CH471818A

CH471818A - Verfahren zur Herstellung von a-Alkyl-thyroninen

Info

Publication number: CH471818A
Application number: CH751668A
Authority: CH
Inventors: Hillmann Guenter Dr Prof; Nat Hillmann Anneliese Dip Rer; Ruediger Dr Beckmann; Lambert Dr Hoenen
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 1964-04-10
Filing date: 1965-04-07
Publication date: 1969-04-30
Also published as: CH472374A

Description

Verfahren zur Herstellung von a Alkylthyroninen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von a-Alkyl-thyroninen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rt für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine Aminogruppe bedeutet und R3 bis R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffoder Jodatome stehen.

Diese Verbindungen können in Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren übergeführt werden. Der Alkylrest Rj kann geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise steht R1 für eine Methyloder Athylgruppe.

Es ist eine klinische und pathologisch-anatomische Erfahrung, dass Arterioskleroseformen und Coronarsklerosen bei einer Überfunktion der Schilddrüse selten zu beobachten sind. Es sind daher auch schon lange Versuche bekannt, die Arteriosklerose und vor allem die Coronarsklerose durch Verwendung von Schilddrüsenhormonen günstig zu beeinflussen. Experimentell ist eine solch günstige Beeinflussung durch eine Senkung des Cholesterinspiegels im Serum nachweisbar.

Als unerwünschte Nebenwirkung tritt jedoch bei der Verabreichung von Schilddrüsenwirkstoffen eine Erhöhung des Grundumsatzes auf, die eine Anwendung zumindest bei Coronarsklerosen verbietet. Es wird z. B. der Grundumsatz bei männlichen Ratten, gemessen an der Zunahme des Sauerstoffverbrauches, durch subcutane Applikation von 0,06 mg L-Thyroxin/kg Ratte um 41+5,2 O/o, durch subcutane Applikation von 0,3 mg L-Thyroxin/kg Ratte sogar um 70+6, O/o erhöht. Die Verbindungen der Formel I haben nun den Vorzug, den Serumcholesterinspiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu erhöhen. Gibt man z. B.

Ratten, die mit einer cholesterinreichen Diät ernährt wurden, über 14 Tage täglich lOOOy dl-a-Methylthyroxin-Natrium pro kg Ratte subcutan, so sinkt der Serumcholesterinspiegel der behandeltenTiere auf 263 mg0/o gegenüber 380mg bei den Diätkontrollen. Bestimmt man den Grundumsatz bei Ratten, so ergibt die subcutane Applikation von 6 mg dl-ct-Methyi-thyroxin/kg Ratte keine Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs. dl-a-Methyl-thyroxin ergibt im Vergleich zu L-Thyroxin erst bei der 2000fachen Dosis eine schwache Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs.

Die antigoitrogene Wirkung, das ist die Aufhebung der durch Thiouracil hervorgerufenen Vergrösserung der Schilddrüse bei der Ratte, kann als weiteres Mass für die unerwünschte thyreomimetische Wirkung einer Verbindung herangezogen werden. Dabei entsprechen 20 mg dl-a-Methylthyroxin in ihrer Wirkung 0,020 mg L-Thyroxin. Eine Verminderung der Gewichtszunahme, wie sie bei der Verabreichung von Schilddrüsenhormonen als Ausdruck der thyreotoxischen Wirkung dieser Verbindung auftritt, ist bei der Verbindung der allgemeinen Formel I nicht beobachtet worden. So entspricht z. B. das Endgewicht der mit 4,0 mg/kg Ratte a-Methylthyroxin über einen Zeitraum von 14 Tagen behandelten Ratten dem der Diätkontrollen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Die vorstehenden Angaben beziehen sich auf das Isomerengemisch. Die Auftrennung in die d- und l-Form kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Ausserdem kann man bei der nachstehend beschriebenen erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I von optisch aktiven Ausgangsprodukten ausgehen und dadurch zu optisch aktiven a-Alkyl-thyroninen gelangen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.1
worin RN, R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, RG und R, zusammen die Gruppe -NH-CO-NH bedeuten oder R6 für eine Oxy- oder eine verätherte Oxygruppe steht und R, für eine Acylaminogruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

EMI2.2
in der R8 für einen Alkylrest steht und An ein Anion bedeutet, in Gegenwart eines alkalisch reagierenden Stoffes, vorzugsweise eines Metall alkohol ates, zweckmässig unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel zur Reaktion bringt und die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin RS, R3, R4, R6, R, und R8 dieselbe Bedeutung wie in den vorherigen Formeln haben, nach Entfernung des Lösungsmittels, gegebenenfalls ohne vorherige Reinigung, mit sauren Verseifungsmitteln, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure/ Eisessig, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin Rt, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben haben,

oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.5
worin R1, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben haben, hydrolysiert, die gegebenenfalls erhaltene Verbindung der Formel Vb durch gelindes Erwärmen mit wässrig-alkalischen Lösungen oder mit wässrigen Lösungen von Mineralsäuren in die Verbindung der Formel Va überführt und in die auf einem dieser beiden Wege erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Va durch Jodierung, vorzugsweise im alkalischen Medium mit Jod und/oder anderen jodierenden Agenzien, wie z. B. JodtJodkalium, N-Jodacetamid, N-Jodsuccinimid, Chlorjod usw., ein oder zwei Jodatome einführt, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I, in der R2 für eine Aminogruppe steht, erhalten wird.

Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden sollen, in denen R2 für eine Acylaminogruppe steht, können die nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, wie z. B. einem Carbonsäure anhydrid, -halogenid oder -ester, umgesetzt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 für ein Wasserstoffatom steht, kann man gegebenenfalls in der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R5 für ein Jodatom steht, dieses Jodatom beispielsweise durch Behandeln mit Alkali bei erhöhter Temperatur wieder entfernen.

Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Versetzen mit einer Base oder einer Säure in das betreffende Salz überführen, wodurch bei Verwendung optisch aktiver Basen oder Säuren die entsprechenden Salze der isomeren Formen erhalten werden, die - wie einleitend bereits erwähnt - nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Komponenten aufgespalten werden können.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben sind durchweg unkorrigiert. Bei der Durchführung der Beispiele wurde nicht auf maximale Ausbeuten gearbeitet.

Beispiel 1
Eine Mischung von 7,88 g Bis-(p-anisyl)-jodoniumjodid, 3,46 g 5-(3'-Jod-p-oxy-benzyl-)-5-methyl-hydan toin und 0,1 g Kupferpulver wird mit 120 cm3 Methanol aufgeschlämmt und mit 1,5 cm3 Triäthylamin versetzt. Man rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur und filtriert vom ungelösten Rückstand. Nach Abdestillation des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man mit Essigester das bei 246 bis 248 0C unter Zersetzung schmelzende 5-(3'-Jod-4'-p-methoxyphe- noxybenzyl)-5-methylhydantoin.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-(3'-Jod-poxybenzyl)-5-methyl-hydantoin erhält man auf folgende Weise: 22,02 g 5-(p-Oxybenzyl)-5-methyl-hydantoin werden in 500 cm3 wässriger NH3-Lösung von der Dichte 0,91 gelöst. Unter Rühren lässt man 104 cm3 einer 1,85n- Kaliumjodid/Jod-Lösung zulaufen. Man rührt einige Stunden lang nach, verdünnt mit dem gleichen Volumen Wasser, stellt mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5,5 ein und erhält so nach Umkristallisation aus Dioxan Wasser das bei 187 bis 189 "C schmelzende 5-(3'-Jodp-oxybenzyl)-5-methyl-hydantoin in einer Ausbeute von 74 O/o der Theorie.

Beispiel 2
4,7 g 5-(3',5'-Dijod-4'-oxybenzyl)-5-methyl-hy toin werden in 100 cm3 absolutem Methanol aufgeschlämmt und mit 8,42 g Bis-(p-anisyl)-jodoniumbromid, 1,4 cm3 Triäthylamin und 0,1 g Kupferpulver versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom ungelösten Rückstand. Das Filtrat wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Rohprodukt wird mit 2n-Salzsäure und nach Trocknen mit Chloroform gewaschen.

Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man das bei 250 bis 259 0C schmelzende 5-(3',5'-Dijod-4'-p-methoxyphenoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin.

Das in Beispiel 2 als Ausgangsprodukt verwendete 5-(3',5'-Dijod-4'-oxybenzyl)-5-methyl-hydantoin erhält man auf folgende Weise:
22 g 5-Methyl-5-p-oxybenzyl-hydantoin werden in einer Mischung von 130 cm3 500/oiger Athylaminlösung und 90 cm3 Wasser gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 56 g Jod in konzentrierter Kaliumjodidlösung versetzt. Man rührt 2 Stunden nach, säuert mit Sn-Salzsäure an und erhält so das bei 237 bis 239 0C schmelzende 5-(3', 5'-Dijod-4'-oxybenzyl)-5-methyl-hy- dantoin in einer Ausbeute von 80 O/o der Theorie.

Beispiel 3
28,9 g 5-(3',5'-Dijod-4'-p-methoxy-phenoxybenzyl)- 5-methyl-hydantoin werden in einer Mischung von 90 cm3 Eisessig und 90 cm3 570/oiger Jodwasserstoffsäure eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Man giesst die abgekühlte Lösung in Eiswasser und erhält so nach Filtration das bei 286 bis 288 OC unter Zersetzung schmelzende 5-(3',5'-Dij od-4'-p-oxyphenoxy- benzyl)-5-methyl-hydantoin in einer Ausbeute von 88,4 O/o der Theorie.

Beispiel 4
16,92 g 5-(3',5'-Dijod-4'-p-oxyphenoxy-benzyl)-5 methyl-hydantoin werden in 338 cm3 Natronlauge gelöst und 50 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlen setzt man Eisessig bis zu einem pH-Wert von ungefähr 5 zu. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Alkohol-Salzsäure (8:1,6) gelöst, mit Kohle geklärt und in der Hitze mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Durch Zugabe von heisser gesättigter Natriumacetatlösung stellt man einen pH-Wert von 5,5 ein und erhält so das bei 270 bis 274 0C unter Zersetzung schmelzende 3, 5-Dijod-a-methyl-thyronin in einer Ausbeute von 79 O/o der Theorie.

Beispiel 5 10,78 g 3,5-Dijod-a-methyl-thyronin werden in 308 cm3 wässriger NH3-Lösung von der Dichte 0,91 gelöst. Unter Rühren lässt man 45 cm3 einer 1,85n-Ka- liumjodid/Jod-Lösung schnell zulaufen. Man kühlt ab und saugt das ausgefallene Ammoniumsalz ab. Man löst in Alkohol unter Zugabe von wenig 2n-Natronlauge. Durch Ansäuern mit Eisessig auf pH 5,5 erhält man das a-Methylthyroxin vom Schmelzpunkt 258 bis 260 OC unter Zersetzung in einer Ausbeute von 71 O/o der Theorie.

Beispiel 6
10,78 g 3,5-Dijod-a-methyl-thyronin werden in 103 cm3 wässriger NH3-Lösung von der Dichte 0,91 suspendiert. Unter Rühren lässt man 44,3 cm3 einer 1, 85n-Kaliumjodid/Jod-Lösung zulaufen. Man rührt eine Stunde lang nach und bewahrt über Nacht im Kühlschrank auf. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Alkohol unter Zugabe von wenig 2n-Natronlauge gelöst und mit Eisessig auf pH 5,5 angesäuert. Man erhält so das 3,3',5'-Trijod-a-methyl-thyronin vom Schmelzpunkt 236 OC unter Zersetzung in einer Ausbeute von 34,2 O/o der Theorie.

Beispiel 7
1 g 3,5-Dijod-a-methyl-thyronin werden in 20 cm3 2n-Natronlauge gelöst. Man küfilt auf 10 OC und leitet Kohlendioxyd ein. Dabei fällt das Natriumsalz des 3,5 Dijod-a-methyl-thyronins in nahezu quantitativer Ausbeute aus. Schmelzpunkt 266 bis 267 "C unter Zersetzung.

Beispiel 8
1 g a-Methyl-thyroxin werden in 20 cm3 2n-Natronlauge gelöst. Man kühlt auf 10 C und leitet Kohlendioxyd ein. Dabei fällt das Natriumsalz des a-Methylthyroxins in nahezu quantitativer Ausbeute aus.

Schmelzpunkt 210 bis 212 unter Zersetzung.

Beispiel 9
7,9 g a-Methyl-thyroxin werden in 20 cm3 Pyridin suspendiert, mit 10 cm3 Acetanhydrid versetzt und 4 Stunden auf 100 0C erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und löst den öligen Rückstand in wenig Aceton. Beim Versetzen mit Wasser und 2n-Salzsäure erhält man das bei 258 bis 260 OC schmelzende N,O-Diacetyl--methyl-thyroMn in einer Ausbeute von 80 O/o der Theorie.

4,4 g der vorstehenden Verbindung werden mit 100 cm3 Äthanol und 20 cm3 400/oiger wässriger Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde werden 80 cm3 Wasser zugesetzt, und die klare Lösung wird mit 5n-Salzsäure angesäuert. Dabei erhält man das N Acetyl-a-methyl-thyroxin in einer Ausbeute von 80 O/o der Theorie. Nach Umkristallisation aus Eisessig schmilzt die Verbindung ab 235 OC unter Zersetzung.

Beispiel 10
Eine Mischung von 16,9 g Bis-(p-anisyl)-sodoniumbromid, 10,34 g N-Acetyl-a-methyl-3 ,5-dijod-thyrosin- äthylester und 1,7 g Kupferpulver wird mit 150 cm3 Methanol aufgeschlämmt und mit 2,8 cm3 Triäthylamin versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom ungelösten Rückstand. Nach Abdestillation des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man mit 500/oigem wässrigem Isopropanol den N-Acetyl-a methyl-3 , 5-dijod-4 - (4'-methoxyphenoxy) -thyrosinäthyl- ester vom Schmelzpunkt 154 bis 156 OC in einer Ausbeute von 60 O/o der Theorie.

Den vorstehend als Ausgangsprodukt verwendeten N-Acetyl-a-methyl-3 ,5-dijod-thyrosinäthylester erhält man auf folgende Weise:
44,7 g a-Methyl-3, 5-dijodthyrosin werden in 750 cm3 absolutem Äthanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt.

Anschliessend wird auf Rückflusstemperatur erwärmt und 7 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst in 500/oigem Äthanol und neutralisiert durch Zusatz einer 50/oigen Natriumbicarbonatlösung. Der dabei ausfallende a-Me thyl-3,5-dijod-thyrosinäthylester schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 164 bis 165 OC. Ausbeute 27,6 g, das sind 58,2 O/o der Theorie.

23,8 g der vorstehenden Verbindung werden in einer
Mischung von 125 cm3 Pyridin und 25 cm3 Acetan hydrid 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö sungsmittel wird bei niedriger Temperatur im Vakuum abdestilliert. Man löst den Rückstand in 500 cm3 Ätha nol, setzt 50 cm3 500/oiger Natronlauge hinzu und rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Verdünnen mit
Wasser erhält man auf Zusatz von Salzsäure das N Acetyl-a-methyl-3 ,5-dijodthyrosin in einer Ausbeute von 67,7 O/o der Theorie. Nach Umkristallisation aus verdünntem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 209 bis 211 OC.

14,7 g der vorstehenden Verbindung werden in einer
Mischung von 30 cm3 absolutem Äthanol und 250 cm3 Chloroform unter Zusatz von 1 g p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden am Wasserabscheider auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man den N-Acetyl-a-methyl-3 ,5-dijodthyrosinäthyl- ester in einer Ausbeute von 74 /o der Theorie. Schmelzpunkt 140 bis 142 OC.

Beispiel 11
6,23 g N-Acetyl-a-methyl-3 ,5-dij od-4-(4'-methoxy- phenoxy)-thyrosinäthylester werden mit einer Mischung von 90 cm3 570/obiger Jodwasserstoffsäure und 90 cm3 Eisessig 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 4 erhält man das bei 270 bis 274 OC unter Zersetzung schmelzende 3,5 Dijod-a-methyl-thyronin in einer Ausbeute von 73 O/o der Theorie, identisch mit dem nach Beispiel 4 erhältlichen Produkt.

Beispiel 12
22,1 g a-Äthyl-3,5-dijod-thyronin werden in 130cm3 einer wässrigen 330/obigen Äthylaminlösung gelöst und tropfenweise mit 86,5 cm3 einer 1,85n-Jod-Jodkalium- lösung versetzt. Man rührt 1 Stunde nach und versetzt mit 160/oiger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5.

Die ausgefallene Aminosäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer Mischung von 250 cm3 Äthanol und 100 cm3 2n-NaOH gelöst. Nach Klären mit Aktivkohle erhält man durch Zusatz von 2n-Salzsäure bei pH 6 das a-Äthyl-thyroxin vom Schmelzpunkt 236 bis 238 OC in einer Ausbeute von 60 O/o der Theorie.

Beispiel 13
Analog Beispiel 12 erhält man aus dem a-n-Propyl 3,5-dijodthyronin vom Schmelzpunkt 278 bis 280 0C das bei 231 bis 232 OC schmelzende a-n-Propyl-thyroxin in einer Ausbeute von 46,5 O/o der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Alkyl-thyroninen der allgemeinen Formel: EMI4.1 worin R, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine Aminogruppe bedeutet und R3 bis R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffoder Jodatome stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI4.2 worin R6 und R7 zusammen für die Gruppe -NH-CO NH- stehen oder Re für eine Oxy- oder eine verätherte Oxygruppe und R7 für eine Acylaminogruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

EMI4.3 in der R8 für einen Alkylrest steht und An ein Anion bedeutet, in Gegenwart eines alkalisch reagierenden Stoffes zur Reaktion bringt und die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 nach Entfernung des Lösungsmittels mit sauren Verseifungsmitteln zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.5 oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.6 hydrolysiert, die gegebenenfalls erhaltene Verbindung der Formel Vb durch gelindes Erwärmen mit wässrigalkalischen Lösungen oder mit wässrigen Lösungen von Mineralsäuren in die Verbindung der Formel Va überführt und in die auf einem dieser beiden Wege erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Va durch Jodierung ein oder zwei Jodatome unter Bildung der Verbindung der Formel I, in der R3 für eine Aminogruppe steht, einführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I die Aminogruppe acyliert und/ oder die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisch reagierenden Stoff ein Metallalkoholat, zweckmässig unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel, verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV ohne vorherige Reinigung hydrolysiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Verseifungsmittel Bromwasserstoffsäure/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure/Eisessig verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel Va im alkalischen Medium mit Jod und/oder anderen jodierenden Agenzien jodiert.