CH460041A - Process for the preparation of 4-substituted 4'-tert-aminoalkoxyphenyls - Google Patents

Process for the preparation of 4-substituted 4'-tert-aminoalkoxyphenyls

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CH460041A
CH460041A CH730665A CH730665A CH460041A CH 460041 A CH460041 A CH 460041A CH 730665 A CH730665 A CH 730665A CH 730665 A CH730665 A CH 730665A CH 460041 A CH460041 A CH 460041A
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substituted
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CH730665A
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Louis Bach Frederick
Claire Barclay John
Cohen Elliott
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American Cyanamid Co
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Description

  

  Verfahren     zur    Herstellung von     4-substituierten        4'-tert:        Aminoalkoxyphenylen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein     Verfahren     zur Herstellung von     4-substituierten        4'-tert.-Amino-          alkoxybiphenylen,        die    durch     folgende    allgemeine Formel  wiedergegeben werden können:

    
EMI0001.0010     
    worin Z Halogen,     Nitro,    niederes     Alkanoyl,        Carboxyl,     niederes     Carbalkoxy,        Trifluormethyl,        Sulfonamido,          Methylsulfonyl    oder     1-Hydroxy-l-methyl-2-propinyl,          R1,        Rz,        R3    und     R4    je Wasserstoff,     Methyl    oder Äthyl  mit der Bedingung, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoff  atome in der     Alkylengruppe    weniger als 7 ist,

       R5     niederes     Alkyl,        R3    niederes     Alkyl    oder R5 und     Rr;    zu  sammen mit dem Stickstoffatom N     Pyrrolidino,        Piperi-          dino,        Morpholino,        Thiomorpholino    oder     4-(nieder          Al'kyl)-1-piperazino    bedeuten. Niedere     Alkyl-    und nie  dere     Alkanoylgruppen    im Sinne der vorliegenden Erfin  dung sind diejenigen mit 1 bis 4     Kohlenstoffatomen,     wie z.

   B.     Methyl,    Äthyl,     n-Propyl,        Isopropyl,        n-Butyl     usw. und     Acetyl,        Propionyl,        n-Butyryl    usw. Geeignete  niedere     Carbalkoxygruppen    sind diejenigen mit 1 bis 6       Kohlenstoffatomen,    wie z. B.     Carbomethoxy,        Carhäthoxy     usw.     Beispiele    für Halogen sind Chlor, Brom und Jod.  



       Atherosklerose    ist eine Form der Arteriosklerose,  bei der Cholesterin und     Lipoidmaterialien    im Inneren  grosser und     mittelgrosser    Arterien abgeschieden werden.  Die Arteriosklerose ist mit einer Degeneration der Ar  terienwände durch nicht klar definierte     Mechanismen     verbunden. Jedoch existiert eine     statische    Wechselbezie  hung zwischen     Hypercholesterinämie    und dem Grad des  Auftretens von kardiovaskulären Krankheiten.

   Seit eini  ger Zeit wird es als erwünscht angesehen, hohe     Chole          sterin-    und     Lipoidspiegel    beim Menschen als mögliche  Vorbeugungsmassnahme gegen     Atherosklerose    zu senken.    Früher sind Versuche unternommen worden, den Chole  sterinspiegel im Blut durch orale Verabreichung ver  schiedener Substanzen, die von Fachleuten allgemein als       hypocholesterinämische        Hilfsmittel    bezeichnet wurden,  zu senken. Typische derartige Substanzen sind     Lecithin,          Baumwollsamenöl    und Maisöl.  



  Es wurde gefunden, dass die neuen     4-substituierten          4'-tert.-Aminoalkoxybiphenyle    eine stärkere     hypocholeste-          rinämische    Wirkung ausüben als die Hilfsmittel, die bisher  verwendet wurden. Es ist nicht bekannt, wie die neuen er  findungsgemäss     erhältlichenVerbindun:genwirken,    um den  Cholesterinspiegel im Blutserum zu senken, und es wird  keine Theorie darüber aufgestellt, warum diese Ver  bindungen wirken.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kön  nen auch zur Unterdrückung des Wachstums von Neo  plasmen (bösartigen     Gewebeneubildungen)    bei an Tumor  leidenden Patienten verwendet werden.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen organischen Basen  bilden     nichttoxische        Säureadditions-    und     quaternäre          Ammoniumsalze    mit einer Vielzahl organischer und  anorganischer     salzbildender    Reagenzien.

   So werden       Säureadditionssalze,    die durch     Mischung    der organischen  freien Base mit einer Säure zweckmässig in :einem neu  tralen Lösungsmittel hergestellt werden, mit Säuren,  wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure,     Brom-          wass,erstoffsäure,        Sufaminsäure,    Zitronensäure, Milch  säure,     Äpfelsäure,    Bernsteinsäure, Weinsäure, Essig  säure,     Benzoesäure,        Glukonsäure,    Ascorbinsäure und  verwandten Säuren, gebildet.

       Quaternäre    Ammonium  salze können durch Umsetzung der freien Basen mit einer  Vielzahl organischer Ester der Schwefelsäure, Halogen  wasserstoffsäuren und aromatischen     Sulfonsäuren    ge  bildet werden. Die zur Bildung der     quaternären    Am  moniumsalze verwendeten     organischen    Reagenzien sind  vorzugsweise niedere     Alkylhalogenide.    Jedoch sind auch  andere organische Reagenzien für die Bildung     quater-          närer        Ammoniumsalze    geeignet und können aus     ver-          schiedenen        Verbindungsklassen,

      die     Benzylchlorid,    Phen-           äthylchlorid,        Naphthylmethylchlorid,        Dimethylsulfat,          Methylbenzolsulfonat,        Äthyltoluolsulfonat,        Allylchlorid,          Methallylbromid    und     Crotylbromid    umfassen, gewählt  werden. Für die Zwecke der     Erfindung    sind die freien  Basen ihren nichttoxischen     Säureadditions-    und     quater-          nären        Ammoniumsalzen    gleichwertig.  



  Die neuen     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbin  dungen sind     Materialien,    die durch Kristallisation aus  gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B.  Äther, Aceton, Benzol     und        dergleichen,        gereinigt    werden  können. Sie sind im allgemeinen in Wasser     unlöslich,     aber in organischen Lösungsmitteln, wie z. B.     niederien          Alkanolen,    Estern,     Äthern,,        Ketonen,    Benzol,     Toluol,     Chloroform und dergleichen, verhältnismässig löslich.

    Die     Säureadditions-    und     quaternären        Ammoniumsalze     der     erfindungsgemässen    organischen Basen sind im all  gemeinen     kristalline    Feststoffe, die in Wasser, Methanol  und Äthanol verhältnismässig löslich, aber in     unpolaren     organischen     Lösungsmitteln,    wie z. B. Äther, Benzol,       Toluol    und dergleichen,     verhältnismässig    unlöslich sind.  



  Ein Vorteil der neuen     erfindungsgemäss    erhältlichen  Verbindungen ist :ihre orale Wirksamkeit. Sie können  beispielsweise mit einem     inerten    Verdünnungsmittel       odar    mit einem     assimilierbaren    essbaren Träger oral  verabreicht werden, oder sie können in harte oder weiche       Gelatinekapseln    eingeschlossen werden, oder sie können  zu Tabletten gepresst werden. Es ist ein Vorteil der  vorliegenden     Erfindung,    dass die neuen Verbindungen  in jeder zweckmässigen Weise oral verabreicht werden  können.

   Die Menge einer     einfachen    Dosis oder einer  täglichen Dosis, die verabreicht werden soll, variiert mit  der Grösse des zu behandelnden Individuums, sollte aber  derart sein, dass bei Anwendung zur Senkung des Chole  sterinspiegels eine proportionale Dosierung von 1 bis  30 mg und zur Unterdrückung des Wachstums von  Neoplasmen eine proportionale Dosierung von 0,5 bis  10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht wird.  Als Gesamtgewicht ausgedrückt, entspricht dies ge  wöhnlich bei Anwendung zur Senkung des Cholesterin  spiegels etwa 0,1 bis 1,0 g pro tägliche Dosierungs  einheit, während zur     Unterdrückung    des Wachstums  von Neoplasmen tägliche     Dosierungseinheiten    von etwa  0,05 bis     etwa    0,5.g geeignet sind.  



  Die neuen Verbindungen     können    erfindungsgemäss  leicht durch     Umsetzung    des Natrium- oder     Kaliumsalzes     eines     4-substituierten        4'-Hydroxybiphenyls    mit einem  entsprechend substituierten tertiären     Aminoalkylhalo-          genid    hergestellt werden, wie     in    dem folgenden Reak  tionsschema dargelegt wird:

    
EMI0002.0051     
    worin B Natrium, Kalium oder     Wasserstoff    und X  Halogen oder     Hydroxyl    bedeuten und Z,     R1,        R$,        R3,        R.4,          R5    und     Ro    die obigen Bedeutungen     besitzen.    Diese    Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie  z.

   B. einem niederen     Alkanol,        Dioxan,        Tetrahydrofuran,          Toluol    und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich  von etwa 80 bis etwa 140  C während eines Zeitraums  im Bereich von etwa 1 bis 48 Stunden oder mehr aus  geführt. Wenn X     Hydroxyl    und B Wasserstoff bedeuten,  wird die Reaktion     vorzugsweise    in Gegenwart eines ent  sprechend substituierten tertiären     Aminoalkanols,    wie  z. B. von     N,N'-Dicyclohexylcarbo@diimid,    ausgeführt.  



  Für die therapeutische Verabreichung können die       erfindungsgemässen        wirksamen    Verbindungen mit     Ex-          cipientien    gemischt und beispielsweise in Form von  Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen,       Sirupen,        Oblaten,    Kaugummi und dergleichen     verwendet     werden. Solche Präparate sollten mindestens 0,1 % der       wirksamen,    Verbindungen enthalten. Der Prozentsatz  in :den Präparaten kann natürlich variiert werden und  kann zweckmässig zwischen etwa 5 und     etwa    75 % oder  mehr des Gewichts der Einheit betragen.

   Die Menge  an     wirksamer    Verbindung in     solchen    therapeutisch  brauchbaren Präparaten ist derart, dass eine geeignete  Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Präparate gemäss  der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt,     dass     eine     Dosierungseinheitsform    zwischen etwa 10 und etwa  200 mg wirksamer     Verbindung    enthält.  



  Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und der  gleichen     können    die folgenden Bestandteile enthalten:  ein Bindemittel,     wie    z. B.     Tragantgummi,        Akaziengummi,     Maisstärke oder Gelatine, ein     Auflockerungsmittel,    wie  z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke,     Alginsäure    und der  gleichen, ein Gleitmittel wie z. B.     Magnesiumstearat,    und  ein     Süssungsmittel,    wie z. B.     Saccharose    oder Saccharin,       oder    ein     geschmackgebendes    Mittel, wie z.

   B.     Pfeffer-          minz-,        Wintergrünöl-    oder Kirscharoma, kann     zugesetzt     werden. Ein Sirup oder Elixier kann die wirksamen  Verbindungen in Form     ihrer    nichttoxischen     Säure-          additionssalze,        Saccharose    als     Süssungsmittel,        Methyl-          und        Propylparaben    als     Konservierungsmittel,    einen Farb  stoff und einen     geschmackgebenden    Stoff, wie z. B.  Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.  



  Die folgenden Beispiele werden lediglich zum  Zwecke der Erläuterung gegeben und sollen nicht als       Einschränkungen        aufgefass@t    werden, von der viele Abän  derungen möglich sind, ohne dass man vom Geist oder  Rahmen derselben abweicht.    <I>Beispiel 1</I>       Eine    Suspension, die aus 0,4 g     Natriumhydrid     (50,9 % aktiv in     Mineralölsuspension),    2,1 g     4-Brom-4'-          hydroxybiphenyl    und 50     cm3    trockenem     Toluol    bestand,  wurde 1 bis 2 Stunden am     Rückfluss    erhitzt.

   Das Na  triumderivat von     4-Brom-4'-hydroxybiphenyl    wurde mit  1,4g     N,N-Diäthyl-2-chloräthylamin    versetzt, und das  Reaktionsgemisch wurde weitere 90 Stunden lang am       Rückfluss        erhitzt.    Nach dem Abkühlen wurde die Suspen  sion     filtriert;    das klare     Filtrat    wurde zu einem     festen     Rückstand eingeengt, und das rohe Produkt wurde in  200     cm3    Äther gelöst. Der     ätherische    Extrakt wurde  mit     Kohle        entfärbt,    über wasserfreiem Natriumsulfat  getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoff behan  delt.

   Das     gewünschte        Monohydrochlorid    von     4-Brom-          4'-(2-di-äthylaminoäthoxy)-biphenyl    schied sich als wei  sser, körniger Niederschlag aus; Schmelzpunkt 198 bis  199  C.  



  <I>Beispiel 2</I>  Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen       Verfahrens    wurden 1,72 g     4-Hydroxy-4'-nitrobiphenyl,         0,4g     Natriumhydrid    und 1,4g     N,N-Diäthyl-2-chloräthyl-          amin    in 200-     em3    trockenem     Toluol    und 75     cm3        n-Amyl-          alkohol    15 Stunden lang am     Rückfluss    erhitzt.

   Das rohe       Prod'uktwurde        zweimalaus        einerÄther-Petroläthe-r-Lösung     umkristallisiert, wobei es das gewünschte     4-(2-Diäthyl-          aminoäthoxy)-4'-nitrobiphenyl    vom Schmelzpunkt 49  bis 50  C ergab.  



  <I>Beispiel 3</I>  Unter Verwendung des Verfahrens und der Auf  arbeitung, die in Beispiel 1     beschrieben    wurden, wurden  5,0 g des     Kaliumderivats    von     4-Hydroxy-4'-nitrobi-          phenyl    und 3,3g     N,N-Diisopropyl-2-chloräthylamin    in  200     cm3    trockenem     Toluol    und 75     cm3        n-Amylalkohol     annähernd 15     Stunden    lang am     Rückfluss    erhitzt.

   Das  rohe Produkt     lieferte        nach    zwei     Umkristallisationen    aus       Äther-Petroläther    das gewünschte     4'-(2-Diisopropyl-          aminoäthoxy)-4'-nitrobiphenyl    vom Schmelzpunkt 50 bis  <B><I>510</I></B> C.  



  <I>Beispiel 4</I>  Ein Gemisch, das aus 6,8 g     4-Brom-4'-hydroxybi-          phenyl,    4,2 g     2-Dimethylamino-2-methyl-l-propanol     und     6,8g        N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid    bestand, wurde  in einem     zugeschmolzenen    Rohr 8 bis 20 Stunden lang  auf annähernd, 100  C erhitzt. Nach dem Abkühlen  wurde der     halbfeste    Rückstand in Äther gelöst, durch  Filtrieren vom unlöslichen     N,N'-Dicyclohexylharnstoff     getrennt und das ätherische Filtrat zu einem rohen     Iso-          merengemisch    eingeengt.

   Die so erhaltenen rohen     Iso-          meren    wurden durch     Verteilungschromatographie    ge  trennt und ihre Strukturen durch kernmagnetische Re  sonanz nachgeprüft. Unter Verwendung dieses Ver  fahrens konnten sowohl     4-Brom-4'-[(2-dimethylamino-          2,2-dimethyl)-äthoxy]-biphenyl    als auch     4-Brom-4'-[(2-          Dimethylamino-1,1-dimethyl)-äthoxy]-biphenyl    aus dem  gleichen Reaktionsgemisch isoliert     werden.     



  <I>Beispiel 5</I>  Unter Verwendung des in Beispiel 4     beschriebenen     Verfahrens wurden 5,4 g     4-Chlor-4'-hydroxybphenyl,     4,2 g     2-Dime.thylamino-2-methyl-l-propanol    und 6,8 g       N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid    in einem     zugeschmol-          zenen    Rohr 48     Stunden    lang auf 100  C erhitzt.

   Die  gewünschten     Isomeren,        4-Chlor-4'-[(2-dimethylamino-          1,1-dimethyl)-äthoxy]-biphenyl    und     4-Chlor-4'-[(2-di-          methylamino.-2,2-dimethyl)-äthoxy]-biphenyl,    wurden  unter     Verwendung        einer    mit     Celite        gefüllten    Säule und  eines     Lösungsmittelsystems    aus     Methylcellosolve    und       n-Heptan    isoliert.  



  <I>Beispiel 6</I>  Eine Suspension, die aus 10,2 g des     Kaliumsalzes     von     4-Hydroxy-4'-nitrobiphenyl    und 5,4 g     N,N-Di-          methyl-l-methyl-2-chloräthylamin    in     100        em3    Äthanol  und 100     cm3    Wasser     bestand,    wurde 15     Stunden    lang  am     Rückfluss    erhitzt.

   Die     Äthanol-Wasser-Lösung    wurde  unter Anwendung der Temperatur des Ansaugraums  einer     Dampfstrahlpumpe    und von     vermindertem    Druck       eingedampft,    wobei ein     halbfester    Rückstand zurück  blieb.

   Das organische Material wurde mit 2     100-cm3-          Portionen    von trockenem Äther     extrahiert,    und nach  der     Entfärbung    unter Verwendung von Kohle wurde der  ätherische Extrakt über wasserfreiem     Natriumsulfat    ge  trocknet und zu     einem    niedrig     schmelzenden,    gelben,  festen Rückstand eingeengt.

       Verteilungschromatographic          (Celite,        Methylcellosolve    und     n-Heptan)    lieferte das       gewünschte    4-[(2-Dimethylamino-2-methyl)-äthoxy]-4'-         nitrobiphenyl        (Schmelzpunkt    62 bis 64  C) und     4-[(2-Di-          methylamino-l-methyl)-äthoxy]-4'-nitrobiphenyl    in an  nähernd gleichen Mengen.  



  <I>Beispiel 7</I>  Unter Verwendung des in Beispiel 6 angegebenen       Verfahrens    wurden 10,2 g des     Kaliumsalzes    von     4-Hy-          droxy-4'-nitrobiphenyl    und 5,4 g     N,N-Dimethyl-l,l-di-          methyl-2-cbloräthylamin    in 100     cm3    Äthanol und  100     cm3    Wasser 15 Stunden lang am     Rückfluss    erhitzt.

    Unter Verwendung des     vorstehend    beschriebenen     Auf-          arbeitungsverfahrens    wurde ein     Isomerengemisch,    das  aus     4-[(2-Dimethylamino-2,2-dimethyl)-äthoxy]-4'-nitro-          biphenyl    und     4-[(2-Dimethylamina-1,1-dimethyl)-ärh-          oxy]-4'-nitrobiphenyl    (Schmelzpunkt 74 bis 75  C) be  stand, isoliert.  



       Beispiel   <I>8</I>  Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen  Verfahrens wurden 6,0 g     4-Acetyl-4'-hydroxybiphenyl,     1,2g     Natriumhydrid    (54,7     %    aktiv) und 3,8g     N,N-          Diäthyl-2-chlaräthylamin    in 60     cm3        Toluol    und 30     cm3          n-Amylalkohol    16 Stunden lang am     Rückfluss        erhitzt.     Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde aus  einer     Äther-Petroläther-Lösung        umkristallisiert,

      wobei  es das gewünschte     4-Acetyl-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)-          biphenyl    (Schmelzpunkt 113 bis 114  C) ergab.  



  <I>Beispiel 9</I>       4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-biphenyl          magnesiumbromid     (hergestellt aus 7,6 g     4-B.rom-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)-          biphenyl    und 0,5g Magnesium     in   <B>2</B>0     cm3    Äther und  10     cm3        Tetrahydrofuran)    wurden auf     200    g     festes     Kohlendioxyd gegossen.

   Das auf diese Weise     erhaltene     halbfeste Material wurde mit kalter verdünnter Salzsäure       hydrolysiert.    Die     wässrige    Schicht wurde basisch gemacht,  mit zwei Portionen von 100     cm3    Äther extrahiert, unter  Verwendung von Kohle entfärbt und dann durch     por-          tionsweise    Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen       pH-Wert    von 6 bis 7 eingestellt. Beim Stehen schied  sich eine     kristalline    Substanz ab; dieses Material wurde  durch Filtrieren gesammelt, in wasserfreiem Methanol  gelöst und unter Verwendung von wasserfreiem Chlor  wasserstoff angesäuert.

   Das gewünschte     Monohydro-          chlorid    von     4-Carboxy-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)-bi-          phenyl    schied     sich    in Form farbloser Körner ab; Schmelz  punkt 261 bis 262  C (erweichend bei 260  C).  



  <I>Beispiel 10</I>  4,9 g     4-Acetyl-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)-biphenyl     wurden zu einer Lösung von     Lithiumacetylid    in flüssigem  Ammoniak bei -70 C zugegeben (das     Lithiumacetylid     wurde aus<B>0,3</B> g     Lithium,    50     em3    flüssigem Ammoniak und  einem     überschuss    trockenem     Acetylen    hergestellt),

   und  die Suspension wurde in einem     Schüttelautoklav    18 Stun  den lang bei     Zimmertemperatur        geschüttelt.    Das rohe       Reaktionsgemisch    wurde dann aus dem     Autoklav    ge  nommen und der     überschuss    Ammoniak in einem Strom  von trockenem Stickstoff verdampft. Annähernd 3,0 g       Ammoniumchlorid    wurden zu     dem    Rückstand gegeben,  und das rohe     Produkt    wurde unter Verwendung von  zwei     Portionen    von 200     cm3    Äther extrahiert.

   Die  ätherischen Extrakte wurden vereinigt und mit zwei Por  tionen von 100     cm3        verdünnter    Schwefelsäure gewaschen.  Die sauren     Waschflüssigkeiten    wurden vereinigt, unter  Verwendung von Kohle entfärbt und     mit        verdünntem          Natriumhydroxyd    basisch gemacht.

   Die rohe Festsub-      stanz, die sich aus der basischen Lösung abschied, wurde  gesammelt und aus einer     Äther-Petroläther-Lösung    um  kristallisiert, wobei sie das     gewünschte        4-(1-Hydroxy-l-          methyl-2-propinyl)-4'-(2    -     diäthylaminoäthoxy)    -     biphenyl     vom     Schmelzpunkt    116 bis 118  C ergab.  



  <I>Beispiel 11</I>  Unter Anwendung     d'es    Verfahrens und der Auf  arbeitung, die in Beispiel 1 beschrieben wurden, wurden  18,97 g des     Kaliumderivats    von     4-Hydroxy-4'-nitrobi-          phenyl    und 12,8 g     N-(2-Chlaräthyl)-pyrrolidin    in  200     cm3        Toluol    und 200     cm3        n-Amylalkohol    annähernd  68 Stunden lang am     Rückfluss    erhitzt.

   Das rohe Reak  tionsgemisch     lieferte    das     gewünschte        4-Nitro-4'-(2-pyrro-          lidinoäthyl)-biphenyl,    das     zweimal    aus einer     Äther-          Petroläther-Lösung        umkristallisiert    wurde;     Schmelzpunkt     71 bis 72  C.  



  <I>Beispiel 12</I>  Ein Gemisch, das aus 89,9 g     p-Jodbenzotrifluorid,     152,5 g p     Jodanisol    und 322,7g Kupferpulver bestand.,  wurde unter Rühren annähernd 5 Tage lang     erhitzt.    Nach  dem Abkühlen wurde das feste     Reaktionsprodukt    ge  mahlen, in einen     Soxhletextraktionsapparat    gebracht und  mit 1,0     Liter        n-Heptan    2 Tage lang extrahiert. Beim  Abkühlen auf     Zimmertemperatur    schied sich     4,4'-Di-          methoxybiphenyl    als weisse,     kristalline    Masse ab.

   Die  Mutterlauge wurde eingeengt, wobei sie das rohe     4-Meth-          oxy-4'-trifluormethylbiphenyl    ergab. Nach     vier    Umkri  stallisationen aus     Petroläther    (30 bis     60-     C) wurde das  gewünschte Produkt in reinem Zustand isoliert; 21,7 g  (26 % Ausbeute),     die    bei 125 bis 126  C schmolzen.  



  22g     4-Methoxy-4'-trifluormethylbiphenyl    wurden in  850     cm3    Eisessig und 175     cm3    48 %     iger    Bromwasser  stoffsäure gelöst und     unter    Stickstoff annähernd 4 Stun  den lang am     Rückfluss    erhitzt. Die Lösung wurde dann  zu einer rohen Festsubstanz eingeengt, die mit Wasser  gewaschen und dann an der Luft getrocknet wurde. Das  rohe Material wurde aus einer     Äther-Petroläther-(30    bis  60      C)-Lösung    umkristallisiert, wobei es 11,8 g     4-Hy-          droxy-4'-trifluormethylbiphenyl    vom Schmelzpunkt 147  bis 148  C ergab.  



  14,5 g     4-Hydroxy-4'-trifluormethylbiphenyl    wurden  in 100     cm3    trockenem     Dimethylformamid    gelöst und mit  2,7g     Natriumhydroxyd,        dispergiert    in Mineralöl (54,7 %       aktiv),    behandelt. 8,0 g     N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin     wurden zu dem     Natriumderivat    gegeben, und die Suspen  sion wurde 18 Stunden lang am     Rückfluss    erhitzt.

   Die  Suspension     wurde    dann abgekühlt, filtriert und die klare       Mutterlauge    zu :einem braunen,     festen    Rückstand     einge-          engt.    Das rohe Produkt wurde aus Aceton     umkristalli-          siert,    und die erste Portion des Materials, die bei 105  bis 110  C schmolz, wurde     ausi        Methanol-Wasser    um  kristallisiert, wobei     sie,    9,8 g (49 %) des     gewünschten          4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-trifluormethylbiphenyls    vom  Schmelzpunkt 108 bis 110  C ergab.  



       BeispZel   <I>13</I>  6,2 g     4-Acetamido-4'-chlorsulfonylbiphenyl    wurden  zu einer Lösung von 10,0g     Natriumsulfit    in 200     cm3     Wasser gegeben und 20     Stunden    lang bei Zimmer  temperatur gerührt; Portionen von 50, %     iger    Natrium  hydroxydlösung wurden     periodisch    zugegeben, um die  Lösung während der     Reduktion    basisch     zu    halten. Die       wässrige    Suspension wurde auf 1,0 Liter verdünnt, fil  triert und     unter    Verwendung von     konzentrierter    Schwe  felsäure angesäuert.

   Eine weisse Festsubstanz fiel aus,  und dieses Material wurde durch     Filtrieren        gesammelt       und mit einer     zweiten    Ausbeute vereinigt, die durch  Einengen des     Filtrats    erhalten wurde (5,5 g Gesamt  ausbeute).  



  5,5 g     4-Acetamid'o-4'-biphenylsulfinsäure    wurden in  100     cm3    Wasser     suspendnert,    und     Kaliumcarbonat    wurde       zugegeben,    bis     .eine    klare Lösung erhalten wurde     (pH    8  bis 9). 4,3g     Methyljodid    in 300     cm3    Äthanol wurden       zugesetzt    und die Reaktion 64 Stunden lang unter Rüh  ren am     Rückfluss    erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wurde  der     Niederschlag    durch Filtrieren gesammelt und die  Mutterlauge eingeengt, um eine     zweite    Ausbeute des  Materials zu ergeben; die vereinigten. rohen Ausbeuten  wurden mit zwei Portionen von 100     cm3    Wasser ver  rieben, ehe sie aus Methanol     umkristallisiert    wurden  (3,1     g).    Eine     analytisch    reine Probe von     4-Acetamido-4'-          methylsulfonylbiphenyl    wurde aus heissem Eisessig er  halten; Schmelzpunkt 267 bis 268  C     (erweichend    bei  264  C).  



  Eine Suspension, die aus 1,9 g     4-Acetamido-4'-          methylsulfonylbiphenyl    in 100     cm-3    20%iger Salzsäure  bestand, wurde 20 Stunden lang am     Rückfluss    erhitzt,  heiss     filtriert    und dann unter Verwendung von Natrium  hydroxydplätzchen stark alkalisch gemacht. Das auf     diese     Weise     isolierte    rohe Produkt wurde aus heissem Methanol  umkristallisiert, wobei es 1,42 g des, gewünschten       4-Amino-4'        methylsulfonylbiphenyls    (Schmelzpunkt 203  bis 205      C)    lieferte.  



  Die     Diazotierung    von     4-Amino-4'-methylsulfonyl-          biphenyl    wurde     ausgeführt,    indem man 2,3 g des Amins  zu 14     cm3        Eisessig    und 14     cm3    40 %     iger    Schwefelsäure  gab. Die Suspension wurde auf -5  C     abgekühlt    und mit  1,6g     Natriumnitrit,    gelöst in annähernd 4,0     cm3    Wasser,  über einen Zeitraum von 20 Minuten behandelt. Nach  dem die Zugabe beendet war, wurde bei 0  C Harnstoff       zugesetzt,    um überschüssige salpetrige Säure zu zer  setzen.

   Die     Diazoniumlösung    wurde langsam zu 5,3     cm3     am     Rückfluss    kochender 40 %     iger    Schwefelsäure gege  ben; eine     gummiarmige    Festsubstanz     schied    sich ab, die  beim Kühlen erstarrte. Das rohe Produkt wurde in     1n          Natriumhydroxydlösung    aufgenommen,     filtriert    und an  gesäuert und ergab 1,7 g des gewünschten 4     Hydroxy-4'-          methyl'sulfonylbiphenyls        (Schmelzpunkt    189 bis 190  C).  



  1,7 g     4-Hydroxy-4'-methylsulfonylbiphenyl    wurden  in annähernd 90     cms    trockenem     Dimethylformamid     gelöst     und        mit    0,2 g     Natriumhydrid,        dispergiert    in       Mineralöl    (54,7 % aktiv), behandelt. Nachdem die       Wasserstoffentwicklung    aufhörte, wurde die Suspension  am     Rückflu'ss    erhitzt, bis das     Natriumderivat    sich auf  löste.

   Die     Alkylierung    wurde     ausgeführt,    indem man  1,2g     N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin    in 10     cm3    trockenem       Toluol    zu der abgekühlten     Suspension    gab und dann das       Reaktionsgemisch    weitere 68 Stunden lang erneut er  hitzte. Nach dem Abkühlen wurde die     dunkelbraune     Lösung unter Verwendung von Kohle entfärbt, filtriert       und    das klare Filtrat zu einem festen Rückstand einge  engt.

   Das zurückbleibende Material wurde in annähernd  300     cm3    Benzol aufgenommen, über wasserfreiem     Na-          triumcarbonat    getrocknet, filtriert, und das     klare        Filtrat          wurde    mit einem     Überschuss        Chlorwasserstoff    behandelt.

    Das     gummiartige    gelbe     Hydrochloridsalz    wurde in  100     cm3        Wasser    gelöst und mit     Natriumhydroxyd    stark  basisch gemacht; die basische Lösung wurde mit zwei  Portionen von 75     cm3        Benzol    extrahiert, und die ver  einigten     Extrakte    wurden getrocknet und.

       .eingeengt,     wobei sie 1,0 g des     gewünschten        4-(2-Pyrrolid'inoäthoxy)-          4'-methylsulfonylbiphenyls    vom Schmelzpunkt 153 bis  154  C     (sinternd    bei 150      C)    ergaben.      <I>Beispiel 14</I>  8,0 g     4-Hydroxy-4'-sulfonamidobiphenyl,    gelöst in  200 cm,,     Toluol    und 150     cm3        n-Amylalkohol,    wurden  mit 0,8 g     Natriumhydrid,        dispergiert    in Mineralöl  (54,7     ö    aktiv), behandelt.

   Das so erhaltene Natrium  derivat wurde annähernd 70 Stunden lang mit 4,0 g       N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin    am     Rückfluss    erhitzt. Nach  dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und  zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Das Reak  tionsprodukt wurde in Benzol gelöst, mit Kohle entfärbt  und über     wasserfreiem        Natriumcarbonat    getrocknet.  Trockener     Chlorwasserstoff    wurde durch die klare       Benzollösung    geleitet, und das unlösliche Material wurde  gesammelt und in 100     cm3    Wasser gelöst.

   Die saure  Lösung wurde mit einem     überschuss        Natriumhydroxyd     behandelt, wobei man das gewünschte     4-(2-Pyrrolidino-          äthoxy)-4'-sulfonamidobiphenyl    erhielt.



  Process for the preparation of 4-substituted 4'-tert: aminoalkoxyphenyls The present invention relates to a process for the preparation of 4-substituted 4'-tert-aminoalkoxybiphenyls, which can be represented by the following general formula:

    
EMI0001.0010
    wherein Z is halogen, nitro, lower alkanoyl, carboxyl, lower carbalkoxy, trifluoromethyl, sulfonamido, methylsulfonyl or 1-hydroxy-1-methyl-2-propynyl, R1, Rz, R3 and R4 are each hydrogen, methyl or ethyl with the proviso that the total number of carbon atoms in the alkylene group is less than 7,

       R5 lower alkyl, R3 lower alkyl or R5 and Rr; together with the nitrogen atom N pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or 4- (lower alkyl) -1-piperazino mean. Lower alkyl and lower alkanoyl groups for the purposes of the present invention are those with 1 to 4 carbon atoms, such as.

   Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc., and acetyl, propionyl, n-butyryl, etc. Suitable lower carbalkoxy groups are those having 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. Carbomethoxy, Carhäthoxy etc. Examples of halogen are chlorine, bromine and iodine.



       Atherosclerosis is a form of arteriosclerosis in which cholesterol and lipoid materials are deposited inside large and medium-sized arteries. Atherosclerosis is associated with degeneration of the artery walls by mechanisms that are not clearly defined. However, there is a static correlation between hypercholesterolemia and the incidence of cardiovascular disease.

   For some time it has been considered desirable to lower high cholesterol and lipoid levels in humans as a possible preventive measure against atherosclerosis. Previously, attempts have been made to lower the level of cholesterol in the blood by the oral administration of various substances which are generally referred to by those skilled in the art as hypocholesterolemic aids. Typical such substances are lecithin, cottonseed oil and corn oil.



  It has been found that the new 4-substituted 4'-tert-aminoalkoxybiphenyls exert a stronger hypocholesterolemic effect than the aids which have been used up to now. It is not known how the new compounds available according to the invention work to lower blood serum cholesterol levels and no theory is put forward as to why these compounds work.



  The compounds obtainable according to the invention can also be used to suppress the growth of neoplasms (malignant new tissue formations) in patients suffering from tumors.



  The organic bases obtainable according to the invention form non-toxic acid addition and quaternary ammonium salts with a large number of organic and inorganic salt-forming reagents.

   Acid addition salts, which are conveniently prepared by mixing the organic free base with an acid in: a neutral solvent, are mixed with acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, bromine acid, sufamic acid, citric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid , Tartaric acid, acetic acid, benzoic acid, gluconic acid, ascorbic acid and related acids.

       Quaternary ammonium salts can be formed by reacting the free bases with a large number of organic esters of sulfuric acid, hydrohalic acids and aromatic sulfonic acids. The organic reagents used to form the quaternary ammonium salts are preferably lower alkyl halides. However, other organic reagents are also suitable for the formation of quaternary ammonium salts and can be selected from different classes of compounds,

      which include benzyl chloride, phenethyl chloride, naphthyl methyl chloride, dimethyl sulfate, methyl benzene sulfonate, ethyl toluene sulfonate, allyl chloride, methallyl bromide and crotyl bromide. For the purposes of the invention, the free bases are equivalent to their non-toxic acid addition salts and quaternary ammonium salts.



  The new compounds available according to the invention are materials that are obtained by crystallization from common organic solvents, such as. B. ether, acetone, benzene and the like, can be purified. They are generally insoluble in water, but in organic solvents, such as. B. lower alkanols, esters, ethers ,, ketones, benzene, toluene, chloroform and the like, relatively soluble.

    The acid addition and quaternary ammonium salts of the organic bases according to the invention are generally crystalline solids which are relatively soluble in water, methanol and ethanol, but in non-polar organic solvents, such as. B. ether, benzene, toluene and the like, are relatively insoluble.



  One advantage of the new compounds obtainable according to the invention is: their oral effectiveness. For example, they can be administered orally with an inert diluent or with an assimilable edible carrier, or they can be enclosed in hard or soft gelatin capsules, or they can be compressed into tablets. It is an advantage of the present invention that the novel compounds can be administered orally in any convenient manner.

   The amount of a single dose or a daily dose to be administered will vary with the size of the individual being treated, but should be such that when used to lower cholesterol levels, a proportional dosage of 1 to 30 mg and to suppress growth of neoplasms a proportional dosage of 0.5 to 10 mg per kg of body weight per day is administered. Expressed as total weight, this usually corresponds to about 0.1 to 1.0 g per daily dosage unit when used to lower the cholesterol level, while daily dosage units of about 0.05 to about 0.5 g are used to suppress the growth of neoplasms are suitable.



  According to the invention, the new compounds can easily be prepared by reacting the sodium or potassium salt of a 4-substituted 4'-hydroxybiphenyl with an appropriately substituted tertiary aminoalkyl halide, as shown in the following reaction scheme:

    
EMI0002.0051
    wherein B is sodium, potassium or hydrogen and X is halogen or hydroxyl and Z, R1, R $, R3, R.4, R5 and Ro have the above meanings. This reaction is preferably carried out in a solvent such as.

   B. a lower alkanol, dioxane, tetrahydrofuran, toluene and the like, at temperatures in the range of about 80 to about 140 C for a period of time in the range of about 1 to 48 hours or more. When X is hydroxyl and B is hydrogen, the reaction is preferably carried out in the presence of an appropriately substituted tertiary aminoalkanol, such as. B. by N, N'-dicyclohexylcarbo @ diimide carried out.



  For therapeutic administration, the active compounds according to the invention can be mixed with excipients and used, for example, in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gum and the like. Such preparations should contain at least 0.1% of the active compounds. The percentage in the preparations can of course be varied and can conveniently be between about 5 and about 75% or more of the weight of the unit.

   The amount of active compound in such therapeutically useful preparations is such that a suitable dosage will be obtained. Preferred preparations according to the present invention are made so that a dosage unit form contains between about 10 and about 200 mg of active compound.



  The tablets, troches, pills, capsules and the like may contain the following ingredients: a binder such as e.g. B. tragacanth, acacia, corn starch or gelatin, a loosening agent, such as. B. corn starch, potato starch, alginic acid and the like, a lubricant such as. B. magnesium stearate, and a sweetener, such as. B. sucrose or saccharin, or a flavoring agent, such as.

   B. peppermint, wintergreen oil or cherry aroma can be added. A syrup or elixir can contain the active compounds in the form of their non-toxic acid addition salts, sucrose as a sweetener, methyl and propyl paraben as a preservative, a dye and a flavoring agent such as. B. cherry or orange aroma.



  The following examples are given for illustrative purposes only and are not to be taken as limitations on which many changes can be made without departing from the spirit or scope thereof. <I> Example 1 </I> A suspension consisting of 0.4 g sodium hydride (50.9% active in mineral oil suspension), 2.1 g 4-bromo-4'-hydroxybiphenyl and 50 cm3 dry toluene was 1 heated to reflux for up to 2 hours.

   The sodium derivative of 4-bromo-4'-hydroxybiphenyl was treated with 1.4 g of N, N-diethyl-2-chloroethylamine, and the reaction mixture was refluxed for a further 90 hours. After cooling, the suspension was filtered; the clear filtrate was concentrated to a solid residue and the crude product was dissolved in 200 cm3 of ether. The ethereal extract was decolorized with charcoal, dried over anhydrous sodium sulfate and treated with dry hydrogen chloride.

   The desired monohydrochloride of 4-bromo-4 '- (2-di-ethylaminoethoxy) -biphenyl separated out as a white, granular precipitate; Melting point 198 to 199 C.



  <I> Example 2 </I> Using the procedure described in Example 1, 1.72 g of 4-hydroxy-4'-nitrobiphenyl, 0.4 g of sodium hydride and 1.4 g of N, N-diethyl-2-chloroethylamine were obtained heated under reflux for 15 hours in 200 em3 dry toluene and 75 cm3 n-amyl alcohol.

   The crude product was recrystallized twice from an ether-petroleum ether solution, giving the desired 4- (2-diethylaminoethoxy) -4'-nitrobiphenyl with a melting point of 49-50 ° C.



  <I> Example 3 </I> Using the procedure and work-up described in Example 1, 5.0 g of the potassium derivative of 4-hydroxy-4'-nitrobiphenyl and 3.3 g of N, N -Diisopropyl-2-chloroethylamine in 200 cm3 dry toluene and 75 cm3 n-amyl alcohol heated under reflux for approximately 15 hours.

   After two recrystallizations from ether-petroleum ether, the crude product gave the desired 4 '- (2-diisopropylaminoethoxy) -4'-nitrobiphenyl with a melting point of 50 to <B><I>510 </I> </B> C.



  <I> Example 4 </I> A mixture consisting of 6.8 g of 4-bromo-4'-hydroxybiphenyl, 4.2 g of 2-dimethylamino-2-methyl-1-propanol and 6.8 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was heated to approximately 100 ° C. for 8 to 20 hours in a sealed tube. After cooling, the semisolid residue was dissolved in ether, separated from the insoluble N, N'-dicyclohexylurea by filtration and the ethereal filtrate was concentrated to a crude mixture of isomers.

   The crude isomers obtained in this way were separated by partition chromatography and their structures checked by nuclear magnetic resonance. Using this method, both 4-bromo-4 '- [(2-dimethylamino-2,2-dimethyl) ethoxy] -biphenyl and 4-bromo-4' - [(2-dimethylamino-1,1- dimethyl) ethoxy] biphenyl can be isolated from the same reaction mixture.



  <I> Example 5 </I> Using the procedure described in Example 4, 5.4 g of 4-chloro-4'-hydroxybphenyl, 4.2 g of 2-dimethylamino-2-methyl-1-propanol and 6 , 8 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide were heated to 100 ° C. for 48 hours in a sealed tube.

   The desired isomers, 4-chloro-4 '- [(2-dimethylamino-1,1-dimethyl) -ethoxy] -biphenyl and 4-chloro-4' - [(2-dimethylamino.-2,2-dimethyl ) ethoxy] biphenyl, were isolated using a column filled with Celite and a solvent system of methyl cellosolve and n-heptane.



  <I> Example 6 </I> A suspension composed of 10.2 g of the potassium salt of 4-hydroxy-4'-nitrobiphenyl and 5.4 g of N, N-dimethyl-1-methyl-2-chloroethylamine in 100 cm3 of ethanol and 100 cm3 of water was refluxed for 15 hours.

   The ethanol-water solution was evaporated using the temperature of the suction space of a steam jet pump and reduced pressure, leaving a semi-solid residue.

   The organic material was extracted with two hundred cubic centimeters of dry ether and, after decolorization using charcoal, the ethereal extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a low melting, yellow solid residue.

       Distribution chromatography (Celite, methylcellosolve and n-heptane) gave the desired 4 - [(2-dimethylamino-2-methyl) ethoxy] -4'-nitrobiphenyl (melting point 62 to 64 ° C.) and 4 - [(2-dimethylamino -l-methyl) ethoxy] -4'-nitrobiphenyl in approximately equal amounts.



  <I> Example 7 </I> Using the procedure given in Example 6, 10.2 g of the potassium salt of 4-hydroxy-4'-nitrobiphenyl and 5.4 g of N, N-dimethyl-l, l- Dimethyl-2-chloroethylamine in 100 cm3 of ethanol and 100 cm3 of water was refluxed for 15 hours.

    Using the work-up procedure described above, a mixture of isomers consisting of 4 - [(2-dimethylamino-2,2-dimethyl) ethoxy] -4'-nitro-biphenyl and 4 - [(2-dimethylamino-1,1 -dimethyl) -ärh- oxy] -4'-nitrobiphenyl (melting point 74 to 75 C) existed, isolated.



       Example <I> 8 </I> Using the procedure described in Example 1, 6.0 g of 4-acetyl-4'-hydroxybiphenyl, 1.2 g of sodium hydride (54.7% active) and 3.8 g of N, N- Diethyl-2-chloroethylamine in 60 cm3 toluene and 30 cm3 n-amyl alcohol was refluxed for 16 hours. The crude product obtained in this way was recrystallized from an ether-petroleum ether solution,

      whereby it gave the desired 4-acetyl-4 '- (2-diethylaminoethoxy) - biphenyl (melting point 113 to 114 C).



  <I> Example 9 </I> 4- (2-diethylaminoethoxy) -biphenyl magnesium bromide (prepared from 7.6 g of 4-B.rom-4 '- (2-diethylaminoethoxy) -biphenyl and 0.5 g of magnesium in <B > 2 </B> 0 cm3 of ether and 10 cm3 of tetrahydrofuran) were poured onto 200 g of solid carbon dioxide.

   The semi-solid material thus obtained was hydrolyzed with cold dilute hydrochloric acid. The aqueous layer was made basic, extracted with two portions of 100 cm3 of ether, decolorized using charcoal, and then adjusted to a pH of 6 to 7 by adding dilute hydrochloric acid in portions. A crystalline substance separated out on standing; this material was collected by filtration, dissolved in anhydrous methanol, and acidified using anhydrous chlorine hydrogen.

   The desired monohydrochloride of 4-carboxy-4 '- (2-diethylaminoethoxy) -biphenyl separated out in the form of colorless grains; Melting point 261 to 262 C (softening at 260 C).



  <I> Example 10 </I> 4.9 g of 4-acetyl-4 '- (2-diethylaminoethoxy) -biphenyl were added to a solution of lithium acetylide in liquid ammonia at -70 ° C (the lithium acetylide was derived from <B> 0 , 3 </B> g lithium, 50 em3 liquid ammonia and an excess of dry acetylene),

   and the suspension was shaken in a shaking autoclave for 18 hours at room temperature. The crude reaction mixture was then removed from the autoclave and the excess ammonia evaporated in a stream of dry nitrogen. Approximately 3.0 g of ammonium chloride was added to the residue and the crude product was extracted using two 200 cc portions of ether.

   The essential extracts were combined and washed with two portions of 100 cm3 of dilute sulfuric acid. The acidic washes were combined, decolorized using charcoal, and made basic with dilute sodium hydroxide.

   The crude solid substance, which separated out from the basic solution, was collected and recrystallized from an ether-petroleum ether solution, producing the desired 4- (1-hydroxy-1-methyl-2-propynyl) -4'- (2 - diethylaminoethoxy) - biphenyl of melting point 116 to 118 ° C resulted.



  Example 11 Using the procedure and workup described in Example 1, 18.97 g of the potassium derivative of 4-hydroxy-4'-nitrobiphenyl and 12.8 g N- (2-chloroethyl) pyrrolidine in 200 cm3 toluene and 200 cm3 n-amyl alcohol was refluxed for approximately 68 hours.

   The crude reaction mixture gave the desired 4-nitro-4 '- (2-pyrrolidinoethyl) biphenyl, which was recrystallized twice from an ether-petroleum ether solution; Melting point 71 to 72 C.



  <I> Example 12 </I> A mixture consisting of 89.9 g of p-iodobenzotrifluoride, 152.5 g of p-iodine anisole and 322.7 g of copper powder was heated with stirring for approximately 5 days. After cooling, the solid reaction product was ground, placed in a Soxhlet extractor, and extracted with 1.0 liter of n-heptane for 2 days. On cooling to room temperature, 4,4'-dimethoxybiphenyl separated out as a white, crystalline mass.

   The mother liquor was concentrated to give the crude 4-methoxy-4'-trifluoromethylbiphenyl. After four Umkri crystallizations from petroleum ether (30 to 60 ° C), the desired product was isolated in the pure state; 21.7 g (26% yield) which melted at 125-126C.



  22 g of 4-methoxy-4'-trifluoromethylbiphenyl were dissolved in 850 cm3 of glacial acetic acid and 175 cm3 of 48% hydrobromic acid and refluxed under nitrogen for approximately 4 hours. The solution was then concentrated to a crude solid which was washed with water and then air dried. The crude material was recrystallized from an ether-petroleum ether (30 to 60 ° C) solution, giving 11.8 g of 4-hydroxy-4'-trifluoromethylbiphenyl with a melting point of 147 to 148 ° C.



  14.5 g of 4-hydroxy-4'-trifluoromethylbiphenyl were dissolved in 100 cm3 of dry dimethylformamide and treated with 2.7 g of sodium hydroxide dispersed in mineral oil (54.7% active). 8.0 g of N- (2-chloroethyl) pyrrolidine was added to the sodium derivative and the suspension was refluxed for 18 hours.

   The suspension was then cooled and filtered and the clear mother liquor was concentrated to give a brown, solid residue. The crude product was recrystallized from acetone and the first portion of the material, which melted at 105-110 ° C, was recrystallized from methanol-water to yield 9.8 g (49%) of the desired 4- (2nd -Pyrrolidinoethoxy) -4'-trifluoromethylbiphenyls with a melting point of 108 to 110.degree.



       Example <I> 13 </I> 6.2 g of 4-acetamido-4'-chlorosulfonylbiphenyl were added to a solution of 10.0 g of sodium sulfite in 200 cm3 of water and stirred for 20 hours at room temperature; Portions of 50% sodium hydroxide solution were added periodically to keep the solution basic during the reduction. The aqueous suspension was diluted to 1.0 liter, filtered and acidified using concentrated sulfuric acid.

   A white solid precipitated and this material was collected by filtration and combined with a second crop obtained by concentrating the filtrate (5.5 g total crop).



  5.5 g of 4-acetamid'o-4'-biphenylsulfinic acid were suspended in 100 cm3 of water, and potassium carbonate was added until a clear solution was obtained (pH 8 to 9). 4.3 g of methyl iodide in 300 cm3 of ethanol were added and the reaction was heated to reflux with stirring for 64 hours.

   After cooling, the precipitate was collected by filtration and the mother liquor concentrated to give a second crop of material; the United. Crude yields were triturated with two 100 cm3 portions of water before being recrystallized from methanol (3.1 g). An analytically pure sample of 4-acetamido-4'-methylsulfonylbiphenyl was obtained from hot glacial acetic acid; Melting point 267 to 268 C (softening at 264 C).



  A suspension consisting of 1.9 g of 4-acetamido-4'-methylsulfonylbiphenyl in 100 cm-3 of 20% hydrochloric acid was refluxed for 20 hours, filtered hot and then made strongly alkaline using sodium hydroxide chips. The crude product isolated in this way was recrystallized from hot methanol, giving 1.42 g of the desired 4-amino-4'methylsulfonylbiphenyl (melting point 203-205 ° C.).



  The diazotization of 4-amino-4'-methylsulfonylbiphenyl was carried out by adding 2.3 g of the amine to 14 cm3 of glacial acetic acid and 14 cm3 of 40% strength sulfuric acid. The suspension was cooled to -5 C and treated with 1.6 g of sodium nitrite, dissolved in approximately 4.0 cm3 of water, over a period of 20 minutes. After the addition was complete, urea was added at 0 ° C. in order to decompose excess nitrous acid.

   The diazonium solution was slowly added to 5.3 cm3 of refluxing 40% sulfuric acid; a rubbery solid substance separated out, which solidified on cooling. The crude product was taken up in 1N sodium hydroxide solution, filtered and acidified to give 1.7 g of the desired 4-hydroxy-4'-methyl'sulfonylbiphenyl (melting point 189 to 190 ° C.).



  1.7 g of 4-hydroxy-4'-methylsulfonylbiphenyl was dissolved in approximately 90 cms of dry dimethylformamide and treated with 0.2 g of sodium hydride dispersed in mineral oil (54.7% active). After the evolution of hydrogen ceased, the suspension was heated to reflux until the sodium derivative dissolved.

   The alkylation was carried out by adding 1.2 g of N- (2-chloroethyl) pyrrolidine in 10 cm3 of dry toluene to the cooled suspension and then heating the reaction mixture again for a further 68 hours. After cooling, the dark brown solution was decolorized using charcoal, filtered and the clear filtrate was concentrated to a solid residue.

   The remaining material was taken up in approximately 300 cm3 of benzene, dried over anhydrous sodium carbonate, filtered, and the clear filtrate was treated with an excess of hydrogen chloride.

    The gummy yellow hydrochloride salt was dissolved in 100 cm3 of water and made strongly basic with sodium hydroxide; the basic solution was extracted with two 75 cm3 portions of benzene, and the combined extracts were dried and.

       .concentrated, giving 1.0 g of the desired 4- (2-pyrrolid'inoethoxy) -4'-methylsulfonylbiphenyl of melting point 153 to 154 ° C. (sintering at 150 ° C.) <I> Example 14 </I> 8.0 g of 4-hydroxy-4'-sulfonamidobiphenyl, dissolved in 200 cm, toluene and 150 cm3 of n-amyl alcohol, were mixed with 0.8 g of sodium hydride, dispersed in mineral oil (54, 7 ö active), treated.

   The sodium derivative thus obtained was refluxed with 4.0 g of N- (2-chloroethyl) pyrrolidine for approximately 70 hours. After cooling, the reaction mixture was filtered and concentrated to a semi-solid residue. The reaction product was dissolved in benzene, decolorized with charcoal and dried over anhydrous sodium carbonate. Dry hydrogen chloride was bubbled through the clear benzene solution and the insoluble material was collected and dissolved in 100 cc of water.

   The acidic solution was treated with an excess of sodium hydroxide, the desired 4- (2-pyrrolidinoethoxy) -4'-sulfonamidobiphenyl being obtained.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 4'-tert.-Aminoalkoxybiphenylen der Formel EMI0005.0020 worin Z Halogen, Nitro, niederes Alkanoyl, Carboxyl, niederes Carbalkoxy, Trifluormethyl, Sulfonamido, Methylsulfonyl oder 1-Hydroxy-l-methyl-2-propinyl, R1, R2, R3 und R.4 je Wasserstoff, PATENT CLAIM Process for the preparation of 4-substituted 4'-tert-aminoalkoxybiphenyls of the formula EMI0005.0020 wherein Z is halogen, nitro, lower alkanoyl, carboxyl, lower carbalkoxy, trifluoromethyl, sulfonamido, methylsulfonyl or 1-hydroxy-1-methyl-2-propynyl, R1, R2, R3 and R.4 are each hydrogen, Methyl oder Äthyl unter der Bedingung, dass die Summe der Kohlenstoffatome von R1 + R2 +<B>113</B> + R.4 geringer als 5 ist, R5 niederes Alkyl, R(; Methyl or ethyl with the condition that the sum of the carbon atoms of R1 + R2 + 113 + R.4 is less than 5, R5 is lower alkyl, R (; niederes Alkyl oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom N Pyrrolidino, Piperidino, Morpho- lino, Thiomorpholino oder 4-(nieder Alkyl)-1-piperazino bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der Formel EMI0005.0056 worin B ein Alkalimetall oder Wasserstoff bedeutet, Lower alkyl or R5 and R6 together with the nitrogen atom N are pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or 4- (lower alkyl) -1-piperazino, characterized in that one is a compound of the formula EMI0005.0056 where B is an alkali metal or hydrogen, mit einer Verbindung der Formel EMI0005.0059 worin X Halogen oder Hydroxyl bedeutet, auf eine Temperatur von 80 bis 140 C erhitzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in einem inerten Lösungsmittel arbeitet. with a compound of the formula EMI0005.0059 wherein X is halogen or hydroxyl, heated to a temperature of 80 to 140.degree. SUBClaimed method according to claim, characterized in that one works in an inert solvent.
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