CH466853A

CH466853A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: CH466853A
Application number: CH1160267A
Authority: CH
Inventors: Stempel Arthur; Henryk Sternbach Leo
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-11-27
Filing date: 1964-11-09
Publication date: 1968-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her stellung von Benzodiazepin-Derivaten der Formel
EMI0001.0001
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder nie deres Alkyl bedeuten.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist R in der vorstehenden Formel Wasserstoff.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man, eine Verbindung der Formel
EMI0001.0011
worin R, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeu tung haben und X Halogen bedeutet, in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators hydriert und eine erhaltene Verbindung der Formel 1 isoliert. Die Hydrierung von Verbindungen der Formel II wird in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B. Raney-Nickel, Palladium oder dergleichen, durchgeführt.

Der Ausdruck niederes Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie Methyl, Äthyl n-Propyl, Isopropyl, Butyl und derglei chen. Der Ausdruck Halogens> betrifft alle vier For men, das heisst Chlor, Brom, Fluor und Jod. Brom und Fluor und insbesondere Chlor sind bevorzugt.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il können erhalten werden, in.- dem man ein Oxim der Formel
EMI0001.0026
worin R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluor- methyl oder niederes Alkyl bedeuten, mit einem &alpha;,&alpha;

- Dihalogenacylhalogenid der Formel
EMI0001.0031
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Halogen und Y Chlor oder Brom bedeuten, umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxim mit einem sauren Mittel in eine Ringverbindung umwandelt und diese Ringverbindung oder das erhaltene ss-Oxim mit einem Alkali- oder Erd- alkalihydroxyd behandelt.

Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungs gemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

<I>Beispiel</I> Zu einer Lösung von 122 g (0,34 Mol) des Oxims von 2'-Benzoyl-2,2,4'-trichloracetanilid (&alpha;-Form) in 2 Li ter Benzol setzt man unter Rühren bei etwa 50 langsam 60 ml Bortrifluoridätherat zu. Die Reaktionsmischung wird durch einen Calciumsulfataufsatz vor atmosphäri scher Feuchtigkeit geschützt und zum Rückfluss erhitzt. Nach einigen Minuten beginnen sich Kristalle abzuschei den. Man setzt das Erhitzen zum Rückfluss während 6 Stunden fort und lässt sodann über Nacht bei Raum temperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird nun unter Rühren mit einem Liter Wasser versetzt.

Die Benzolschicht wird abgetrennt und zuerst einmal mit einem Liter Wasser und anschliessend zweimal mit je 500 ml 5 % iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden verworfen. Die organi sche Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet. An schliessend destilliert man das Benzol im Vakuum ab. Der gelbe kristallisierte Rückstand wird mit 500 ml wasserfreiem Äther gerührt und hierauf abgekühlt und filtriert.

Er wird sodann im Vakuumofen; bei 40! ge trocknet. Man erhält 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenyl- chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 150 bis 151'. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und, Hexan erhält man gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 153 bis 154 .

Eine Lösung von 15 ml 2n Natronlauge in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird auf 0 bis 5 abgekühlt und mit 5,0 g (14,7 Millimol) 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenyl- chinazolin-3-oxyd versetzt. Man hält die Reaktions mischung 30 Minuten bei dieser Temperatur, wobei man 3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzo- diazepin-2-on-4-oxyd erhält. Sodann setzt man 10 bis 25g Raney-Nickel zu und hydriert die Reaktionsmischung bei Raum temperatur und Atmosphärendruck. Wenn etwa 15 Milli- mol Wasserstoff absorbiert sind, wird die Reaktion unter brochen.

Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat durch Zusatz von 3n Salzsäure neutralisiert. Man entfernt die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum und verteilt den ;Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Schicht wird über Natrium sulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rück stand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan kristallisiert und liefert 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl- 2H-1,4-benzadiazepin 2-on 4-oxyd, das in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 228 bis 230 (Zers.) kristallisiert.

Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein. Produkt vom Schmelzpunkt 234 bis 235 .

In analoger Weise erhält man aus
EMI0002.0045

3-Chlor-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
<tb> 7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 217 bis 2l8 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von: Benzodiazepin-Deri- vaten der Formel EMI0002.0049 worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R1 und R.) Wasserstoff, Halogen:, Nitro, Trifluormethyl oder nie deres Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0002.0051 worin R, R1 und R2 die vorstehend; angegebene Bedeu tung haben und X Halogen bedeutet, in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators hydriert und eine erhaltene Verbindung der Formel I isoliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Katalysator Raney-Nickel ver wendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3-Chlor-7-trifluormethyl-1,3-dihydro 5 phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd als Aus gangsmaterial verwendet.