CH460045A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Triphenylcarbinolen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von substituierten Triphenylcarbinolen    Die Erfindung betrifft ein     Verfahren    zur Herstel  lung von substituierten Triphenylcarbinolen der allge  meinen Formel  
EMI0001.0001     
    worin die 3 mit Ph bezeichneten Phenylreste zusam  men mindestens einen Tertiäraminoalkoxyrest und je  höchstens zwei Alkyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylthio-,     Alk-          oxy-,    Tertiäraminoalkoxy-, Dialkylamino- oder     ver-          esterte    Hydroxygruppen oder Halogenatome tragen,  und von     Salzen    dieser Verbindungen.  



  Die mit Ph bezeichneten Phenylreste können die  selben oder verschiedene Substituenten aufweisen. Der  mindestens an einem Phenylrest vorhandene     Tertiär-          aminoalkoxyrest    stellt zweckmässig ein Radikal der  Formel       R2-(Methylen)n-O-          dar,    bei welchem n eine ganze Zahl von 1 bis 7, insbe  sondere 2 oder 3 und R2 eine tertiäre Aminogruppe be  deuten. Letztere ist zweckmässigerweise eine     Dialkyl-          aminogruppe,    wie die Dimethylamino- oder vorzugs  weise Diäthylaminogruppe. Sie kann jedoch auch in  Form einer heterocyclischen Gruppe, wie z. B. in Form  des Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinoradikals,  vorliegen.

   Sie befindet sich zweckmässig in p-Stellung  des Phenylrestes.  



  In jedem der 3 Phenylringe können daneben bis zu  insgesamt 2 Substituenten, vorzugsweise z. B. niedere  Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl; niedere  Alkylsulfonylgruppen, wie Methylsulfonyl,     Äthylsulfo-          nyl;    niedere Alkylthiogruppen, wie Methylmercapto,  Äthylmercapto; niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy,  Äthoxy; niedere Dialkylaminogruppen, wie     Dimethyl-          amino,    Diäthylamino; Hydroxygruppen, die mit niede-    ren Alkancarbonsäuren verestert sein können, wie     Acet-          oxy;    Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor;  oder weitere Tertiäraminoalkoxygruppen der vorstehend  diskutierten Zusammensetzung, vorhanden sein.  



  Beispiele von Verbindungen, welche nach dem er  findungsgemässen Verfahren hergestellt werden können,  sind folgende:       p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-m''-          chlor-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-p''-          chlor-phenyl-carbinol,          p-(Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-m''-          chlor-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminopropoxy)-phenyl-p'-tolyl-m''-          chlor-phenyl-carbinol,          p-[Piperidino-(1)-äthoxy]-phenyl-p'-tolyl-m''-          chlor-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)

  -phenyl-p'-tolyl-p''-          brom-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-p''-          methoxy-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-o'-tolyl-m''-          chlor-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl-          m''-methoxy-p''-methyl-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl-          p''-methylmercapto-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-chlor-phenyl-          p''-methylsulfonyl-phenyl-carbinol,

            p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl-          p''-hydroxy-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl-          m'',p''-dimethyl-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl-          p''-isopropyl-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-          o",p"-dichlorphenyl-carbinol,              p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-m''-          chlor-p''-tolyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)

  -phenyl-[m'-chlor-          phenyl]-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-chlorphenyl-          p''-methoxy-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl-          m''-methoxy-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-methoxy-          phenyl-p''-methoxy-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-o'-dimethylamino-          phenyl-m''-chlor-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-dimethylamino-          phenyl-m''-chlor-phenyl-carbinol,

            p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-diäthylamino-          phenyl-m''-chlor-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-dimethylamino-          phenyl-p''-dimethylamino-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-m-tolyl-m'-chlor-phenyl-          p''-isopropyl-phenyl-carbinol,          p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl-          p''-isopropyl-phenyl-carbinol.     Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet dass man eine Verbindung der allge  meinen Formel    Ph-CO-R (II)    mittels einer metallorganischen Reaktion mit einem  Halogenid der allgemeinen Formel    Ph-Hal (III)

      wobei in den Formeln II und III Hal ein Halogenatom  und R einen Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyrest be  deuten und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung  haben, kondensiert und das Kondensationsprodukt     hy-          drolysiert.    Im erhaltenen Reaktionsprodukt können  allenfalls vorhandene     schützende    Gruppen abgespaltet  und vorhandene Hydroxygruppen gegebenenfalls zu  Acyloxygruppen verestert werden. Man kann das so  erhaltene Produkt in ein Salz     überführen..     



  Durch die metallorganische Reaktionen     führt    man  zwei Ph-Reste ein.  



  Die vorstehend angeführte     metallorganische    Reak  tion kann z. B. in Form einer Grignardreaktion durch  geführt werden. Die Verbindung der Formel II wird da  bei in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. absolutem  Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, mit dem entsprechen  den Phenylmagnesiumhalogenid, das man aus einem  Phenylhalogenid und Magnesium herstellen kann, kon  densiert. Die Reaktion kann, wie an sich     bekannt,    z. B.  bei einer Temperatur     zwischen    0  und dem Siedepunkt  des Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete  Halogenide sind z. B. die entsprechenden Chloride,  Bromide oder Jodide.

   In einer anderen Ausführungs  form des erfindungsgemässen     Verfahrens        wird    die Ver  bindung der Formel Hin Gegenwart eines inerten Lö  sungsmittels mit einer alkalimetallorganischen Verbin  dung, welche man z. B. durch Umsetzung eines Phe  nylhalogenids mit Lithium oder Alkyllithium herstellen       kann,    kondensiert.

   Das Kondensationsprodukt     wird    am  besten ohne Reinigung und in üblicher Weise     hydro-          lysiert,    beispielsweise durch Eingiessen in ein Gemisch  von Eis und     verdünnter        Salzsäure    und nachfolgende  Alkalisch-Stellung oder bevorzugt durch     Eingiessen    in  kalte, wässrige Ammoniumchloridlösung, wobei der ent  sprechende Alkohol erhalten wird. Dieser kann durch  Behandlung mit geeigneten, mit Wasser     urmischbaren       organischen     Lösungsmitteln,    wie z. B. Chloroform,  Äther, Methylenchlorid, und Waschen mit Wasser von  den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und iso  liert werden.  



  Allenfalls vorhandene Hydroxylgruppen müssen vor  dem     Umsatz        mit    metallorganischen Verbindungen ge  schützt werden, um eine Reaktion dieser Gruppen mit  dem metallorganischen Reagens zu verhüten. Die Ab  spaltung dieser Schutzgruppen, z. B.     Dihydropyranyl-          äther,    kann gleichzeitig mit der hydrolytischen Zer  legung der organischen Metallverbindung erfolgen.     Wei-          ters    können vorhandene Hydroxygruppen gegebenenfalls  zu Acyloxygruppen verestent werden. Dies kann in übli  cher Weise durch     Behandeln    mit Säurechloriden oder  -anhydriden erreicht werden.  



  Es können auch     Salze    der gemäss dem erfindungs  gemässen Verfahren erhältlichen basisch substituierten  Triphenylcarbinole hergestellt werden. Solche Salze sind  z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlor  wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure  und ähnliche; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure,  Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure und insbesondere  Zitronensäure und ähnliche; und mit quaternisierenden  Mitteln, z. B. mit Alkylhalogeniden, wie Methylbromid,  Äthyljodid, mit Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, und  mit Aralkylhalogeniden, wie Benzylbromid.  



  Die Endprodukte     des        erfindungsgemässen        Verfahrens     können durch Kristallisation oder durch Chromato  graphie an Aluminiumoxyd gereinigt werden, wobei man  in der Regel farblose Kristalle erhält. Es wurde nun  festgestellt, dass diese Verbindungen den Cholesteringe  halt des Blutes und der Leber senken. Im Tierversuch  weisen die Verbindungen bei therapeutisch geeigneter  Dosierung keinen störenden     Einfluss    auf die normale  Entwicklung (Gewichtszunahme) den Tiere auf. Sie sol  len daher als Heilmittel zur Behandlung von Arterio  sklerose verwendet werden.  



  Die     Verfahrensprodukte    können als Heilmittel, z. B.  in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung fin  den, welche sie oder ihre     Salze    in Mischung mit einem  für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten  pharmazeutischen, organischen oder anorganischen     iner-          ten    Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milch  zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,  Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten.  Die     pharmazeutischen    Präparate können in fester Form,  z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln,  oder in flüssiger Form, z.

   B. als Lösungen,     Suspensionen     oder Emulsionen,     vorliegen.    Gegebenenfalls sind sie  sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie     Kon-          servierungs-,    Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,  Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder  Puffer. Sie     können    auch noch andere     therapeutisch    wert  volle Stoffe     enthalten.     



  <I>Beispiel 1</I>  2,5g Magnesiumspäne werden mit 10 ml trockenem  Äther und     einem        Körnchen    Jod versetzt. Hierauf gibt  man unter Rühren eine Lösung von 17,3 g p-Bromtoluol  in 60 ml absolutem Äther zu und erhitzt     anschliessend     eine halbe Stunde am Rückfluss.

   Zu der erhaltenen  Grignardlösung setzt man eine Lösung von 12 g     p-Di-          äthylaminoäthoxy    - benzoesäuremethylester (hergestellt  am     p-Hydroxybenzoesäuremethylester    durch Umsetzen  mit     ss-Dimethylamino-äthylchlorid;        Siedepunkt    bei  0,04 mm, 120  C) in 60     ml    als Äther zu und erhitzt       anschliessend        11/2    Stunden am     Rückfluss.    Man giesst das      erhaltene Reaktionsprodukt auf Eis und     versetzt    mit  einer Ammoniumchloridlösung.

   Die organische Schicht  wird abgetrennt, die wässrige Lösung mit Äther ge  schüttelt und die     vereinigten    organischen Schichten drei  mal mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat ge  trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus  Aceton umkristallisiert, wobei man     p-(Dimethylamino-          äthoxy)-phenyl-p'-tolyl-p''-tolylcarbinol    vom Schmelz  punkt     113-115'    C erhält.

      <I>Beispiel 2</I>  Eine aus 4,9g Magnesium und 40 g     p-Bromchlor-          benzol    in 120 ml abs. Äther bereitete Grignardlösung  wird nach den Angaben in Beispiel 2 mit 25 g     p-Di-          äthylamino-benzoesäuremethylester    (hergestellt aus     p-          Hydroxybenzoesäuremethylester    durch     Umsetzung    mit  ,B - Diäthylamino - äthylchlorid, Siedepunkt bei 120   0,04 mm) umgesetzt. Man erhält     p-(Diäthylamino-          äthoxy)-phenyl-p'-chlorphenyl-p''-chlor-phenyl-carbinol,     welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei  90-92  C schmilzt.

   In analoger Weise erhält man unter  Verwendung von  p-Bromanisol:       p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-methoxy-phenyl-          p''-methoxy-phenyl-carbinol    vom Schmelzpunkt  62 bis 64  C;  p-Bromcumol:       p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-isopropyl-phenyl-          p''-isopropyl-phenyl-carbinol    vom Schmelzpunkt  66 bis 68  C;  Brombenzol:  p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-diphenyl-carbinol vom       Schmelzpunkt    69     biss    70  C;  o-Bromdimethylanilin:       p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-o'-dimethylamino-          phenyl-o''-dimethylamino-phenyl-carbinol    vom       Schmelzpunkt    78 bis 80  C.  



  <I>Beispiel 3</I>  2,7 g Lithium werden zu 46 g p-Bromdimethylanilin  in 150 ml abs. Äther gegeben. Innerhalb einer Stunde  hat sich das Lithium praktisch vollständig gelöst. Diese  Lösung wird tropfenweise mit 20 g p-Diäthylamino  äthoxy-benzoesäuremethylester in 50 ml abs. Äther ver  setzt und über Nacht gekocht. Nach der Aufarbeitung  gemäss Beispiel 2 erhält man p-(Diäthylaminoäthoxy)  phenyl-p'-dimethylamino-phenyl-p''-dimethylamino-phe  nyl-carbinol vom Schmelzpunkt 91 bis 93  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Tri- phenylcarbinolen der allgemeinen Formel EMI0003.0026 worin die 3 mit Ph bezeichneten Phenylreste zusammen mindestens einen Tertiäraminoalkoxyrest und je höch stens zwei Alkyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylthio-, Alkoxy-, Tertiäraminoalkoxy-, Dialkylamino- oder veresterte Hy- droxygruppen oder Halogenatome tragen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der allgemeinen Formel Ph-CO-R (II) mittels einer metallorganischen Reaktion mit einem Halogenid der allgemeinen Formel Ph-Hal (III) wobei in den Formeln II und 111 Hal ein Halogenatom und R einen Alkoxy-,

   Aralkoxy- oder Aryloxyrest be deuten( und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat, kondensiert und das Kondensationsprodukt hydro- lysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass im Reaktionsprodukt vorhandene schüt zende Gruppen abgespaltet werden. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass vorhandene Hydroxygruppen zu Acyl- oxygruppen verestert werden. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erwünschtenfalls das so erhaltene Produkt in ein Salz überführt. 4.

   Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass die beiden mit Ph bezeichneten. Phe nylreste unterschiedliche Substituenten aufweisen. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass der Tertiäraminoalkoxyrest ein Radikal der allgemeinen Formel R2-(Methylen)n-O- worin R2 eine tertiäre Aminogruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeuten, darstellt. 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch ge kennzeichnet, dass n die Zahl 2 oder 3 darstellt. 7.

   Verfahren nach einem der Unteransprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die tertiäre Amino- gruppe eine Dialkylaminogruppe ist.