CH461508A

CH461508A - Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidinderivaten

Info

Publication number: CH461508A
Application number: CH107468A
Authority: CH
Inventors: Langecker Hedwig Prof Dr Dr; Hans Dr Priewe; Klaus Dr Gutsche; Heinz Dr Gibian; Gerhards Erich Dr Dr; Alois Dr Harwart
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1964-03-19
Filing date: 1965-03-19
Publication date: 1968-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 2Sulfonamidopyrimidinderivaten
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 602 270 ist be kannt, dass u. a. 2-Benzolsulfonamido-5-nieder-alkoxy- äthoxypyrimidine, die im Phenylrest durch niedere Al kyl- oder Alkoxygruppen undloder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.

Es wurde nun gefunden, dass Sulfonamide der Formel
EMI1.1
oder deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen, in der X ein Wasserstoff-oder Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder eine niedere Alkyl oder Alkoxygruppe, R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, sowie deren Ester mit einer physiologisch vertretbaren Säure, vorzugsweise einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, per os hervorragende, überlegene blutzuckersenkende Eigenschaften haben.

Die blutzuckersenkende Wirkung zeigt sich bereits kurze Zeit nach der oralen Applikation und ist bei vielen der neuen Verbin dungen stärker als bei den eingangs erwähnten, früher beschriebenen Verbindungen. Überraschend niedrig ist die Toxizität vieler erfindungsgemäss herstellbarer Sul fonamide. Diese niedrige Toxizität ist besonders bedeut sam, da die blutzuckersenkenden Substanzen Dauer therapeutika darstellen, die jahrelang täglich eingenom men werden müssen.

Die mittlere tödliche Dosis (LD50 in g/kg Körper gewicht) wurde an Ratten nach intravenöser Applikation der Natriumsalze der betreffenden erfindungsgemäss er hältlichen Sulfonamide getestet und nach Litchfield und Wileoxon (I. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 1949]) be rechnet.

Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde am Kaninchen bestimmt. Nach 24stündiger Nüchternheit wurde der Blutzucker spiegel der Versuchstiere (Initialkonzen- tration) gemessen und anschliessend die wässrige Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert.

In der folgenden Tabelle ist in den beiden letzten Spalten die Senkung des Blutzuckerspiegels der Versuchstiere 2 bzw. 6 Stunden nach der Applikation des Natriumsalzes einer erfind'ungsgemäss hergestellten Substanz angegeben sowie LD0.

Senkung des Blutzuckerspiegels
Verbindung LDso g/kg Dosis in % der Initialkonzentration
Ratte i. v. mg/kg beim Kaninchen nach 2 Stdn. nach 6 Stdn.

2-Benzolsullonamido-5-(ss-hydroxy-a-methyl 4,3 125 40 40 n-propoxy)-pyrimidin 62 40 39
31 25 28 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin 3,4 125 43 48
62 29 48
Senkung des Blutzuckerspiegels Verbindung LD50 g'kg Dosis in % der Initialkonzentration
Ratte i. v. mg/kg beim Kaninchen nach 2 Stdn. nach 6 Stdn.

2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyisopropoxy)-pyrimidin 3,0 125 34 35 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy-n-propoxy) 2,0 62 22 30 pyrimidin 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5(ss-hydroxy-a-methyl 1,7 62 28 43 n-propoxy)-pyrimidin 31 18 29 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy-n-propoxy) 0,9 125 26 37 pyrimidin 62 28 37
31 21 30 2-(4-Chlorbenzolsulfonarnido)-5-(ss-hydroxy-a-methyl- 0,9 31 18 38 n-propoxy)-pyrimidin
Dass die neuen Sulfonamide zum Teil durch eine be- sind, geht z. B. aus den folgenden Werten hervor (Versonders lange anhaltende Wirksamkeit ausgezeichnet suchstier Kaninchen, Dosis 125 mg/kg):
Senkung des Blutzuckerspiegels in %
Name der Initialkonzentration nach
16 Stdn. 20 Stdn. 30 Stdn.

2-Benzolsulfonamido-5-(fl-hydroxy-isopropoxy)-pyrimidin 26 - - 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin 42 32 20
Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäss erhaltenen Sulfonamide verabreicht werden als freie Verbindungen, als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen wie z. B. Natrium-, Lithium-, Calcium-, Ammoniumhydroxyd; Aminen wie Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin u. a. oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibikarbonat bzw. -karbonat.

Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, und zwar beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R5 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder ringförmigen Kohlenwasser- stoffrest bezeichnet, einer Ätherspaltungsreaktion unterwirft und gewünschtenfalls anschliessend die freie Hydroxylgruppe mit einer physiologisch vertretbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen ode araliphatischen Carbonsäure verestert und/ oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.

Als Ätherabspaltungsreaktionen, wie sie dem Fachmann z. B. aus dem Handbuch Methoden der organi schen Chemie) zu von Houben-Weyl bekannt sind, seien beispielsweise genannt: Kochen mit Mineralsäure, Erhi't- zen mit Pyridinhydrochlorid oder auch bei bestimmten Athern (z. B.

Benzyläther) eine katalytische Hydro genolyse. Bei allen diesen Methoden muss es jedoch dem Fachmann überlassen bleiben, durch einen Handversuch die für einen bestimmten Äther günstigste Methode zu ermitteln, da bei Verwendung der all1ge- mein bekannten und üblichen Ätherspaltungsreaktionen die Umsetzung nicht nur in gewünschter Richtung abläuft, weil insbesondere durch überschüssigen Halogenwasserstoff in vorher nicht abschätzbarem Umfang nicht nur die mit dem Pyrimidinring direkt verknüpfte Ätherbrücke angegriffen wird, sondern auch das Gesamtmolekül in Mitleidenschaft gezogen wird.

Überraschend glatt verläuft die gewünschte Ätherspaltung jedoch, wenn man die Umsetzung in einer nicht oxydierenden starken anorganischen Säure, vorzugsweise Phosphorsäure, durch Zugabe vorzugsweise der berechneten Menge Alkalijodid, zweckmässigerweise bei 80-1 SO0 C, bis zur Beendigung der Alkyljodidbil dung durchführt. Diese Ausführungsform ist deshalb bevorzugt, weil die so durchgeführte Ätherspaltung überraschenderweise vorwiegend in der gewünschten Richtung verläuft, das heisst also, dass die mit dem Pyrimidinring direkt verknüpfte Ätherbrücke kaum angegriffen wird.

Beispiel 1
30,9 g 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyrimidin werden in 110 g 90 % iger Phosphorsäure gelöst.

Dann werden 17 g Kaliumjodid zugefügt. Dieses Gemisch wird 11/2 Stunden auf 100-1200 C erhitzt, wobei Methyljodid abdestilliert. Nach beendeter Methyljodidabspaltung wird die Reaktionslösung auf etwa 500 g Eis aufgetragen und 2 Stunden gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen an der Luft aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält so 15 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss hy- droxyäthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 147-1490 C.

Bei Verwendung von 32,5 g 2-Benzolsulfonamido-5- äthoxy-äthoxypyrimidin (Fp. 13 11330 C) erhält man unter Abspaltung von Ethyljodid 2-Benzolsulfonamido 5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin in gleicher Ausbeute.

Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus 32,5 g 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5-methoxyäthoxypyrimidin (Fp.

1650 C) nach Umkristallisation aus Chlorbenzol 16 g
2-(4-methylbenzolsulfonylamido)-5-(ss-hydroxy äthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 183 bis 1850 C.

Beispiel 3
Aus 35 g 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-methoxy- äthoxypyrimidin (Fp. 199-2010C) erhält man analog Beispiel 1 nach Umkristallisation aus Chlorbenzol 17 g
2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy äthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 179-1800 C.

Beispiel 4
29,5 g 2- Benzolsulfonamido - 5-(p-hydroxyäthoxy)- pyrimidin nach Beispiel 1 werden in 250 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1 g p-Toluol- sulfosäure 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält' so 29 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-acetoxyäthoxy)- pyrimidin vom Schmelzpunkt 1300 C.

Beispiel 5
Analog Beispiel 4 erhält man aus 29,5 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin durch Umsetzung mit n-Buttersäure 31 g 2-Benzolsulfonamido5-(ss - butyoxyäthoxy) - pyrimidin vom Schmelzpunkt 120 C.

Beispiel 6
Analog Beispiel 4 erhält man aus 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin und Pivalinsäure das 2- Benzolsulfonamido-5 -(ss-pivaloyloxyäthoxy)-pyri midin vom F. 1580 C.

Beispiel 7
Aus 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin und Benzoesäure erhält man analog Beispiel 4 das 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-benzoyloxyäthoxy)- pyrimidin vom F. 184-1850 C.

Beispiel 8
16,3 g 2 - Benzolsulfonamido - 5 -(ss-hydroxyäthoxy)pyrimidin werden in 300 ml Athanol gelöst und mit einer Lösung von 4 g NaOH in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen wird die Fällung abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Man erhält 16 g 2-Benzolsulfonamido - 5 - (ss - hydroxyäthoxy)-pyrimidin-natriumsalz, F.

238-2400 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyri- midinderivaten der Formel EMI3.1 oder deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen, worin X ein Wasserstoffatom- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R1 bis R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylreste darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.2 worin R5 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder ringförmigen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet, einer Ätherspaltung unterwirft und im Falle der Herstellung der Salze mit einer physiologisch vertretbaren Base umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen X für ein Chloratom steht.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Produkte in Ester mit einer physiologisch vertretbaren Säure überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R' den Rest einer physiologisch vertretbaren niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxy- äthoxy)-pyrimidin herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(Methylbenzolsulfonamido)-5-(p- hydroxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(p- hydroxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-acetoxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzol suifonamido -5 - (ss-butyroxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzol sulfonamido-5 -(p-pivaloyloxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzol sulfonamido-5-(ss-benzoyloxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-B enzolsulfonamido-5 -(ss-hy- droxy-n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hy- droxyisopropoxy)-pyrimidin herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)5-(ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido) 5-(ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hy- droxy-α-methyl-n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)- 5-(ss-hydroxy-α-methyl-n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichet, dass man 2-(4-Chlorobenzolsulfonamido) 5 - (ss - hydroxy-α-methyl-n-propoxy)-pyrimidin herstellt.

18. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (4-Methoxybenzolsulfon- amido)-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin herstellt.

19. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 - Benzolsulfonamido - 5-(ss-hy- droxyäthoxy)-pyrimidin-natrium herstellt.