CH464899A

CH464899A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen

Info

Publication number: CH464899A
Application number: CH1751266A
Authority: CH
Inventors: Gerald Dr Rey-Bellet; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-06-28
Filing date: 1963-06-28
Publication date: 1968-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, Rt Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, und worin ferner R2 Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, insbesondere eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Hal ein in 10- oder 11-Stel- lung befindliches Halogenatom bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen.

Das Symbol A der obigen Formel I kann in seiner Bedeutung als sekundäre Aminogruppe, beispielsweise eine Alkylaminogruppe, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylaminogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, insbesondere die Benzylaminogruppe darstellen. In seiner Bedeutung als tertiäre Aminogruppe kann das Symbol A der obigen Formel I eine Dialkylaminogruppe, insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, beispielsweise die Dimethylaminogruppe, die Diäthylaminogruppe oder die Methyläthylaminogruppe, oder eine Alkylaralkylaminogruppe, beispielsweise die Methyl-benzylaminogruppe, oder eine Diaralkylaminogruppe, beispielsweise die Dibenzylaminogruppe, darstellen.

Ferner kann das Symbol A in seiner Bedeutung als tertiäre Aminogruppe auch eine heterocyclische Gruppe darstellen, deren Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann. Beispiele hierfür sind die Piperidino-, Piperazino-, Pyrrolidino- und Morpholino- gruppe, sowie entsprechende alkylsubstituierte Gruppen, wie Methylpiperidyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R, Rt, R2 und Hai die obige Bedeutung haben, R3 Wasserstoff und R4 Halogen bedeutet oder R3 und R4 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung darstellen, mit einem Amin der Formel
H-A' III in welcher A' den Rest eines von einem Wasserstoffatom befreiten primären oder sekundären Amins bedeutet, umsetzt, wobei erhaltene sekundäre Amine gegebenenfalls in tertiäre Amine übergeführt werden. Die erhaltenen Verfahrensprodukte werden gewünschtenfalls in Säuresalze umgewandelt.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel I dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel II, worin gleichzeitig R8 Wasserstoff und R4 Halogen, insbesondere Chlor, bedeuten, mit einem Amin der Formel III umsetzt.

Die neben R3 und d R4 für die Formel II geltenden Symbole R, R1, R2 und Hal haben dabei die bei der Erklärung der Formel I angegebene Bedeutung. Das Symbol A' in Formel III stellt den Rest eines von einem Wasserstoffatom befreiten primären oder sekundären Amins dar. Beispiele für derantige Amine sind Mono- und Dialkylamine mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Aralkylamine, wie Benzylamin; Diaralkylamine, wie Dibenzylamin ; Alkyl aralkylamine, wie Methyl-benzylamin; ferner Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin und deren Alkyl-, Hydroxy- und Hydroxyalkyl-Substitutionsprodukte, wie Methylpiperidin, Hydroxypiperidin und Hydroxymethylpiperazin.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II, worin gleichzeitig R3 Wasserstoff und R4 Halogen darstellen, mit den Aminen der Formel III wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol o. dgl., bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Siedetemperatur des Gemisches, oder im Falle von leichtflüchtigen Aminen im Einschlussrohr, beispielsweise bei etwa 1000 C vorgenom mein. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als solches kann beispielsweise wasserfreies Kaliumcarbonat verwendet werden.

Besonders. zweckmässig ist es, als säurebindendes Mittel das gleiche Amin zu verwenden, welches zur Reaktion mit der Verbindung der Formel II eingesetzt wird, d. h. also einen Überschuss des Amins der Formel III.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man an eine Verbindung der Formel II, worin R3 und R4 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung darstellen, ein primäres oder sekundäres Amin der Formel
H-A' III anlagert.

In den Formeln II und III haben dabei die Symbole R, Rt, R2, Al und Hal die früher angegebene Bedeutung.

Die Anlagerung eines Amins der Formel III an eine Verbindung der Formel II, worin R3 und R4 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung darstellen, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Metalls, z. B. von Natrium oder Lithium, eines Metallamids, z. B. von Natrium- oder Kaliumamid, oder einer metallorganischen Verbindung durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung einer Grignard-Verbindung.

Die nach jeder der obigen Ausführungsformen erhaltenden sekundären Amine können in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln, in tertiäre Amine übergeführt werden.

Die Verfahrensprodukte können auch in Form ihrer Säureadditionssalze gewonnen werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neue Verbindungen, welche in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit geeigneten Grignard-Verbindungen, aus den entsprechenden 10- bzw. 11-Halogendibenzo[a,d]cyclohepta-(1,4,6)-trien-5-on-Verbindungen erhältlich sind. Verbindungen vom letzteren Typ sind aus Chem. Ber. 84, 671-679 (1951) bekannt.

Durch Umsetzung dieser tricyclischen Ketone mit einer eine niedere Alkoxygruppe tragenden Grignardverbindung, Hydrolyse des Kondensationsproduktes und Dehydratisierung gelangt man zum Beispiel zu Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin die Symbole R, R', R2 und Hal die vorstehend erläuterte Bedeutung besitzen und B eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise Methoxy oder Äthyoxy darstellt.

Die Verbindungen der Formel IV können durch Halogenierung in Verbindungen der Formel II, worin R3 Wasserstoff und R4 Halogen bedeuten, übergeführt werden. Die Verbindungen der Formel III sind bekannte Verbindungen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, psychostimulierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische, lokalanästhetische und hypothermische Wirkungen festgestellt worden. Die Verbindungen kön- nen als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.

Beispiel 1
Ein Gemisch von 20 g 10-Brom-5-(3'-chlor-propy liden)-diblenzo [a,d] cyclohepta [1,4,6jfrien, 100 100 ml trockenem Toluol und 40 ml Methylamin wurde in einem Schüttelautoklav unter einem Stickstoffdruck von 20 Atmosphären 20 Stunden bei 1200 erwärmt.

Nach dem Erkalten wurde das Toluol und das überschüssige Methylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Äther und verdünnter Natronlauge geschüttelt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillieren des öligen Rückstandes unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 180-190 erhält man das 10-Brom- 5-(3'-methylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta 1,4,6trien. Das Hydrochlorid, aus Sithanol/Ather umkristallisiert, schmilzt bei 222-228 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 10-Brom5-(3'-chlor-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6] trien wurde wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung, wurden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml Äther überdeckt und mit 0,5 mi Methyljodid versetzt. Nach dem Nachlassen der lebhaften Reaktion wurde eine Lösung von 54,6 g l-Chlor-3-methoxy-propan in 300 ml trockenem Ather derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wurde. Es wurde 3 Stunden bei 45 unter Rückfluss gekocht.

Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 69,2 g l0-Brom-dibenzo[a,d] cyclohepta[1,4,6]-trien-5-on in 500 mg Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 16 Stunden bei 400 unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoni umchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 150 mi Ather ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand ergab, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläher, farblose, bei 82-84 schmelzende Kristalle von 10-Brom-5-hydroxy- 5 -(3'-methoxy-propyl) -dibenzo[a,d]-cydohepta[l,4,6] trien.

50 g des erhaltenen 10-Brom-5-hydroxy-5-(3'-meth- oxy-propyl)-dibenoa,dj cyclohepta[1,4, 6]trien und 500 mi einer 3 %igen alkoholischen Chlorwasserstofflösung wurden 3 Stunden unter Rückluss am Dampfbad erwärmt und dann der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 155 wurde das 10-Brom-5-(3'¯methoxyprop- yliden-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien als dickes, bald kristallisierendes Öl erhalten.

70,8 g 10-Brom-5-(3'-methoxy-propyliden)- dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,6]trien wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf -10 gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 25 g Bortrichlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt, so dass die Temperatur nicht über 5 anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden Tag wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampit. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 165 wurde das 10-Brom-5-(3'-chlor-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien erhalten.

Beispiel 2
Ein Gemisch von 31,25 g 10-Chlor-5-(3'-chlorpropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien, 150 ml trockenem Toluol und 27 g Hydroxyätihyl-piperazin wurde 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässerige, saure Phase wurde abgetrennt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 10-Chlor-5-[3'-(4"-hydroxy äthyl-piperazinyl-1")- propyliden]-dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,6]trien zurückbleibt.

Das Dihydrochlorid dieser Verbindung, aus Metha nol-Ather umkristallisiert, schmilzt bei 245-247 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 10-Chlor5-(3'-chlor-propyliden)-dibenzo[a,d] cyclohepta[1,4,6] trien wurde wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung wurden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.

Nach dem Nachlassen der lebhaften Reaktion wurde eine Lösung von 54,6 g 1-Chlor-3-methoxy-propan in 300 ml Äther derart zugetropft, dass der Ather am Sieden gehalten wurde. Es wurde noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eineLösung von 58,4 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta [1,4,6]-trien-5-on in 500 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 16 Stunden bei 40O unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 82-89 schmelzende Kristalle von 10-Chlor-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-pro- pyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]-trien.

35 g 10-Chlor-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)- dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien und 350 ml einer 3 0/oigen, alkoholiselten Chlorwasserstofflösung wurden 4 Stunden unter Rückfluss am Dampfbad erwärmt und dann der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumcarbonatlösung, und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 160 C wurde das 10-Chlor-5-(3'-methoxypro9pyliden)- dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien als dickes, bald erstarrendes Öl erhalten.

62,5 g 10-Chlor-5-(3'-methoxy-propyliden)- dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,6]trien wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf -10 C gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 25 g Bortrichlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt, so dass dir Temperatur nicht über -5 C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden Tag wurde mit Äther ver dünnt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 150 C wurde das 10-Chlor-5-(3'-Chlorpropyliden)dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien erhalten.

Beispiel 3
Ein Gemisch von 62 g l0-Chlor-5-(3'-chlor-propy- liden)- dibenzo[a,d] cyclohepta[1 ,4,6]trien (erhalten nach Beispiel 2), 300 mi trockenem Toluol und 100 ml wasserfreiem Methylamin wurde in einem Schüttelautoklav unter einem Stickstoffdruck von 20 Atmosphären 20 Stunden bei 1200 C erwärmt.

Nach dem Erkalten wurde das Toluol und das überschüssige Methylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Äther und verdünnter Natronlauge geschüttelt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser neutrai gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des öligen Rückstandes unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 180 C erhält man das 10-Chlor-5(3'-methylaminopropyliden)- dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,6]trien. Das Hydrochlorid dieser Verbindung, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, schmilzt bei 173-178 C.

Beispiel 4
Eine aus 43 g Brombenzol, 6,9 g Magnesium und 100 ml Äther bereitete Grignard-Verbindung wurde mit 60 g 10-Chlor-5-propenyliden- dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien in einem Autoklav versetzt und der Äther unter vermindertem Druck und durch leichtes Erwärmen entfernt. Das Reaktionsgefäss wurde dann gekühlt, nach Zugabe von 180 ml wasserfreiem Methylamin verschlossen und 20 Stunden bei 100 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen, das überschüssige Methylamin abdestilliert und das dispers verteilte Magnesiumhydroxyd mit 100 ml Wasser gefällt. Die ätherische Lösung wurde dann abgetrennt, der Rückstand zweimal mit Äther gewaschen und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 1800 C wurde das
10-Chlor-5-(3'-methylamino-propyliden)- dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien isoliert. Das Hydrochlorid dieser Verbindung, aus 2ithanol/Äther umkristallisiert, schmilzt bei 173-178 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 10-Chlor 5-propenyliden- dibenzo[a,d] cyclohepta[1,4,6] cyclo hepta[1,4,6]trien wurde wie folgt hergestellt :
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung wurden 43 g Magnesiumspäne mit einer Lösung von 72,2 g Allylbromid in 600 mol absolutem Äther versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und eine Lösung von 59,6 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien5-on in 600 ml absolutem Äther im Laufe einer Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend eine Stunde unter Rückfluss gekocht, nochmals gekühlt und mit einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt.

Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei das 10-Chlor-5-hydroxy-5-allyl-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien als gelbes Öl zurückblieb.

65 g 10-Chlor-5-hydroxy-5-allyl- dibenzo[a,d]cyclohepta-[1,4,6]trien wurden mit 27,4 g Essigsäureanhydrid und 33 ml trockenem Toluol unter Rühren auf 900 C erwärmt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurden 2 ml Acetylchlorid zugesetzt, wobei nach einigen Minuten die Temperatur auf 98-100 C anstieg.

Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Äther verdünnt, mit wässerigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers wurde das 10-Chlor-5-propenyliden- dibenzo[a,d]cycloheptal[1,4,6]trien als dickes, gelbes Öl erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel EMI4.1 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet und worin ferner R2 Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und Hal ein in 10- oder 11-Stellung befindliches Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin R3 Wasserstoff und R4 Halogen bedeutet oder R3 und R4 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung darstellen, mit einem Amin der Formel H-A' III in welcher A' den Rest eines von einem Wasserstoffatom befreiten primären oder sekundären Amins bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Produkte in Säuresalze umwandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anlagerung des Amins der Formel III an Verbindungen der Formel II, worin R3 und R4 eine zusätzliche C-C-Bindung darstellen, in Gegenwart eines Metalls, eines Metallamids oder einer metallorganischen Verbindung durchführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung eine Grignard-Verbvindung verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin der Formel H-A' eine Verbindung verwendet, in welcher A' eine Monoalkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe oder eine Alkylbenzylaminogruppe ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel II ein 10-Halogen-5-(3'-halogenpropyliden)dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien verwendet.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach Patentanspruch I erhaltenen sekundären Aminen zur Überführung in die entsprechenden tertiären Amine.

UNTERANSPRUCH 6. Verwendung nach Patentanspruch II, wobei man die erhaltenen tertiären Amine in Form von Säuresalzen gewinnt.