Verfahren zur Herstellung von Octahydroindolchinolinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Octahydroindolchinolinen, nämlich von 7-Methyl-9-(pyrazol-1-carboxamido)-4, 6, 6a, 7, 8, 9,10, IOa-octahydroindol- I4,3-fg -chinolinen, sowie den entsprechenden Säureadditionssalzen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen werden durch folgende Formel I wiedergegeben, in der die Numerierung des Indolchinolin-Ringsystems aufgezeigt wird:
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In der obigen Formel bedeuten R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyloder Propargylgruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-oder Halogenphenylgruppen, wie z. B. Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenylgruppen und dergleichen, R4 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.
B. einen Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propargylrest und dergleichen, einen Benzyloder Halogenbenzylrest oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod; oder R3 und R4 stellen, wenn sie zusammengenommen werden, eine Alkylenkette von 3-4 Kohlenstoffatomen dar, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen Ring, d. h. einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring, bilden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zeichnet sich dadurch aus, dass man Dihydrolysergsäurehydrazid bzw. ein entsprechendes Derivat, das in 4-Stellung eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl- oder Propargylgruppe
2 aufweist, in wässrigem Medium unter Kühlung mit salpetriger Säure umsetzt; das so erhaltene Säureazid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erhitzt, um es in das entsprechende 7-Methyl- oder 4-(Cz-C3-Alkyl-, -Allyl- oder -Propargyl)-7-methyl-9-isocyanato-4,6,6a,7, 8,9,10,1 Oa-octahydroindol-[4, 3-fg]-chinolin umzuwandeln; und dieses Chinolin in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel II
EMI1.2
zur Umsetzung bringt und die Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze isoliert.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Dihydro lysergsäurehydrazide können nach bekanntem Verfahren hergestellt werden. So kann z. B. das zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, benötigte Dihyldrolysergsäurehydrazid durch Veresterung der Dihydrolysergs äure mit Diazomethan nach bekannten Verfahren erfolgen, wobei sich der Methylester der Dihydrolysergsäure bildet. Die Umsetzung dieses Esters mit Hydrazin führt zu einer Spaltung desselben und zur Bildung des Hydrazids der Dihydrolysergsäure.
Dieses Hydrazid wird dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren in wässrigem Medium und unter Kühlung nach der Curtius-Reaktion durch Behandlung mit salpetriger Säure in das entsprechende Azid übergeführt und dieses dann durch Erhitzen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in das Isocyanat umgewandelt, das wiederum zu dem erwünschten Pyrazol carboxamid umgesetzt wird.
Wenn Rt nicht Wasserstoff, sondern eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Atomen oder eine Allyl- oder Propargylgruppe ist, wird zur Herstellung dieser als Aus gangsmaterial dienenden substituierten Dihydrolysergsäurehydrazide zweckmässig zunächst eine Alkylierung mit dem entsprechenden Halogenid durchgeführt. Beispiele für Halogenide, die für die Alkylierung verwendet werden können, sind Methyljodid, Äthylbromid, Äthyljodid, Isopropylbromid, Allylchlorid, Allylbromid, Propargylchlorid und dergleichen. Die Alkylierung kann mit Dihydrolysergsäure selbst oder ihrem Methylester oder Hydrazid durchgeführt werden.
Die angestrebte Substitution bei R", R8 und R4 wird durch Anwendung eines entsprechend substituierten Pyrazols bei dem Verfahrensschritt, der zur Bildung des Pyrazolcarboxamids führt, erreicht. Die erwünschten Pyrazole selbst können aus geeigneten ss-Dicarbonylverbindungen durch Umsetzung mit Hydrazin nach bekannten Verfahren erhalten werden. Die 4-Halogenpyrazole können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zu den zahlreichen Pyrazolen der Formel II, die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, gehören: Pyrazol, 3,5-Dimethylpyrazol, 3,5 Diäthylpyrazol, 3, 5-Di-n-propylpyrazol, 3, 5-Diisopropylpyrazol, 3-Methyl-5-äthylpyrazol, 3-Methyl-5-phenylpyrazol, 3-Athyl-5-phenylpyrazol, 3-Methyl-5-o-chlor- phenylpyrazol, 3 - Methyl - 5-p-bromphenylpyrazol, 3 Äthyl-5-p-chlorphenylpyrazol, 3,5 - Dimethyl - 4brom- pyrazol, 3,5 - Diäthyl-4-brompyrazol, 3,5 - Dimethyl-4 chlorpyrazol, 3,5 -Dimethyl-4-benzylpyrazol, 3, 5-Diäthyl4-benzylpyrazol, 3,5 - Dimethyl-4-p-chlorbenzylpyrazol, 3,4,5 - Trimethylpyrazol, 3,4- Dimethyl-5-äthylpyrazol,
3 - Methyl-5-propyl-4 - brompyrazol, 4,5 - Trimethylen- pyrazol, 4,5 - Tetramethylenpyrazol und dergleichen mehr.
Da die Amidbildung voraussichtlich an jedem N Atom des Pyrazolringes eintreten kann, können sich zwei verschiedenartige Produkte ergeben, wenn beim letzten Syntheseschritt ein unsymmetrisch substituiertes Pyrazol angewendet wird, und zwar je nachdem, ob das die Amidbildung eingehende N-Atom in der 1- oder 2 Stellung steht. In derartigen Fällen ist nicht bestimmt worden, an welchem N-Atom die Umsetzung stattfindet; es ist jedoch höchstwahrscheinlich, dass ein beide möglichen Produkte enthaltendes Gemisch entsteht.
Gemäss allgemeiner Praxis wird die Stellung der Substituenten in derartigen Fällen wahlweise angegeben. Beispielsweise wird also das Produkt, das sich aus Dihydrolysergsäureazid und 3-Methyl-5-äthylpyrazol ergibt, hier als 7-Methyl-9-[3 (5)-methyl-5 (3)-äthylpyrazol- 1 - carboxamido] - 4,6,6a,7,8,9,101,10a - octahydroindol [4, 3-fg]-chinolin bezeichnet.
Die Umwandlung des Hydrazids zu dem erwünschten Carboxamid kann ausgeführt werden, ohne dass es notwendig ist, die Zwischenprodukt-Azide und -Isocyanate zu isolieren. Anderseits können diese Zwischenprodukte gewünschtenfalls isoliert und gereinigt werden, ehe die Synthese weitergeführt wird. Andere mögliche Ausführungsarten des erfindungsgemässen Verfahrens können ebenfalls durchgeführt werden, und sie sind dem Fachmann geläufig.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen im allgemeinen wertvolle physiologische Eigenschaften, da sie antiulcerale Wirkungen aufweisen. Zu den Verbindungen, die ein hohes Mass an antiulceraler Aktivität besitzen, gehören
4,7-Dimethyl-9 -(3, 5-dimethylpyrazol-1 -carbox amido)-4,6,6a,7, 8,9,10, Oa-octahydroindol- [4,3 -fg]-chinolin und 4-Äthyl-7-methyl-9 -(3, 5-dimethylpyrazol-1 -carbox amido)-4,6, 6a,7, 8,9,10,1 0a-octahydroindol- [4, 3-fg]-chinolin.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können, wie erwähnt, auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit organischen und anorganischen Säuren hergestellt werden. Diese können nach bereits bekannten Methoden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel erhalten werden. Beispielsweise können Salze der Chlorwasserstoff- Brom- wasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-, Mandel-, Zimt-, Naphthoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Citronen-, Wein-, Malon- und ähnlicher Säuren hergestellt werden. Im allgemeinen sind die Salze mit organischen Säuren leicht in kristalliner Form zu erhalten und werden daher bevorzugt.
In der Folge werden Beispiele für die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens angegeben.
Herstellung von 4-Methyldihydrolysergsäure
Es wird in der üblichen Weise Natriumamid aus 1,2 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak hergestellt. Wenn die Bildung des Natriumamids abgeschlossen ist, werden unter Rühren 5,4 g Dihydrolysergsäure portionsweise hinzugefügt. Das Rühren wird weitere 30 Minuten lang fortgesetzt, und 3 ml Methyljodid werden sodann tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflussbedingungen weitere 30 Minuten lang gerührt, man lässt das Ammoniak verdunsten, und 150 ml Wasser werden vorsichtig zugegeben. Das wässrige Gemisch wird etwa 30 Minuten lang kräftig gerührt, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum abgezogen. Zu dem Rückstand werden etwa 50 ml Methanol hinzugefügt, und das Gemisch wird gut verrührt und filtriert.
Das Filtrat wird etwa 5 Minuten zur Entfärbung mit Kohle gekocht und dann durch ein Filter filtriert, um die Kohle zu entfernen. Die erhaltene klare methanolische Lösung wird tropfenweise mit Essigsäure behandelt, bis sie nur noch sehr schwach basisch reagiert. Die teilneutralisierte Lösung wird kaltgestellt, um ein leicht gefärbtes Material, bestehend aus 4-Methyldihydrolysergsäure, auszufällen. Die Struktur wurde durch physikochemische Methoden sichergestellt.
Durch Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt, dass nur eine Substanz vorlag.
Unter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise mit dem entsprechenden Halogenid werden die folgenden in 4-Stellung substituierten Dihydrolysergsäuren erhalten:
4-Äthylendihydrolysergsäure
4-n-Propyldihydrolysergsäure
4-Isopropyldihydrolysergsäure
4-Allyidihydrolysergsäure
4-Propargyidihydrolysergs äure
Herstellung der Methylester von Dihydrolysergsäuren
Ein Gemisch von 7 g Dihydrolysergsäure in 50 ml Methanol wird mit einem Überschuss von Diazomethan in Benzol behandelt (das Diazomethan wurde aus 20 g Nitrosomethylharnstoff erzeugt und in 400 ml Benzol aufgefangen). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der hellbraune feste Rückstand in etwa 225 ml Methanol aufgenommen. Die methanolische Lösung wird mit Entfärbungskohle gekocht und filtriert. Es wird Wasser bis zur beginnenden Trübung zu dem klaren Filtrat hinzugefügt und das Gemisch kaltgestellt, wobei sich 3,17 g braungelb gefärbter Nadeln des Methylesters der Dihydrolysergsäure, der bei etwa 1850 C schmilzt, abscheiden.
Entsprechend der obigen Arbeitsweise oder einer üblichen Modifikation derselben mit der geeigneten in 4-Stellung substituierten Dihydrolysergsäure werden die folgenden Methylester erhalten:
Methylester der 4-Methyldihydrolysergsäure, aus 4-Methyldihydrolysergsäure ; F: etwa 117 bis 1190 C nach Umkristallisieren aus Methyl cyclohexan,
Methylester der 4-Äthyldihydrolysergsäure, aus 4-Athyldihydrolysergsäure; F: etwa 117 bis 1180 C nach Umkristallisieren aus Methyl cyclohexan,
Methylester der 4-n-Propyldihydrolysergsäure, aus 4-n-Propyldihydrolysergsäure; F: etwa 800 C nach Umkrastillisieren aus wässrigem Methanol,
Methylester der 4-Isopropyldihydrolysergsäure, aus 4-Isopropyldihydrolysergsäure; F:
etwa 110 bis 1140 C nach Umkristallisieren aus wäss rigem Methanol,
Methylester der 4Allyldihydrolysergsäure, aus 4-Allyldihydrolysergsäure; F: etwa 103 bis
1040 C nach Umkristallisieren aus Methyl cyclohexan,
Methylester der 4-Propargyldihydrolysergs äure, aus 4WPropargyldihydrolysergsäure.
Herstellung der Säurehydrazide von Dihydrolysergsäure
Ein Gemisch aus 1,1 g Dihydrolysergsäuremethylester und 10 ml wasserfreiem Hydrazin wird 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5,7 ml Wasser verdünnt und dann kaltgestellt. Die feinen, fast weissen Nadeln, die aus dem Gemisch auskristallisieren, werden durch Filtration gesammelt, mit Hydrazinhydrat und dann mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene Dihydrolysergsäurehydrazid schmilzt unter Zersetzung bei etwa 242 bis 2450 C.
Wenn die oben beschriebene Arbeitsweise auf die in 4-Stellung substituierten Dihydrolysergsäuremethylester angewendet wird, werden die entsprechend in 4 Stellung substituierten Dihydrolysergsäurehydrazide erhalten. Die folgenden Hydrazide sind auf diese Weise herstellbar:
4-Methyldihydrolysergsäurehydrazid;
F (unter Zersetzung): etwa 240-255 C, 4-Äthyldihydrolysergs äurehydrazid;
F: etwa 175-1770 C, 4-n-Propyldihydroiysergs äurehydrazid;
F (Zersetzung): etwa 174-1780 C,
4-Isopropyldihydrolysergsäurehydrazid;
F (Zersetzung): etwa 21e2150 C, 4-Allyldihydrolysergsäurehydrazid;
F (Zersetzung): etwa 2250 C, 4-Prop argyldihydrolysergsäurehydrazid.
Herstellung der Pyrazole
Die Pyrazole, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen Verwendung finden, werden nach der bekannten Umsetzung von ss-Dicarbonylverbindungen mit 03 Hydrazin hergestellt.
Als Erläuterung für diese Arbeitsweise dient das im folgenden beschriebene Herstellungsverfahren für 3 Methyl-4, 5-trimethylenpyrazol.
Ein Gemisch aus 12,6 g 2-Acetylcyclopentanon,
13,3 g Hydrazinsulfat, 50 ml Methanol und 150 ml Wasser wird auf dem Wasserbad etwa 1 Stunde erhitzt.
Die sich ergebende klare gelbe Lösung wird filtriert und mit Natriumbicarbonat im Überschuss behandelt.
Der körnige, farblose Festkörper, der sich abscheidet, wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich ein Produkt ergibt, das bei etwa 143-145 C schmilzt. Die Umkristallisation dieses Rohproduktes aus siedendem Isooctan ergibt das bei etwa 144-145 C schmelzende 3-Methyl-4,5-trimethylenpyrazol.
Die gleiche Umsetzung, mit 2-Acetylcyclohexanon ausgeführt, ergibt 3-Methyl-4, 5-tetramethylenpyrazol, das einen Siedepunkt von etwa 1450 C bei 10 mm Hg hat. Die endgültige Reinigung dieses Zwischenproduktes wird durch Umkristallisieren seines Maleat-Salzes durchgeführt, das bei etwa 111-111,50 C schmilzt.
Beispiel I
Zu 200 ml auf etwa OL50 C gekühlter O,ln HC1 werden 2,84 g Dihydrolysergsäurehydrazid hinzugefügt und die Mischung gerührt, bis das Hydrazid in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird während etwa
10-15 Minuten tropfenweise mit 100 ml einer O,ln wässrigen Lösung von Natriumnitrit versetzt. Dann werden weitere 130 ml der O, ln HC1 tropfenweise hinzugefügt. Das Umsetzungsgemisch wird etwa 45 Minuten bei etwa 0-5 C gerührt und dann mit überschüssigem Natriumbicarbonat behandelt. Die neutralisierte Mischung wird mit fünf 400-ml-Portionen Äther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, um das Trockenmittel zu entfernen; das Filtrat wird im Vakuum abgedampft. Der feste, aus Dihydrolysergsäureazid bestehende Rückstand wird in etwa 1800 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die benzolische Lösung auf dem Wasserbad etwa 30 Minuten gekocht, um die Umlagerung des Azids zum Isocyanat zu bewirken.
Nach dieser Zeit werden 0,7 g Pyrazol hinzugefügt, und die sich ergebende gelbe Lösung wird nochmals etwa 30 Minuten lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und die hellgelben auskristallisierten Nadeln werden durch Abfiltrieren gesammelt und getrocknet. Das so erhaltene 7-Methyl-9-(pyrazol-1-carboxamido)-4, 6,6a,7, 8,9,10,10a - octahydroindol - [4,3-fg] - chinolin schmilzt unter Zersetzung bei etwa 198-220 C.
Die gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise erhaltene freie Base wird in etwa 30 ml siedendem Methanol zusammen mit einem Überschuss an Maleinsäure gelöst. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit Äther verdünnt und kaltgestellt, um das MaleatSalz auszukristallisieren, welches sich bei einer Temperatur oberhalb 1900 C zersetzt.
Beispiel 2
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird Dihydrolysergsäureazid hergestellt. Die benzolische Lösung des Azids wird wie oben beschrieben erhitzt und sodann mit 1 g 3,5-Dimethylpyrazol behandelt. Das so erhaltene 7-Methyl-9-(3 , 5-dimethylpyrazol-1-carbox- amido)-4, 6, 4,6,6a,7,8,9,10,10a - octahydroindol - [4,3 -fgj- chinolin schmilzt unter Zersetzung oberhalb 2250 C.
Beispiel 3
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 und unter Einsetzen von 1,5 g 3,5-Diäthylpyrazol wird 7-Methyl9-(3,5 - diäthylpyrazol-1-carboxamido)-4,6,6a,7,8,9,10, 10a-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin erhalten. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt ein bei etwa 235 bis 2400 C unter Zersetzung schmelzendes Produkt.
Das wie in Beispiel 1 hergestellte Maleat-Salz schmilzt bei etwa 195-215 C.
Beispiel 4
Wenn gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 2 g 3,5-Di-n-propylpyrazol verwendet werden, wird 7-Methyl-9-(3,5-di-n-propylpyrazol-1-carboxamido)-4,6,6a,7, 8,9,10,10a-octahydroindol-[4,3-fg] - chinolin erhalten.
Umkristallisation aus Acetonitril ergibt fast farblose winzige Plättchen, die sich bei etwa 215-225 C zersetzen.
Beispiel 5
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird eine benzolische Lösung des sich von Dihydrolysergsäure ableitenden Isocyanates hergestellt. Die Lösung wird etwa 30 Minuten lang zusammen mit 1,5 g 3-Methyl4,5-trimethylenpyrazol erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gelbe Festkörper, der nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt, ist verhältnismässig unlöslich in den üblichen organischen Lösungsmitteln. Dieser Festkörper wird in Dimethylformamid mit überschüssiger Maleinsäure aufgelöst, die Lösung mit Äther verdünnt und kaltgestellt.
Die feinen auskristallisierten Nadeln werden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei sich das Maleat des 7 - Methyl-9-[3(5)-methyl-4,5(3,4)-trimethylenpyrazol-1carboxamido]4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindol[4,3-fg]chinolins ergibt, welches unter Zersetzung bei etwa 205 bis 2200 C schmilzt.
Beispiel 6
Durch Verwendung von 3-Methyl-4,5-tetramethylenpyrazol bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 3 wird 7 - Methyl-9-[3(5)-methyl-4,5(3,4)-tetramethylenpyrazol1 - carboxamido] - 4,6,6a,7,8,9,10,10a - octahydroindol [4,3-fg]-chinolin-Maleat erhalten, das unter Zersetzung bei etwa 205-225 C schmilzt.
Die in 4-Stellung substituierten 7-Methyl-9-(pyrazol1 - carboxamido) - 4,6,6a,7,8,9,10,10a - octahydroindol [4,3-fg]-chinolin werden aus den entsprechenden in 4 Stellung substituierten Dihydrolysergsäuren hergestellt durch Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise oder deren Modifikationen. Die nachfolgend beschriebene Herstellung von 4,7-Dimethyl-9-(pyrazol-1carboxamido) - 4,6,6a,7,8,9,10,10a - octahydroindol [4,3-fg]-chinolin diene zur Erläuterung.
Beispiel 7
Eine ätherische Lösung des Azids der 4-Methyldihydrolysergsäure wird nach einer Methode hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen analog ist. Der Äther wird durch 1500 ml trockenes Benzol ersetzt, und die Umwandlung des Azids zum Isocyanat wird ausgeführt durch etwa 30inutiges Sieden der benzolischen Lösung. Nachdem 0,8 g Pyrazol hinzugesetzt waren, wurde die Reaktionsmischung wiederum etwa 1 Stunde gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterlässt einen gelben Festkörper, der aus Acetonitril umkristallisiert wird, wobei sich hellgelbe Nadeln von 4,7 - Dimethyl-9-(pyrazol-1-carboxamido) - 4,6,6a,7,8,9,10,10a - octahydroindol - [4,3 - fg]chinolin ergeben, das bei etwa 182-190 C unter Zersetzung schmilzt.
In analoger Weise werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen aus 4-Methyldihydrolysergsäure- hydrazid und dem angegebenen Pyrazol hergestellt. In einigen Fällen kristallisiert das Endprodukt direkt aus dem Umsetzungsmedium aus.
4,7-Dimethyl-9-(3,5-dimethylpyrazol-1-carbox amido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindol [4,3-fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 195-205 C; hergestellt mit
3,5-Dimethylpyrazol,
4,7-Dimethyl-9-(3,5-dimethyl-4-benzylpyrazol-1 carboxamido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro indol-[4,3-fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 198-200 C; hergestellt mit
3,5-Dimethyl-4-benzylpyrazol,
4,7-Dimethyl-9-(3,5-dimethyl-4-brompyrazol-1 carboxamido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro indol-[4,3-fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 185-193 C; hergestellt mit
3,5-Dimethyl-4-brompyrazol,
4,7-Dimethyl-9-[3(5)-methyl-5(3)-phenylpyrazol-1 carboxamido]-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro indol-[4,3-fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 181-183 C; hergestellt mit
3-Methyl-5-phenylpyrazol,
4,7-Dimethyl-9-(3,5-diäthylpyrazol-1-carbox amido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindol [4,3-fg]-chinolin;
F: etwa 134-138 C;
hergestellt mit
3,5-Diäthylpyrazol,
4,7-Dimethyl-9-(3,5-di-n-propylpyrazol-1-carbox amido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindol [4,3-fg]-chinolin;
F: etwa 138-140 C; hergestellt mit
3,5-Di-n-propylpyrazol,
4,7-Dimethyl-9-(3,5-diisopropylpyrazol-1-carbox amido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindol [4,3-fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 155-157 C; hergestellt mit
3,5-Diisopropylpyrazol.
Beispiel 8
Wenn bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 7 das aus der 4-Äthyldihydrolysergsäure hergestellte Azid zusammen mit dem entsprechenden Pyrazol verwendet wird, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
4-Äthyl-7-methyl-9-(3,5-dimethylpyrazol-1-carbox amido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindol [4,3-fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 187-192 C; hergestellt mit
3,5-Dimethylpyrazol,
4-Äthyl-7-methyl-9-(3,5-diäthylpyrazol-1-carbox amido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindol [4,3-fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 155-157 C; hergestellt mit
3,5-Diäthylpyrazol,
4-Äthyl-7-methyl-9-(3,5-dimethyl-4-brompyrazol-1 carboxamido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro indol-[4,3-fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 190-200 C;
hergestellt mit
3,5-Dimethyl-4-brompyrazol, 4-Athyl-7-methyl-9-(3, 5-diäthyl-4-brompyrazol-1- carboxamido), 6,6a,7, 8 ,9,10,10a-octahydro- indol-[4,3 -fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 132-134 C, nach Umkristalli sieren aus Acetonitril; hergestellt mit 3, 5-Diäthyl-4-brompyrazol.
Beispiel 9
Die Verwendung von 4-n-Propyldihydrolysergs äureazid und 3,5-Dimethylpyrazol gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 ergibt
4-n-Propyl-7-methyl-9-(3,5-dimethylpyrazol-1 carboxamido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro indol-[4,3 -fg]-chinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei etwa 167-173 C schmilzt.
Beispiel 10
Die folgenden Verbindungen ergeben sich, wenn 4-Isopropyldihydrolysergsäureazid und das entsprechende Pyrazol gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 angewendet werden: 4-Isopropyl-7-methyl-9-(3, 5-dimethylpyrazol-1- carboxamido)-4,6,6a,7'8,9, 10, 1 Oa-octahydro indol-[4,3-fg]-chinolin;
F (Zers.): etwa 180-190 C; hergestellt mit
3,5-Dimethylpyrazol, 4-Isopropyl-7-methyl-9-(3,5-diisopropy carboxamido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro indol-[4,3-fg]-chinolin;
F: etwa 185-190 C; hergestellt mit
3,5-Diisopropylpyrazol, 4-Isopropyl-7 -methyl-9-(3,5 -dimethyl-4-brom- pyrazol-1-carboxamido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a octahydroindol-[4, 3-fg]-chinoiin;
F: etwa 188-190 C;
hergestellt mit
3,5-Dimethyl-4-brompyrazol,
4-Isopropyl-7-methyl-9-[3(5)-methyl-5(3)-(p-chlor phenyl)-pyrazol-1-carboxamido]-4,6,6a,7,8,9, 10,1 Oa-octahydroindol-[4, 3-fg]-chinolin; hergestellt mit 3-Methyl-5-(p-chlorphenyl) pyrazol,
4-Isopropyl-7-methyl-9-(3,5-dimethyl-4-chlor pyrazol-1-carboxamido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin; hergestellt mit 3,5-Dimethyl-4-chlorpyrazol,
4-Isopropyl-7-methyl-9-[3,5-dimethyl-4-(p-chlor benzyl)-pyrazol-1 -carboxamido]-4,6,6a,7, 8,9,
10,10a-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin; hergestellt mit 3, 5-Dimethyl-4-(p-chlorbenzyl)- pyrazol.
Beispiel 11
Wenn bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 7 4 Allyldihydrolysergsäureazid zusammen mit 3,5-Dime- thylpyrazol angewendet wird, dann ergibt sich das
4-Allyl-7-methyl-9 -(3,5 -dimethylpyrazo1- 1 -carbox- amido)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindol [4,3-fg]-chinolin.
Dieses Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei etwa 155-160 C.
Beispiel 12
Die Herstellung von 4-Propargyl-7-methyl-9-(3,5dimethylpyrazol - 1-carboxamido) - 4,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydroindol-[4,3-fg]-chinolin wird aus 4-Propargyldihydrolysergsäure und 3,5 -Dimethylpyrazol vorgenommen.