Verfahren zur Herstellung von Dihydrodikenzocycloheptenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbin- dungen der Formel
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in der R1 Wasserstoff, Hydroxyl, Acyloxy oder Halogen und R2 Wasserstoff oder R1 und R2 zusammen eine Oxogruppe, R3 eine acylierte, gegebennfalls weiter substituierte Aminogruppe und R4 und R5 Wasserstoff oder einen oder mehrere der Substitueenten Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Acyl darstellen,
sowie von Ketalen dieser Verbindungen und/oder Säureadditionssalzen solcher Verbin dungen mit basischen Eigenschaften.
Falls R1 einen Acyloxyrest darstellt, leitet sich dieser zweckmässig von einer niederer, z. B. bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkancarbonsäure, z. B. von Essigsäure, Propionsäure, oder von einer aromatischen Carbonsäure, z.B. von Benzoesäure, ab.
Als bevorzugte Halogenatome für den Rest R1 können Brom und insbesondere Chlor genannt werden. Der in der acylierten Aminogruppe R3 sitzende Acylrest kann sich z. B. von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure usw., von Cycloalkancar- bonsäuren, wie Cyclopropylcarbonsäure, oder von aromatischen Carbonsäuren, wie von Benzoesäure, ableiten.
Als weiterer Substituent der acylierten Aminogruppe R3 kann beisepiels werden: Niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw. ; niederes Cycloalkyl, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl usw.; Aralkyl, insbesondere Phenyl-niederalkyl, wie Benzyl, Phenäthyl. Die vorstehend genannten Gruppein können substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxylgruppen oder durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom.
Einige bevorzugte Vertreter für R3 sind Acetamido und N-Methyl-N-3 -chlorpropionamido.
Dile aromatischfen, Ringe der Dihydrod : benzocyclo- heptenverbindungen der Formel I können, wie gesagt, durch ein oder mehrere Halogenatome, insbssondere durch Chlor oder Brom; durch Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Athyl; durch Alkoxygruppen, insbesondere niedere Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlensoffatomen, wie Methoxy oder Athoxy;
durch Alkylmerecaptograppen, insbesondere niedere Alkylmercaptogruppen mit bis zu 7 Kohljenstoffato- men, wie Methylmercapto; durch Acylgruppen, insbesondere durch niederes Alkanoyl, wie Acetyl, Alkylsulfonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl, Sulfamoyl oder Niederalkylsulfamoyl, insbeson- dere Methylsulfamoyl, substituiert sein.
Die Oxogruppe der Verbindungen der Formel I kann durch niedere Alkanole oder Glykole, wie z. B. durch Methylalkohol oder Äthylenglykol ketalisiert sein.
Das effindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls ketalisierte Verbindung der Formel
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in der R4 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben, R6 Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen, R7 Wasserstoff oder R6 und R7 zusammen auch cine Oxogruppe und R8 eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellen, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung basischer Natur, mit einem Acylierungsmittel umsetzt, wonach man, in beliebiger Reihenfolge, gegebenenfalls ein erhaltenes Keton der Formel I mit einem Ketalisierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten, gegebenenfalls ringsubstituierten Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel II können aus den entsprechend substituierten 10,11-Epoxy-10,11-dihydro- 5H-diberuofa,djcyclohepten-5-onen (A) oder l0-Hydro- xy-l l-halogen-l0, 1 l-dihydro-5H-dibenzo [a, d]-cyclohep- ten-5-onen (B) hergestellt werden.
Die 10,11-Epoxy-derivate (A) können z.B. aus den entsprechenden Dbenzocycloheptenonen, wie im Bull. Soc. Chim. France (1960), S. 404 beschrieben, hergestellt werden. Eine andere Herstellungsmethode wird nachstehend in den Beispielen beschrieben.
Die 10-Hydroxy-11-halogen-derivate (B) können z. B. aus den entsprechenden Dibenzocycloheptenonen durch Behandeln mit einem unterhalogenige Säure abgebenden Mittel, insbesondere N-Bromacetamid, in Gegenwart von Wasser hergestellt werden. Die gleichen Ausgangsverbindungen sind auch ausgehend von den entsprechenden Epoxy-dihydrodibenzocyclohepte- nonen durch Behandeln mit einem Magnesiumhalogenid, insbesondere mit Magnesiumbromid, zugänglich.
Die auf diesen beiden Wegen erhaltenen 10-Hydroxy-11-halogen-derivate (B) können durch Oxydation, vorzugsweise durch Behandeln mit Dichromat-Schwefelsäure, wie NatriumdichromatSchwefelsäure, in die entsprechenden 10-Oxo-11-halogen-derivate (C) übergeführt werden.
Näheres zur Herstellung der erwähnten Verbindungen ist dem experimentellen Teil zu entnehmen.
Die Verbindungen (A), (B) und (C) können in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln aminiert werden.
Die 10-Hydroxy-11-halogen-derivate (B) und die l0-Oxo-ll-halogen-derivate (C) werden vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmfttels aminiert. Die Reaktionspartner werden zweckmässig in etwa molgleichen Mengen eingesetzt. Vorzugsweise führt man die Aminierung unter leichtem Erwärmen bis auf etwa 80" durch. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man tunlich in einem geschlossenen System.
Die Aminierung von 10,1 11-Epoxy-derivaten wird vorzugsweise unter energischen Bedingungen durchgeführt. Die beiden Komponenten werden vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 100 und 1500 zur Reaktion gebracht. Es ist ferner zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel, z.B. einen Alkohol, wie Äthyl alkohol oder Äther wie Dioxan zuzusetzen. Auch Wasser kann als Reaktionsmedium verwendet werden.
Bei flüchtigen Aminen arbeitet man zweckmässig in einem geschlossenen System unter Druck.
Durch Aminieren der Verbindungen (A) oder (B) entstehen die entsprechend substituierten 10-Hydroxy11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5one der Formel II, wohingegen Aminieren der Verbindungen (C) die entsprechend substituierten 1OLOxo-ll- amino-l 0, 1 l-dihydro-5H4ibenzo [a, d] cyclohepten-5-one der Formel II liefert.
Verbindungen der Formel II, in der Rt Hydroxyl bedeutet, können in an sich bekannter Weise halogeniert werden. Die Hydroxylgruppe in 10-Stellung kann beispielsweise mittels Thionylchlorid durch Chlor ersetzt werden. Das Chloratom kann unter reduzierenden Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladiumkohle, entfernt werden. Auf diese Weise erhält man eine 10-Amino Verbindung der Formel II.
Ausgangsketone der Formel II können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol, ketalisiert werden.
Die Ausgangsprodukte können in zwei epimeren Formen auftreten, die sich in der Konfiguration der Substituenten am Kohlenstoffatom 10 unterscheiden.
Die 10-Hydroxy-11-halogen-derivate (B) liegen m der trans-Form vor. Bei der Aminierung dieser Verbindung bleibt die trans-Form erhalten.
Die auf diese Weise erhaltenen trans-10-Hydroxy11-amino- Ausgangsverbindungen der Formel II können, sofern R5 eine freie Aminogruppe darstellt, in an sich bekannter Weise, z.B. über eine einen Oxazolinring enthaltende Zwischenverbindung in die entsprechenden cis-10-Hydroxy-11-amino-Ausgangsverbin- dungen der Formel II umgewandelt werden. Die intermediär auftretende Oxazolinverbindung wird aus der trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbindung durch N-Benzoylierung und nachfolgende Cyclisierung unter Inversion der Substituenten am Kohlenstoffatom 10 gebildet. Durch saure Hydrolyse wird der Oxazolinring unter Bildung der entsprechenden cis-10-Hydroxy-11amino-Verbindung aufgespalten.
Lässt man Thionylchlorid auf eine trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbindung der Formel I, in der die Aminogruppe nicht acyliert ist, einwirken, so wird die Hydroxylgruppe unter Inversion durch Chlor ersetzt. Auf diese Weise erhält man z. B. aus den trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbin- dungen die entsprechenden cis-10-Chlor-1 1-amino- Ausgangsverbindungen der Formel II.
Das erfindungsgemässe Acylieren der primären oder sekundären Aminogruppe R5 in der Ausgangsverbindung der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzen mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid erfolgen. Je nach den gewählten Bedingungen wird eine vorhandene 10 Hydroxygruppe beiläufig verestert. Es entsteht dabei unter milden Bedingungen ein 10-Hydroxy-1 1-acylami- no-derivat der Formel I, wohingegen unter energischen Bedingungen ein 10-Acyloxy-11-acylamino-derivat der Formel 1 anfällt.
Erhaltene Ketone der Formel I können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol, ketalisiert werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Basen mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Die anticholinergische Nebenwirkung ist auffallend gering. Besonders zu erwähnen ist die ausgezeichnete antidepressive Wirkung von trans-10 Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on.
Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
In einem 1,5 Liter Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer und Tropfrichter werden 12,0 g d,l-trans-10- Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 600 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden tropfenweise 9 g Triäthylamin und anschliessend eine Lösung von 4 ml Chloracetylchlorid in 100 ml abs.
Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 C gerührt, mit ätherischer Salzsäure kongosauer gestellt und nach Zugabe von 600 ml abs. Äther abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 200 ml abs. Äther gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das zu rückbleibende d,l-trans-10-Hydroxy-1 1-chloracetami- do- 10,11 -dihydro-5H-dibenzoa,d] cyclohepten- 5 -on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 1450 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von
Cyclopropylcarbonsäurechlorid: d,1-trans-Hydroxy-11-cyclopropylcarbonylamido-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 171 C (Benzol).
ss-Chlorpropinsäurechlorid: d,1-trans-10-Hydroxy-11-(3-chlorpropionamido)-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten- 5 -on, Fp. 183
184 C (Benzol)
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete d,1-trans-
10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden:
300 ml Methanol, 8 g Kaliumcarbonat, 82,4 g 5H Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, 41, 6 g Benzonitril und
50 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid werden in einem
1000 ml Kolben 24 Std. bei Raumtemperatur intensiv gerührt.
Nach erneuter Zugabe von 41,6 g Benzonitril und 50ml 30 %igem Wasserstoffperoxid in 100 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch 120 Stunden weitergerührt, dann mit 500 ml Wasser versetzt, nach kurzem Durchrühren abfiltriert und mit 300 ml eines
Gemisches von Methanol/Wasser 1:1 gewaschen. Der
Filterrückstand wird in ca. 300 ml 40 %iger Natrium bisulfitlösung suspendiert. Die Suspension wird eine
Stunde bei 500 C gerührt, gekühlt und abfiltriert. Der
Filterrückstand wird erneut mit einem Gemisch von
Methanol/Wasser 1:1 gewaschen und unter verminder tem Druck bei 500 C getrocknet. Das gut getrocknete
Rohprodukt wird in ca. 500 ml hochsiedendem Petrol äther digeriert, darauf abfiltriert und getrocknet.
Das 10,11 -Epoxy-1 0,11 - dihydro - 5H - dibenzo[a,d]cyclohep- ten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 127-130 C.
In einem 2 Liter Schüttelautoklav aus rostfreiem Stahl mit Einsatzgefäss werden 110 g 10, 11-Epoxy- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 1000 ml wässriges Ammoniak (etwa 28 O/o) vorgelegt und eine Stunde bei 110 C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt abgenutscht, mit viel Wasser gewaschen und unter Kühlung in 3 n wässriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml Chloroform extrahiert, über Aktivkohle filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende d,l-trans-1 0-Hydroxy- 11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on wird abgenutscht und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 205-206 C.
Beispiel 2
12,0 g d,l-trans- 1OHydroxy-1 1-amino-10,11-dihy- dro-5H0dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) werden in 2000 ml Chloroform gelöst und mit 7,1 g Benzoylchlorid, 50 ml 1 n Natronlauge und 250 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 500 ml Wasser, 500 ml 0,1 n Salzsäure und dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Chlorcalcium getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende d,1-trans-10-Hydroxy-11benzamideo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 1600 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von 2 Methylpropionylchlorid: d,1-trans-10-Hydroxy-11-(2-methylpropionamido)-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on, Fp. 2252260 C.
Ausgehend von d,l-trans-1 0-Hydroxy- 11 -methyl- amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on erhält man in analoger Weise unter Einsatz von ss-Chlor propionylchlorid: d,l-trans-10-Hydroxy-1 1-(N-methyl-3-chlorpropionami- do)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,db]cyclohepten-5-on, Fp. 2070 C (Z.)
Ausgehend von d,l-cis-10-Chlor-1 1-methylamino 10, 1-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-on erhält man in analoger Weise bei Einsatz von ss-Chlorpropio- nylchlorid: d,1-cis-10-Chlor-11-(N-methyl-3-chlorpropionamido)-10,
11-dihydro-5H-0dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 135 136 C.
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete d,1-trans-
10-Hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden.
In einem 0,3 Liter Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Rührwerk werden 11, 1 g 10,11-Epoxy-10,11- dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on, 50 Liter
Dioxan und 15, 5 g Methylamin vorgelegt und unter
Rühren 8 Stunden auf 1100 C erhitzt. Nach dem Ab kühlen werden die flüchtigen Anteile unter verminder tem Druck verdampft, der Rückstand in abs. Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt und das Hydrochlorid mit Äther gefällt. Zur Überfüh- rung in die freie Base wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst und mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei das d,1-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10, 11-dihydro-5H-bibenzo[a,d]cyclohepten-5-on auskristallisiert. Die Base wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 198-199 C.
Eine andere ais Ausgangsmaterial verwendbare Verbindung, das d,1-cis-10-Chlor-11-amino-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 1,5 1 Sulfierkolben mit Rührer, Rückflusskühler, Gasabeeitungsrohr, Thrmometer und Tropftrichter werden 47,9 g d,1-trans-10-Hydroxy-11-amino10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) vorgelegt und in 900 ml Chloroform suspendiert. Danach wird unter Rühren eine Lösung von
108 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugetropft, wobei eine schwache Erwärmung auftritt. Es wird 1 Std. am Rückfluss erhitzt, wobei sich das eingesetzte Keton unter Braunfärbung löst. Diese Lösung wird gekühlt und auf 500 g Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen.
Die vereinigten wässrigen Lösungen und Extrakte werden mit Aktivkohle geschüttelt, filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende Rohprodukt wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser neutral und chloridfrei gewaschen. Das erhaltene Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/ Äthanol bei 1550 C.
Das oben als Ausgansmaterial verwendete d,1-cis10-Chlor-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-on kann in der gleichen Weise wie d,1 cis-1 0-Chlor- 1 l-amino-10, 11 -dihydro- 5H- dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on gewonnen werden. Man erhält beim Einsatz von d,1-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on das d,1cis-10-chlor-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5H-on, Fp. 165 C (Z.)
Beispiel 3
In einem 300 ml Erlenmeyerkolben werden 6,8 g d,1-cis-10chlor-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Besispiel 2) in 100 ml abs. Pyridin gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit 2,3 g Propionsäurechlorid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird nach 24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur auf Eis gegossen und unter Rühren und Kühlen mit 3 n Schwefelsäure angesäuert. Das sich abscheidende d,1-cis-10-Chlor-11-(N-methyl-propionamido)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptein5-on wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen.
Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 174-175 C (Zers.)
Beispiel 4 12,0 g d,1-trans-10-Hydroxy-11 -amino-1 0,11 -dihy- dro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) werden in 100 ml 3 n Essigsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit 10 g Acetanhydrid versetzt und 10 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Das sich beimAbkühlen abscheidende d,1-trans-10-Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird nach 24-stündigem Stehen abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 217 C.
In analger Weise erhält man bei Einsatz von d,1-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro 5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 2): d,1-trans-10-Hydroxy-(N-methyl-N-acetamido)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 256-258 C (Z.) bei Einsatz von d,1-cis-10-Hydro-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on d,1-cis-10-Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 197-198 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte d,1-cis-10
Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyciohepten-5-on kann wie folgt gewonnen werden:
15 ml redestilliertes Thionylchlorid werden in kleinen Portionen mit 8,5 g d,1-trans-10-Hydroxy-11benzmido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on (erhalten nach Beispiel 2) unter Rühren und Kühlen versetzt. Bei jeder Portion wird gewartet, bis alles in Lösung ist. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rückflussbedingungen 2,5 Std. bei 50-55 C erhitzt und nach dem Abkühlen in 400 ml abs. Ather eingegossen. Das gebildete 2-Phenyl-3a,
12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4;6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on-hydrocllorid wird nach 6 Stunden abfiltriert, dreimal mit je 50 ml abs. Äther gewaschen und ohne weitere Reinigung mit 30 ml 3 n Salzsäure 5 Std. unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die abgeschiedene Benzoesäure abfiltriert und das Filtrat unter Rühren und Kühlen mit 3 n Ammoniak alkalisch gestellt. Das sich krstallin abscheidende d,1-cis
10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptsn-5-on wird nach einigen Stunden abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 178-179 C.
Beispiel 5
2,4 g d,1-trans-10-Hydroy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclophepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) und 5 g Acetanhydrid werden 20 Min. zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit 10 mol Wasser versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird das sich abscheidende d,l-trans-
10-acetoxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 219-220 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von d,1-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro 5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 2): d,1-trans-10-Acetoxy-11-N-methylacetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 142-145 C.
Beispiel 6
12,0 g d,l-trans-10-Hydroxy-1 1-amino-10,11-dihy- dro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) werden in 200 ml 25 %iger Ameisensäure gelöst, filtriert, mit 50 ml Acetanhydrid versetzt und 15 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt. Nach mehrstündigem Stehen beginnt das d,l- trans-1 0-Hydroxy-1 1-formamido-1 0,11 -dihydro - 5H- di- benzo[a,d]cyclohepten-5-on auszukristallisieren. Die Verbindung wird nach 24-stündigem Stehen bei Raumtem peratur abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen.
Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 205-206 C.
Beispiel 7
2,2 g d,1-11-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on werden in 5 ml 3 n Essigsäure gelöst und kurz erwärmt. Das nach Zugabe von 3 ml Acetanhydrid kristallin ausfallende d,1-Acetamido-10,11-dihyldro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 209 C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete d,l-11- Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 6 Liter Erlenmeyerkolben werden 13,0 g d,1-cis-10-Chlor-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 2) in 3600 ml ca. 95 %igen Äthanol unter Erwärmen gelöst.
Die Lösung wird filtriert und nach Zugabe von 1,5 g 5 %iger Palladium-Kohle unter Schütteln bei Raumtemperatur hydriert. Nach etwa 2 Std. ist die theoretische Menge Wasserstoff (1 Mol) absorbiert. Die Lösung wird vom Katalysator getrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 40 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst.
Die Lösung wird filtriert und mit 3 n Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Das bein Abkühlen auskristallisierende d,1-11-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 146 C.
Process for the preparation of dihydrodikenzocycloheptene compounds
The present invention relates to a process for the preparation of dihydrodibenzocycloheptene compounds of the formula
EMI1.1
in which R1 is hydrogen, hydroxyl, acyloxy or halogen and R2 is hydrogen or R1 and R2 together are an oxo group, R3 is an acylated, optionally further substituted amino group and R4 and R5 are hydrogen or one or more of the substituents halogen, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylmercapto or Represent acyl,
and also of ketals of these compounds and / or acid addition salts of such compounds with basic properties.
If R1 is an acyloxy radical, this is appropriately derived from a lower, z. B. up to 7 carbon atoms having alkanecarboxylic acid, z. From acetic acid, propionic acid, or from an aromatic carboxylic acid, e.g. of benzoic acid.
Bromine and, in particular, chlorine can be mentioned as preferred halogen atoms for the radical R1. The acyl radical in the acylated amino group R3 can be, for. B. from lower alkanecarboxylic acids with up to 7 carbon atoms, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc., from cycloalkanecarboxylic acids, such as cyclopropylcarboxylic acid, or from aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid.
Another substituent of the acylated amino group R3 can be, for example: lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.; lower cycloalkyl, e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, etc .; Aralkyl, especially phenyl-lower alkyl, such as benzyl, phenethyl. The groups mentioned above can be substituted, for example by hydroxyl groups or by halogen atoms, such as chlorine or bromine.
Some preferred representatives for R3 are acetamido and N-methyl-N-3-chloropropionamido.
Dile aromatic rings of the dihydrod: benzocycloheptene compounds of the formula I can, as stated, be replaced by one or more halogen atoms, in particular by chlorine or bromine; by alkyl groups, in particular lower alkyl groups with up to 7 carbon atoms, such as methyl or ethyl; by alkoxy groups, in particular lower alkoxy groups with up to 7 carbon atoms, such as methoxy or ethoxy;
by alkyl mercapto groups, in particular lower alkyl mercapto groups with up to 7 carbon atoms, such as methyl mercapto; be substituted by acyl groups, in particular by lower alkanoyl, such as acetyl, alkylsulfonyl having up to 7 carbon atoms, such as methylsulfonyl, sulfamoyl or lower alkylsulfamoyl, in particular methylsulfamoyl.
The oxo group of the compounds of formula I can be replaced by lower alkanols or glycols, such as. B. be ketalized by methyl alcohol or ethylene glycol.
The process according to the invention is characterized in that an optionally ketalized compound of the formula
EMI1.2
in which R4 and R3 have the meaning given above, R6 is hydrogen, hydroxyl or halogen, R7 is hydrogen or R6 and R7 together also represent an oxo group and R8 is a primary or secondary amino group, or an acid addition salt of such a compound of a basic nature is reacted with an acylating agent , after which, in any order, a ketone of the formula I obtained is reacted with a ketalizing agent and optionally a base obtained is converted into an acid addition salt.
The optionally ring-substituted dihydrodibenzocycloheptene compounds of the formula II used as starting compounds can be selected from the appropriately substituted 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-diberuofa, djcyclohepten-5-ones (A) or 10-hydroxy-l l- halogen-10, 1 l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cyclohep- ten-5-ones (B) are prepared.
The 10,11-epoxy derivatives (A) can e.g. from the corresponding dbenzocycloheptenones as described in Bull. Soc. Chim. France (1960), p. 404. Another manufacturing method is described below in the examples.
The 10-hydroxy-11-halogen derivatives (B) can, for. B. from the corresponding dibenzocycloheptenones by treatment with a hypohalous acid releasing agent, especially N-bromoacetamide, in the presence of water. The same starting compounds can also be obtained starting from the corresponding epoxy-dihydrodibenzocycloheptenonene by treatment with a magnesium halide, in particular with magnesium bromide.
The 10-hydroxy-11-halogen derivatives (B) obtained in these two ways can be converted into the corresponding 10-oxo-11-halogen derivatives (C) by oxidation, preferably by treatment with dichromate-sulfuric acid, such as sodium dichromate-sulfuric acid .
More details on the preparation of the compounds mentioned can be found in the experimental section.
The compounds (A), (B) and (C) can be aminated in the presence or absence of solvents.
The 10-hydroxy-11-halogen derivatives (B) and the 10-oxo-II-halogen derivatives (C) are preferably aminated in the absence of a solvent. The reactants are expediently used in approximately equal molar amounts. The amination is preferably carried out with gentle heating up to about 80 ". In the case of volatile amines, it is advisable to work in a closed system.
The amination of 10,111-epoxy derivatives is preferably carried out under rigorous conditions. The two components are advantageously reacted at a temperature between 100 and 1500. It is also useful to add a solvent to the reaction mixture, e.g. add an alcohol such as ethyl alcohol or ether such as dioxane. Water can also be used as the reaction medium.
In the case of volatile amines, it is advisable to work in a closed system under pressure.
Amination of the compounds (A) or (B) gives the correspondingly substituted 10-hydroxy11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5ones of the formula II, whereas amination of the compounds (C) results in the correspondingly substituted 1OL-oxo-II-amino-10, 1-dihydro-5H4ibenzo [a, d] cyclohepten-5-ones of the formula II yields.
Compounds of the formula II in which Rt is hydroxyl can be halogenated in a manner known per se. The hydroxyl group in the 10-position can be replaced by chlorine, for example by means of thionyl chloride. The chlorine atom can under reducing conditions, e.g. by treatment with hydrogen and a catalyst such as palladium-carbon. In this way, a 10-amino compound of the formula II is obtained.
Starting ketones of the formula II can be used in a manner known per se, for. B. by the action of lower alkanols or glycols, especially methyl alcohol or ethylene glycol, are ketalized.
The starting products can appear in two epimeric forms which differ in the configuration of the substituents on carbon atom 10.
The 10-hydroxy-11-halogen derivatives (B) are in the trans form. When this compound is aminated, the trans form is retained.
The trans-10-hydroxy11-amino starting compounds of the formula II obtained in this way can, provided R5 represents a free amino group, in a manner known per se, e.g. via an intermediate compound containing an oxazoline ring into the corresponding cis-10-hydroxy-11-amino starting compounds of the formula II. The intermediate oxazoline compound is formed from the trans-10-hydroxy-11-amino compound by N-benzoylation and subsequent cyclization with inversion of the substituents on carbon atom 10. Acid hydrolysis cleaves the oxazoline ring to form the corresponding cis-10-hydroxy-11amino compound.
If thionyl chloride is allowed to act on a trans-10-hydroxy-11-amino compound of the formula I in which the amino group is not acylated, the hydroxyl group is replaced by chlorine with inversion. In this way you get z. B. from the trans-10-hydroxy-11-amino compounds the corresponding cis-10-chloro-11-amino starting compounds of the formula II.
The acylation according to the invention of the primary or secondary amino group R5 in the starting compound of the formula II can be carried out by methods known per se, e.g. B. by reacting with the appropriate acid anhydride or acid chloride. Depending on the conditions chosen, any hydroxyl group present is incidentally esterified. A 10-hydroxy-11-acylamino derivative of the formula I is formed under mild conditions, whereas a 10-acyloxy-11-acylamino derivative of the formula 1 is obtained under vigorous conditions.
Obtained ketones of the formula I can in a manner known per se, for. B. by the action of lower alkanols or glycols, especially methyl alcohol or ethylene glycol, are ketalized.
The bases of the formula I obtainable according to the invention form salts with both inorganic and organic acids, e.g. B. with hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, with other mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid and with organic acids such as tartaric acid, citric acid, oxalic acid, camphor sulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid, etc., mandelic acid, etc. Preferred salts are the hydrohalides, especially hydrochlorides. The acid addition salts are preferably prepared in an inert solvent by treating the free bases with the appropriate acid.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention, their ketals and acid addition salts are distinguished by a wide range of effects on the nervous system. The anticholinergic side effect is remarkably small. The excellent antidepressant effect of trans-10 hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one should be mentioned in particular.
They can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They can also contain other therapeutically valuable substances.
example 1
In a 1.5 liter sulphonation flask equipped with a stirrer, thermometer and dropping funnel, 12.0 gd, 1-trans-10-hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one are added in 600 ml abs. Dissolved tetrahydrofuran and cooled to 0C. At this temperature, 9 g of triethylamine and then a solution of 4 ml of chloroacetyl chloride in 100 ml of abs.
Tetrahydrofuran added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 0 C, made Congo acidic with ethereal hydrochloric acid and, after addition of 600 ml of abs. Ether filtered off. The filter residue is with 200 ml abs. Ether washed. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The remaining d, l-trans-10-hydroxy-11-chloroacetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzoa, d] cyclohepten-5 -one melts after recrystallization from aqueous ethanol at 1450 C.
In an analogous way one obtains when using
Cyclopropylcarboxylic acid chloride: d, 1-trans-Hydroxy-11-cyclopropylcarbonylamido-10,11dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, m.p. 171 C (benzene).
β-chloropropyl chloride: d, 1-trans-10-hydroxy-11- (3-chloropropionamido) -10,11 dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, m.p. 183
184 C (benzene)
The d, 1-trans-
10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one can be prepared as follows:
300 ml of methanol, 8 g of potassium carbonate, 82.4 g of 5H dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, 41.6 g of benzonitrile and
50 ml of 30% hydrogen peroxide are in one
1000 ml flask was stirred intensively at room temperature for 24 hours.
After further addition of 41.6 g of benzonitrile and 50 ml of 30% strength hydrogen peroxide in 100 ml of methanol, the reaction mixture is stirred for a further 120 hours, then treated with 500 ml of water, filtered off after brief stirring and with 300 ml of a
Mixture of methanol / water 1: 1 washed. Of the
The filter residue is suspended in approx. 300 ml of 40% strength sodium bisulfite solution. The suspension becomes a
Stirred for hour at 500 ° C., cooled and filtered off. Of the
Filter residue is again with a mixture of
Washed methanol / water 1: 1 and dried at 500 ° C. under reduced pressure. The well dried
The crude product is digested in about 500 ml of high-boiling petroleum ether, then filtered off and dried.
The 10,11-epoxy-1 0,11 - dihydro - 5H - dibenzo [a, d] cyclohep- ten-5-one melts after recrystallization from ethyl acetate at 127-130 ° C.
110 g of 10, 11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one and 1000 ml of aqueous ammonia (approx. 28%) are placed in a 2 liter shaking autoclave made of stainless steel with an insert vessel presented and shaken at 110 C for one hour. After cooling, the crude product is filtered off with suction, washed with plenty of water and dissolved in 3N aqueous hydrochloric acid with cooling. The solution is extracted with 200 ml of chloroform, filtered through activated charcoal and made alkaline with 3N aqueous ammonia while cooling with ice. The d, l-trans-10-hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten5-one which crystallizes out is filtered off with suction and washed thoroughly with water. The base melts after recrystallization from ethanol at 205-206 C.
Example 2
12.0 gd, l-trans-1OHydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H0dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (obtained according to Example 1) are dissolved in 2000 ml of chloroform and mixed with 7 , 1 g of benzoyl chloride, 50 ml of 1N sodium hydroxide solution and 250 ml of water are added. The reaction mixture is shaken for 16 hours at room temperature. The organic phase is separated off and washed with 500 ml of water, 500 ml of 0.1N hydrochloric acid and three times with 500 ml of water each time, dried over calcium chloride, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The remaining d, 1-trans-10-hydroxy-11benzamideo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten5-one melts after recrystallization from aqueous methanol at 1600 C.
In an analogous manner, when using 2 methylpropionyl chloride, the following is obtained: d, 1-trans-10-hydroxy-11- (2-methylpropionamido) -10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, M.p. 2252260 C.
Starting from d, l-trans-10-hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, propionyl chloride is obtained in an analogous manner using β-chloro : d, l-trans -10-Hydroxy-1 1- (N-methyl-3-chloropropionamido) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, db] cyclohepten-5-one, m.p. 2070 C (Z.)
Starting from d, l-cis-10-chloro-11-methylamino 10, 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, one obtains in an analogous manner when using β-chloropropionyl chloride: d , 1-cis-10-chloro-11- (N-methyl-3-chloropropionamido) -10,
11-dihydro-5H-0dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, m.p. 135 136 C.
The d, 1-trans-
10-Hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one can be prepared as follows.
In a 0.3 liter stainless steel autoclave with a stirrer, 11.1 g of 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, 50 liters
Dioxane and 15, 5 g of methylamine presented and under
Stirring heated to 1100 ° C. for 8 hours. After cooling, the volatile components are evaporated under reduced pressure, the residue in abs. Dissolved alcohol, made Congo acidic with alcoholic hydrochloric acid and precipitated the hydrochloride with ether. To convert the hydrochloride into the free base, it is dissolved in water and made alkaline with aqueous ammonia, the d, 1-trans-10-hydroxy-11-methylamino-10, 11-dihydro-5H-bibenzo [a, d ] cyclohepten-5-one crystallized out. After a few hours, the base is filtered off and washed with water.
It melts after recrystallization from ethanol at 198-199 C.
Another compound that can be used as a starting material, d, 1-cis-10-chloro-11-amino-10,11-dihydro5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, can be prepared as follows:
In a 1.5 l sulphonation flask equipped with a stirrer, reflux condenser, gas inlet pipe, thrmometer and dropping funnel, 47.9 gd, 1-trans-10-hydroxy-11-amino10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5 -on (obtained according to Example 1) presented and suspended in 900 ml of chloroform. Then a solution of
108 g of thionyl chloride in 100 ml of chloroform were added dropwise at room temperature, with slight heating occurring. It is heated to reflux for 1 hour, the ketone used dissolving with a brown color. This solution is cooled and poured onto 500 g of ice. The organic phase is separated off and washed twice with 200 ml of water each time.
The combined aqueous solutions and extracts are shaken with activated charcoal, filtered and made alkaline with 3N aqueous ammonia while cooling with ice. The crude product which crystallizes out is filtered off after a few hours and washed neutral and chloride-free with water. The product obtained melts after recrystallization from dioxane / ethanol at 1550 C.
The d, 1-cis10-chloro-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one can be used in the same way as d, 1 cis-10- Chlorine-1 l-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one can be obtained. When using d, 1-trans-10-hydroxy-11-methylamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, the d, 1cis-10-chloro-11-methylamino is obtained -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5H-one, m.p. 165 C (Z.)
Example 3
In a 300 ml Erlenmeyer flask, 6.8 gd, 1-cis-10chlor-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (obtained according to Example 2) in 100 ml abs . Dissolved pyridine and treated dropwise with 2.3 g of propionic acid chloride while cooling with ice.
After standing for 24 hours at room temperature, the reaction mixture is poured onto ice and acidified with 3N sulfuric acid while stirring and cooling. The d, 1-cis-10-chloro-11- (N-methyl-propionamido) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptein5-one which separates out is filtered off and washed neutral with water.
After recrystallization from ethanol, the compound melts at 174-175 C (decomp.)
Example 4 12.0 gd, 1-trans-10-hydroxy-11 -amino-1 0.11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (obtained according to Example 1) are in 100 ml of 3N acetic acid dissolved and filtered. The filtrate is mixed with 10 g of acetic anhydride and heated on the steam bath for 10 minutes. The d, 1-trans-10-hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one which separates out on cooling is filtered off after standing for 24 hours and washed neutral with water. The compound melts after recrystallization from aqueous ethanol at 217 C.
In an analogous manner, when using d, 1-trans-10-hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (obtained according to Example 2): d, 1 -trans-10-Hydroxy- (N-methyl-N-acetamido) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, m.p. 256-258 C (Z.) when using d, 1-cis-10-Hydro-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one d, 1-cis-10-hydroxy-11-acetamido-10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, m.p. 197-198 C.
The d, 1-cis-10 used as the starting compound
Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyciohepten-5-one can be obtained as follows:
15 ml of redistilled thionyl chloride are added in small portions with 8.5 gd, 1-trans-10-hydroxy-11benzmido-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten5-one (obtained according to Example 2) with stirring and Cooling offset. With each serving, we wait until everything is in solution. The reaction mixture is then heated under reflux conditions for 2.5 hours at 50-55 C and, after cooling, in 400 ml abs. Poured ether. The 2-phenyl-3a formed,
12b-dihydro-8H-dibenzo [3.4; 6.7] cyclohept [1,2-d] oxazol-8-one hydrochloride is filtered off after 6 hours, three times with 50 ml of abs. Washed with ether and heated without further purification with 30 ml of 3N hydrochloric acid for 5 hours under reflux conditions.
After cooling, the separated benzoic acid is filtered off and the filtrate is made alkaline with 3N ammonia while stirring and cooling. The crystalline d, 1-c sharp
10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptsn-5-one is filtered off after a few hours and washed three times with 50 ml of water each time. After recrystallization from ethanol, the base melts at 178-179 C.
Example 5
2.4 gd, 1-trans-10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclophepten-5-one (obtained according to Example 1) and 5 g acetic anhydride are 20 min. heated to reflux. After cooling, the solution obtained is mixed with 10 mol of water. After standing for several hours, the d, l-trans-
10-acetoxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one is filtered off and washed with water. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 219-220 C.
In an analogous manner, if d, 1-trans-10-hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (obtained according to Example 2) is used: d, 1 -trans-10-acetoxy-11-N-methylacetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, m.p. 142-145 C.
Example 6
12.0 gd, l-trans-10-hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (obtained according to Example 1) are in 200 ml 25 % formic acid dissolved, filtered, treated with 50 ml of acetic anhydride and heated on the steam bath for 15 minutes. After cooling, 100 ml of water are added to the reaction mixture. After standing for several hours, the d, l-trans-10-hydroxy-11-formamido-1 0.11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one begins to crystallize out. After standing for 24 hours at room temperature, the compound is filtered off and washed neutral with water.
It melts after recrystallization from aqueous ethanol at 205-206 C.
Example 7
2.2 g of d, 1-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one are dissolved in 5 ml of 3N acetic acid and heated briefly. The d, 1-acetamido-10,11-dihyldro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, which precipitates in crystalline form after the addition of 3 ml of acetic anhydride, melts after recrystallization from ethanol at 209 ° C.
The d, l-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one used as the starting compound can be prepared as follows:
In a 6 liter Erlenmeyer flask, 13.0 gd, 1-cis-10-chloro-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one (obtained according to Example 2) in 3600 ml of approx. 95% ethanol dissolved with heating.
The solution is filtered and, after the addition of 1.5 g of 5% palladium-carbon, hydrogenated with shaking at room temperature. After about 2 hours the theoretical amount of hydrogen (1 mole) has been absorbed. The solution is separated from the catalyst and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 40 ml of ethanol with warming.
The solution is filtered and made alkaline with 3N ammonia solution. The d, 1-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, which crystallizes out on cooling, melts after recrystallization from ethanol at 146 ° C.