  Temperatur von 60 bis 70  C, etwa innerhalb einer  Minute, gekühlt.

   Der Überschuss an Dimethylsulfoxyd  wird im Vakuum innerhalb 1 bis 2 Minuten in einem  Wasserbad von 60 bis 70  C abgedampft.  



  Der erhaltene braune viskose Sirup wird dann, unter  Zugabe von 10 ml einer 0,6n HCl, auf O' C unter  Rühren abgeschreckt. Die Temperatur des abge  schreckten Gemisches wird dann bei 5 bis 10 C ge  halten. Auf den sich bei dieser Reaktion entwickelnden  Cyanwasserstoff muss sehr geachtet werden. Während  des Rührens bei 5  C während 30 Minuten kristallisiert  das Produkt. Dieses wird dann filtriert und nachein  ander mit zweimal 1     ml    Wasser von 0 bis 5  C und  zweimal mit 5 ml kaltem, sekundärem Butanol ge  waschen. Es werden dabei 916 mg, in 91,6 % iger Aus  beute, an racemischem N-Acetylaminonitril mit F   171 bis 176  C, gewonnen. Die Phasenlöslichkeits  analyse zeigt an, dass dieser Körper einen Reinheits  grad von 96 bis 97 % hat.  



  <I>Beispiel 2</I>  Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt,  unter Verwendung von     D-&alpha;-Acetamino-&alpha;-veratrylpropio-          nitril    mit F- 142 bis 143  C,     D-&alpha;-Acetamino-&alpha;-3,4-di-          hydroxy-benzylpropionitril    mit F - 189 bis 192  C,  D-&alpha;-Acetamino-&alpha;-vanillylbutyronitril,     D-&alpha;-Acetamino-&alpha;-          vanillylvaleronitril    statt von     D-&alpha;-Acetamino-&alpha;

  -vanillyl-          propionitril    und     D-a-Acetamino-a-piperonylpropionitril,     welche durch Verbindungen erhalten wurden, durch  Auflösen der entsprechenden     Racemate    und welche  durch Einwirkung von     Essigsäureanhydrid    auf die ent-      sprechenden Aminonitrile hergestellt wurden. Die ge  wonnenen Produkte waren im wesentlichen vollständig  racemisiert; man erhielt z. B.     DL-&alpha;-Acetamino-&alpha;-vera-          trylpropionitril    mit F - 139 bis 144 C und     DL-&alpha;-          Acetamino-&alpha;-3,4-dihydroxy-benzylpropionitril    mit F   202 bis 204  C.  



  <I>Beispiel 3</I>  Das Verfahren von Beispiel 1     wird    wiederholt unter  Verwendung von  D-&alpha;-Propionamido-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-Butyramido-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-Valeramido-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-Acrylamido-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-Benzamido-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-p-Chlorbenzamido-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-o-Brombenzamido-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-p-Tolamido-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-2,4-Dimethylbenzamido-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-Chloracetamino-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-Dichloracetamino-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-Trichloroacetamino-&alpha;-vanillylpropionitril,  D-&alpha;-Trifluoroacetamino-&alpha;-vanillylpropionitril und  D-&alpha;-Phenylacetamino-&alpha;

  -vanillylpropionitril  statt der in jenem Beispiel verwendeten Nitrile, wobei  die ersteren Verbindungen durch Einwirkung des ent  sprechenden Essigsäureanhydrids oder von     DL-&alpha;-Amino-          &alpha;-vanillylpropionitril    und nachfolgender Trennung er  halten wurden. Die Produkte waren wesentlich     race-          misiert.     



  <I>Beispiel 4</I>  Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird  wiederholt unter Verwendung von     D-&alpha;-Phenyl-D-&alpha;-acet-          aminopropionitril    aus Acetophenon; von     D-&alpha;-Benzyl-&alpha;-          acetaminopropionitril    aus Methylbenzylketon; von     L-1-          Cyano-l-acetaminocyclohexan    aus Cyclohexanon; von  &alpha;-4-Imidazolylmethyl - a - acetaminopropionitril aus     4-          Imidazolylaceton    und von     &alpha;-5-Hydroxy-3-indolyl-me-          thyl-&alpha;-acetaminopropionitril    aus 5-Oxy-3-indolylaceton  statt des in jenem Beispiel verwendeten Nitrils.

   Die er  haltenen Produkte waren im wesentlichen racemisiert.  Aus dem oben angeführten     D-&alpha;-Benzyl-&alpha;-acetamino-          propionitril    mit F - 171-173  C erhielt man das  Racemat mit F - 141-143  C. Ausser oben genannten  Verbindungen wurden D-&alpha;-p-Methoxybenzyl - a -     acet-          amino-propionitril    mit F- 145  C der einen kristallinen  Form und mit F - 161 C der zweiten kristallinen  Form in das entsprechende Racemat mit F - 113 bis  117  C und     D-&alpha;-p-Hydroxybenzyl-&alpha;-acetaminopropio-          nitril    mit 214-216  C in das entsprechende Racemat mit  F     -117-178     C überführt.  



  <I>Beispiel 5</I>  Das im Beispiel 1     beschriebene    Verfahren wurde  unter Verwendung von Kaliumcyanid statt des     Natrium-          cyanids    wiederholt. Dabei wurde die gewünschte prak  tisch 100%ige (99,7 % ige) Racemisierung des     Acet-          aminonitrils    mit einer 90 % igen Ausbeute erzielt.  



  <I>Beispiel 6</I>  Bei Durchführung des im Beispiel 1 beschriebenen  Verfahrens und unter Verwendung von Natriumhydrid  statt des Natriumcyanids erhielt man eine 82 % ige Aus  beute des praktisch 100 % igen Racemats.  



  Bei Verwendung von Natriumcarbonat statt von  Natriumcyanid wurde eine 80%ige Ausbeute an prak  tisch 100 % igem Racemat erreicht.    <I>Beispiel 7</I>  Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird  wiederholt unter Verwendung der zweifachen Menge an  Natriumcyanid. Es wurde eine vollständige     Racemisie-          rung    festgestellt. Die Ausbeute des gereinigten Pro  duktes nach Entfernung der gefärbten Nebenprodukte  betrug 85% an praktisch 100%igem Racemat.  



  Bei Verwendung einer nur halben Menge der in  Beispiel 1 verwendeten Menge von Natriumcyanid ist  die Racemisierung nur 91,6% bei 86%iger Ausbeute.    <I>Beispiel 8</I>    Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt  unter Verwendung des halben Volumens an     Dimethyl-          sulfoxyd.    Die Ausbeute an racemisiertem Produkt ist  91,6% an praktisch 100%igem Racemat.  



  <I>Beispiel 9</I>  Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird  wiederholt unter Verwendung von Diäthylsulfoxyd,     Di-          butylsulfoxyd    und Diphenylsulfoxyd statt von     Dimethyl-          sulfoxyd.    Im Falle von Diphenylsulfoxyd wird das  Gemisch auf 80 C erhitzt, währenddem Stickstoff  durchgeleitet wird, um das Gemisch im     flüssigen    Zu  stand zu erhalten. Es erfolgt eine wesentliche     Race-          misierung.     



  <I>Beispiel 10</I>  Durch ein Gemisch von 1,0g     D-Acetamido-&alpha;-vanil-          lylpropionitril    und 100 mg Natriumcyanid in 4 ml  Dimethylformamid wird Stickstoff durchgeleitet und  das Gemisch auf Rückflusstemperatur, das ist etwa       155 C,    innerhalb von 10 Minuten erhitzt. Das Lö  sungsmittel wird     dann    im Vakuum entfernt, und das  Produkt kristallisiert durch Rühren des zurückgebliebe  nen Öls mit 10 ml von 0,6n HCl aus. Der Niederschlag  wird filtriert, mit Wasser und kaltem Isopropanol ge  waschen und ergibt 940 mg eines Feststoffes mit F     -          180-197     C einer optischen Reinheit von 70 %, d. h.  einer 30%igen Racemisierung.  



  Bei Wiederholung des oben angeführten Verfahrens  und unter Verwendung von 4 ml des Dimethyläthers  von Diäthylenglykol statt von Dimethylformamid ge  langt man zu 938 mg mit F - 190-198  C einer  optischen Reinheit von 85 %, das ist eine 15 % ige  Racemisierung.  



  <I>Beispiel 11</I>  Ein Gemisch von 2 g     D-&alpha;-Acetamido-&alpha;-vanillyl-          propionitril    und 200 mg Natriumcyanid werden in einem  Mörser zu Pulver verrieben. Das Gemisch wird dann  gut mit     Stickstoff    bespült und dann in ein auf 210  C  vorerhitztes Ölbad gegeben. Auf diese Weise schmilzt  das Gemisch     allmählich    und wird     innerhalb    einer Zeit  spanne von 5 Minuten dunkel. Die Schmelze wird  dann gekühlt und mit 20 ml von 0,6n HCl zerrieben.  Der so erhaltene dunkelbraune Feststoff wird filtriert,  mit 0,6n HCl und dann mit Wasser gewaschen und  getrocknet. Man erhält 1,7g mit F- 164-174  C.  



  Das Material wurde nacheinander aus Methanol  und Isopropanol umkristallisiert und ergab 0,98g mit  F - 175-197  C und einer optischen Reinheit von  55 %, d. h. einer 45 % igen Racemisierung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Racemisierung organischer Nitrile, die ein quaternäres asymmetrisches Kohlenstoffatom, enthaltend die Nitrilgruppe und eine Acylaminogruppe, deren Acylrest der Rest einer Carbonsäure ist, auf weisen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrile mit mindestens 0,01 Molen pro Mol Nitril einer Base, die fähig ist, von einem Amidstickstoff ein H -Atom (Proton) abzuspalten, als Katalysator behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Racemisierung in einem nicht hydroxylhaltigen, hochsiedenden Lösungsmittel für die Nitrile durchführt.

   2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass die Racemisierung unter Erhitzen auf über 100 C erfolgt. 3. Verfahren nach Patentanspruch zur Racemisie- rung von Verbindungen der Strukturformel EMI0005.0005 wobei R1 ein Nieder-alkyl, R2 ein Nieder-alkanoyl, Nieder-alkenoyl, Benzoyl, Chlorobenzoyl, Bromo- benzoyl, Toluyl, Dimethylbenzoyl, Halogen-nieder- alkanoyl, Dihalogen-nieder-alkanoyl, Trihalogen-nieder- alkanoyl oder Phenyl-nieder-alkanoyl ist, R3 und R Wasserstoff oder Methyl sind oder auch,

   falls R30 und R4O an benachbarten Kohlenstoffatomen sind, zusam men Methylen darstellen, X für Nieder-alkyl, Halogen oder Trifluormethyl steht, a 1 oder 2 und b 0 oder 1 ist. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein flüssiges organisches Sulfoxyd verwendet. 5. Verfahren gemäss 'Patentanspruch und Unter anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Kata lysator Natriumcyanid ist. 6. Verfahren gemäss Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfoxyd Dimethylsulf- oxyd verwendet und dass die Racemisierung bei 185 bis 195 C erfolgt. 7.

   Verfahren gemäss Unteranspruch 6, dadurch ge kennzeichnet, dass das zu racemisierende Nitrit das α-Acetylamino-α-vanillylpropionitril, das α-Acetamino- α-veratryl-propionitril, α-Acetamino-α-piperonylpropio- nitril oder α-Acetamino-α-3,4-dihydroxybenzyl-propio- nitril ist.