Verfahren zur Herstellung substituierter Hydrazinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
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in der X einen Methylenrest, der durch eine Hydroxy-, eine Oxo-, eine oder zwei Alkyl- oder eine oder zwei Alkoxygruppen oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, oder eine
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<tb> -O-C- <SEP> oder <SEP> -N-C-Gruppierung
<tb> darstellt, in der die freien Valenzen durch Wasserstoff oder durch Alkylreste abgesättigt sind, Y eine primäre oder sekundäre Aminogruppe bedeutet und Z Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Alkylrest, eine gegebenen falls acylierte Aminogruppe oder eine Acylgruppe bezeichnet.
Die erhaltenen Hydrazinverbindungen können in SaIze übergeführt werden.
Die Methylengruppe des Substituenten X oder die freien Valenzen der gegebenenfalls vorhandenen
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<tb> -N-C- <SEP> oder <SEP> -O-C-Omppiemng
<tb> <SEP> [1
<tb> können z. B. durch Methyl-, Äthyl- oder Isopropylreste substituiert sein. Falls Y eine Aminogruppe darstellt, so kann diese beispielsweise durch eine Alkylgruppe, z. B. durch eine Methyl-, Äthlyl-, Isopropyl- oder tert. Butylgruppe substituiert sein. Als sekundäre Aminogruppe kann Y auch eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe darstellen. Der Substituent Z kann als Acylgruppe, z. B. die Acetyl-oder Acetylaminogruppe oder auch eine gegebenenfalls substituierte Ureido- oder Carbamoylgruppe bezeichnen.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejeni- gen besonders wertvoll, in denen X eine Methylengruppe, Y die Aminogruppe oder eine Monoalkylaminogruppe, z. B. die Isopropylamincgruppe oder die tert.
Butylaminogruppe und Z Wasserstoff bedeuten.
Repräsentative Vertreter dieser Verbindungsklasse sind z. B. folgende Verbindungen:
1-[p-[Carbamoylmethyl]-benzyl]-2-methylhydrazin,
1-[m-[Carbamoylmethyl]-benzyl]-2-methylhydrazin,
1-[p-[(Isopropylacarbamoyl)-methyl]-benzyl] 2-methlylhydrazinu,
1-[m-[(Isopropylcarbamoyl)-methyl]-benzyl] 2-methylhydrazin,
1-[p-[α-Carbamoyläthyl]-benzyl]-2-methylhydrazin,
1-[p-[α-Carbamoylisopropyl]-benzyl]-2-methyl- hydrazin, 1-[p-[α
-Carbamoylisopropyl]-m-ureido-benzyl]-
2-methylhydrazin,
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl]-chlormethyl]-benzyl]
2-methylhydrazin,
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methoxy]-benzyl]
2-methylhydrazin,
1-[p-[(tert.-Butylcarbamoyl)-methyl]-benzyl] 2-methylhydrazin,
1-[p-[Carbamoly-chlormethyl]-benzyl]-2-methyl hydrazin,
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-carbonyl]-benzyl]
2-methylhydrazin,
1-[p-[Isopropylcarbamoyl)-carbonyl]-m-ureido benzyl] -2-methylhydrazin,
1-[p-[Carbamoyl-dimethoxymethyl]-benzyl]
2-methylhydrazin,
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methoxymethyl] benzyij-2-methylhydrazin,
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-hydroxymethyl] benzyl]-2methylhydrazin,
1-[p-Carbamoylmethoxy]-benzyl]-2-methylhydrazin, 1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methylamino]-benzyl]-
2-methylhydrazin,
1-[p-[Allophanoylmethyl]-benzyl]-2-methyl- hydrazin,
1-[p-[(Carbamoyl)-methyl]-m-[trifluormethyl] benzyl]-2-methylhydrazin,
1-[p-[(Carbamoyl)-methyl]-m-[acetylamino] benzyl]-2-methylhydrazm,
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methyl]-m-ureido benzyl] -2-methylhydrazin,
1 -[p-[Allophanoyl)-methyl]-m-carbamoyl-benzyl]-
2-methylhydrazin, 1 -[m-[(Isopropylcarbamoyl)-methyl]-p-[isopropyl- carbamoyl]-benzyl]-2-methylhydrazin.
Pharmakologisch besonders interessante Verbindungen der Formel I sind solche, in denen X die Methylengruppe, Y die Isopropylaminogruppe und Z Wasserstoff darstellen. Ein Beispiel hierfür ist das
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methyl]-benzyl] 2-methylhydrazin-hydrochlorid.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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hydriert.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X die Carbonylgruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: a) 1,4-bis-Chlormethylbenzol wird durch Einwirken von Natriumacetat in Eisessig in p-Chlormethyi-benzyl- acetat übergeführt, das mit wässrigem Kaliumcyanid unter Bildung von p-Hydroxymethyl-phenyl-acetonitril reagiert. Die hieraus durch Umsetzen mit p-Nitrosodimethylanilin gebildete Azomethinverbindung wird mit Salzsäure zum p-Hydroxymethyl-benzoylcyanid zerlegt. Dieses wird verseift und durch Einwirken von Thionychlorid in das p-Chlormethyl-phenyl-glyoxylsäurechlorid übergeführt, das mit geeigneten Aminen in die entsprechenden Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-carbonyl-benzylchloride umgewandelt wird.
Die auf diese Weise gewonnenen Carbamoyl-(bzw.
Allophanoyl)-carbonyl-benzylchloride werden nach Sommelet in die entsprechenden Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-carbonyl-benzaldehyde übergeführt, die durch Kondensation mit Methylhydrazin die gewünschten [Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-carbonyl-benzyl[ methylhydrazone, z. B. das
1-[p-[(Iospropylcarbamoyl)-carbonyl]-benzyl
2-methylhydrazon liefern.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X die Hydroxymethylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: b) p-Hydroxymethylbenzaldehyd wird durch Einwirken von Cyanwasserstoff in das entsprechende Cyanhydrin übergeführt, das in Gegenwart von konzentrierter wässriger Salzsäure zur p-Chlormethyl-mandelsäure verseift wird. Diese Verbindung wird mit Hilfe von Essigsäureanhydrid acyliert und durch Behandeln mit Thio nylchlorid in das Säurechlorid übergeführt. Durch Umsetzen mit geeigneten Aminen entstehen die entsprechenden Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-acyloxymethyl-benzylchloride, die nach Sommelet in die entsprechenden
Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-acyloxymethyl benzaldehyde umgewandelt und mit Methylhydrazin in die gewünschten [Carbamoyl-(bzw.
Aliophanoyl)-hydroxymethyl- benzyl]-methylhydrazonen, z. B. in das
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-hydroxymethyl] benzyl]-2-methylhydrazon übergeführt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X eine alkylsubstituierte Methylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: c) p-Hydroxymethyl-phenyl-acetonitril wird mit Alkali zur p-Hydroxymethyl-phenyl-essigsäure verseift.
Durch Einwirken von Essigsäureanhydrid entsteht das Acetat, das mit Äthylalkohol zum p-Acetoxymethyl-phenylessigsäureäthylester verestert wird. Diese Verbindung wird in Gegenwart von Natrium in Ammoniak mit geeigneten Alkylhalogeniden in den p-Acetoxymethyl-a (bzw. α,α-di)-alkylphenylessigsäureäthylester umgewandelt. Der Ester wird verseift, durch Behandeln mit Thionylchlorid in das p-Chlormethyl-phenyl-a-(bzw. a,a-di)- alkyl-acetylchlorid übergeführt und durch Umsetzen mit geeigneten Aminen entstehen die entsprechenden Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-a-(bzw. a, a-di-) alkylmethyl-benzylchloride, die nach Sommelet in die entsprechenden
Carbamoyl-(bzw.
Allophanoyl)-a-(bzw. a,a-di)- alkylmelyl-benzaldehyde übergeführt und mit Methylhydrazin zu den gewünschten [Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-α-(bzw. α,α-di)- alkylmethyl-benzyl]-methylhydrazonen, z. B. zu dem 1 -[p-[(Isopropylcarbamoyl)-isopropyl]-benzyl]-
2-methylhydrazon kondensiert werden.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X eine alkoxysubstituierte Methylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: d) p-Chlormethyl-mandelsäure wird durch Einwirken von äthylalkoholischer Salzsäure in den pChlormethyl- mandelsäureäthylester übergeführt und anschliessend nach Sommelet in den p-Formyl-mandels äureäthylester umgewandelt. Der Ester wird verseift und mit Tilionyl- chlorid behandelt und mit geeigneten Aminen in die entsprechenden p-Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-chlormethyl-benzaldehyde übergeführt. Das Halogenatom kann durch Behandeln mit einem Alkalimetallalkoholat gegen eine Alkoxygruppe ausgetauscht werden.
Die auf diese Weise gebildeten p-Carbamoyl-(bzw. Aliophanoyl)- alkoxymethyl-benzaldehyde werden mit Methylhydrazin zu den gewünschten [Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-alkoxymethyl benzyl]-methylhydrazonen, beispielsweise zu dem 1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methoxymethyl]- benzyl]-2-methylhydrazon kondensiert.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X eine
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<tb> -O-C-Gruppierung
<tb> bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: e) p-Hydroxybenzaldehyd wird in alkalischem Milieu mit geeigneten Halogenacetamiden zu den entsprechenden p-Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-methoxy-benzaldehyden kondensiert, die mit Methylhydrazin zu den gewünschten [p-Carb amoyi-(bzw. Alloph anoyl) -methoxy- benzyl]-methylhydrazonen, z. B. zu dem
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methoxy]-benzyl]
2-methylhydrazon umgesetzt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X eine
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<tb> -N-C-Gruppierung
<tb> <SEP> II
<tb> bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: f) Ein gegebenenfalls N-monosubstituierter p-Aminobenzaldehyd wird, wie unter e beschrieben, mit geeigneten Halogenacetamiden umgesetzt und mit Methylhydrazin zu den gewünschten [Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-(gegebenenfalls
N-substituiertes Methylamino)-benzyl'l- methyl-hydrazonen, z. B. zu dem
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methylamino] benzyl]-2-methylhydrazon kondensiert.
Das freie Wasserstoffatom der Aminogruppe kann auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein. Man gelangt zu diesen N-alkylsubstituierten Verbindungen, indem man das oben beschriebene p-Aminobenzylderivat vor der Umsetzung mit den Halogenacetamiden mit einem Aldehyd kondensiert und die erhaltene Schiffsche Base reduziert.
Die Hydrazone der Formel II werden verfahrensgemäss durch Hydrierung, z. B. in an sich bekannter Weise, zweckmässig in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie Platinoxid oder Palladiumkohle, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Methyl-oder Äthyl alkohol, in die gewünschten Endprodukte übergeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit anorganischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Mandelsäure und anderen. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide und ferner die Oxalate.
Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln des Hydrazinderivats mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. So haben sie sich z. B. bei dem Walker-Tumor der Ratte, dem Ehrlich-Carcinom der Maus, dem Ehrlich-Ascites-Carcinom der Maus und anderen als wirksam erwiesen.
Die Hydrazinderivate können als Heilmittel in Form pharmazeutisch. er Präparate Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel
0,62 g 1-[p-(Carbamoylmethoxy)-benzyl]-2-methylhydrazon werden in 35 ml abs. Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,1 g 5 % iger Palladiumkohle unter Normalbedingungen hydriert Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abgetrennt. Das Filtrat wird nach und nach mit methanolischer In Bromwasserstoffsäure und anschliessend bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther versetzt. Das in der Kälte auskristalli- sierende 1-[p-(Carbamoylmethoxy)-benzyl]-2-methyl hydrazin-hydrobromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 184-186 C.
Die als Ausgangsprodukt eingesetzte Benzylidenverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
1,8 g p-Carbamoylmethoxy-benzaldehyd werden in 15 ml abs. Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,6 g wasserfreiem Methylhydrazin und 0,1 g Eisessig 20 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Das sich beim Abkühlen der heiss filtrierten Lösung in gelblichen Schuppen kristallin abscheidende 1-[p-(Carbamoylmeth- oxy)-benzyl]-2-methylhydrazon schmilzt bei 145-150 C (Zers.) ausgehend von 1 -Botycarbamoyl) -mehyl'l-enzyl]-
2-methyl-hydrazon das 1-[p-[(tert.-Butylcarbamoyl)-methyl]-2-methyl hydrazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 149-1510C; ausgehend von 1 -[p-(Carbamoylmethoxy)-benzyl] -2-methyl- hydrazon das 1-[p-(Carbamoylmethoxy)-benzyl]-2-methyl hydrazin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 184-186 C;
ausgehend von
1 -[p[(Isopropylcarb amoyi)methoxy] -benzyl] 2-methyl-hydr azon d'as l-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methoxy]-benzyl]-
2-methyl-hydrazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 146-1480 C; ausgehend von
1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methyl]-benzyl]
2-methyl-hydrazon das 1-[p-[(Isopropylcarbamoyl)-methyl]-benzyl]
2-methyl-hydrazin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 1970 C (Zers); ausgehend von
1[p-(Allophanoylmethyl)-benzyl]-2-methyl hydrazon das l-[p-Allophanoylmethyl)-benzyl]-2-methyl- hydrazin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 2240 C (Zers.).