CH473146A - Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4,5 ]cyclohepta [1 ,2-b ]thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betritt ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4,5]cyclohepta- [1 ,2-b]thiophen-Derlvaten der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppie rung-CH°CHr bedeutet und die beiden X für Wasserstoff stehen oder zusammen eine weitere Bindung bilden oder Z die Gruppierung -CH=CH- be- deutet und die beiden X zusammen eine weitere Bindung bilden.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der all gemeinen Formel II, worin Z und X obige Bedeutung besitzen, mit einem Chiorameisensäureester der allgemeinen Formel III, worin R eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV einer Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditions- salze überführt.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt:
Die Lösung eines Chlorameisensäureesters, wie z. B.
Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäurebenzylester, in einem indifferenten organischen wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrahydrofuran, wird mit der im gleichen Lösungsmittel gelösten Verbindung der Formel II bei Raumtemperatur versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man das Gemisch noch 1 bis 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss oder lässt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der Formel IV wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
In der nächsten Verfahrensstufe wird die Alkoxy carbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe hydrolytisch durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Man verfährt dabei z. B. in der Weise, dass man die Verbindung in einem niederen Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, mit einem Alkalihydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd, mehrere Stunden erhitzt.
Die Abspaltung des Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylrestes gelingt indessen auch in saurem Medium, z. B. mit 48 % igem Bromwasserstoff. Die erhaltene Verbindung wird in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Kristallisation oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Oxalate, Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate, Benzolsulfonate oder p-Toluolsulfonate.
Das als Ausgangsprodukt verwendete
4-(1-Methyl-4-piperidyl)-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[ 1 2-bithiophen ist neu. Es kann folgendermassen hergestellt werden: Die Lösung eines 4-(I-Methyl-4-piperidyliden)- oder 4-Hydroxy-4-(1-methyl-4-piperidyl)-9, 10-dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophens in Eisessig wird mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure während 1¸ Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand in Gegenwart von Alkalien, z. B. 20% iger Natronlauge, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, aufgenommen.
Aus der organischen Phase wird Jod mittels Natriumthiosulfat entfernt, und das gewünschte Endprodukt dann in bekannter Weise isoliert und vorzugsweise durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen im in vitround in vivo-Test ausgeprägte histaminolytische, anticholinergische und serotoninantagonistische Wirkungen, wobei das 4-(4-Piperidyliden)-9, 1 lOdihydro-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta ,2-b]tbiophen besonders durch seine histaminolytische Wirkung hervortritt. Daneben besitzen sie mässige antidepressive und sedative Eigenschaften.
Sie können als Antihistaminika bzw. Antiallergika gegen über Allergosen verschiedenster Genese, wie z. B.
Urticaria, Rhinitis allergika, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Asthma bronchiale, in der Therapie Verwendung finden. In der Psychiatrie können die Verbindungen zur Behandlung psychotischer Erkrankungen, wie Depressionen, psychosomatische Störungen usw., angewandt werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indiffe- renten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet, z. B. für Tabletten und Dragées: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. mehr. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 4-(4-Piperidyliden)-9, 1 dihydro-
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen a) Zu einer Lösung von 12,4 g Chlorameisensäure äthylester in 50 ml abs. Benzol lässt man innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 11,5 g
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro 4H-benzo[4,Sjcyclohepta[ 1 ,2]thiophen in 50 ml abs. Benzol zutropfen. Anschliessend erhitzt man die Reaktionslösung unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht sie nach dem Abkühlen dreimal mit In Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einer Hexanfraktion mit Sdp. 67 bis 690 umkristallisiert.
Das reine 4-(1-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-9,10 dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta 1 ,2-b]thiophen schmilzt bei 116 bis 1170. b) Man erhitzt eine Lösung von 10,0 g
4-(1-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-9,10 dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen in 180 ml 48 % iger Bromwasserstoffsäure während 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden.
Die noch heisse Lösung giesst man in 1500 ml Eiswasser ein und stellt die erhaltene Lösung mit Natronlauge alkalisch. Nach mehrmaligem Ausschütteln. mit Methylenchlorid wäscht man die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Das 4-(4-Piperidyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen schmilzt bei 130 bis 1310.
Hydrochlorid: Die äthanolische Lösung der Base wird mit der berechneten Menge äthanolischer Chlor wasserstofflösung verletzt, das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Smp. 306 bis 3080 (Zers.).
Beispiel 2
4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen a) Gemäss der in Beispiel la angegebenen Vorschrift wird aus 17,0 g Chlorameisensäureäthylester und 15,0 g
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen in 250 ml abs. Benzol das
4-(1-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen vom Smp. 137 bis 1380 (aus Hexanfraktion) hergestellt. b) Man erhitzt in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 7,0 g
4-(1-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen und 8,0 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methylisobutylcarbinol während 3 Stunden auf 1400. Nach dem Abkühlen wäscht man die erhaltene Lösung fünfmal mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Das 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1 ,2-b]thiophen schmilzt bei 149 bis 1510 nach Umkristallisieren aus Aceton.
Hydrochlorid: Eine äthanolische Lösung der reinen Base versetzt man mit der berechneten Menge äthanolischer Chlorwasserstofflösung und kühlt die Lösung ab. Das ausgefallene, analysenreine Hydrochlorid schmilzt bei 309 bis 3100 (Zers.).
Beispiel 3
4-(4-Piperidyl)-9, 1 0ihydro-4H-benzo[4,5 ]- cyclohepta[ 1 2-bithiophen
Zu einer Lösung von 12,6 g Chlorameisensäureäthyl- ester in 50 ml absolutem Benzol lässt man innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 11,5 g
4-(1-Methyl-4-piperidyl)-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen (Smp. 127 bis 1290, nach Kristallisation aus Petrol äther) in 50 ml absolutem Benzol zutropfen. Anschlie ssend erhitzt man die Reaktionslösung unter Rühren noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht sie nach dem Abkühlen dreimal mit 1n Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 180 ml 48 % iger Bromwasserstoffsäure gelöst.
Man erhitzt während 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden, giesst die noch heisse Lösung in 1500 ml Eiswasser ein und stellt die erhaltene Lösung mit Natronlauge alkalisch. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid wäscht man die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Das erhaltene
4-(4-Piperidyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5] cyclohepta[ 1 ,2-blthiophen schmilzt bei 122 bis 1250.
Hydrogenoxalat: Eine Lösung von 0,9 g Base in 15 ml Aceton versetzt man mit einer Lösung von 0,45 g Oxalsäurehydrat in 15 ml Aceton. Nach Einengen. der Lösung auf 10 ml und Eiskühlung filtriert man das ausgefallene Hydrogenoxalat ab und kristallisiert es aus Aceton um. Smp. 255 bis 2590 (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-( 1 -Methyl-4-piperidyl)-9, 1 Odihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen wird folgendermassen hergestellt:
Das Gemisch von 2,0 g
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen, 2,0 g rotem Phosphor und 10,6 ml 56 % iger Jodwasserstoffsäure in 60 ml Eisessig wird 1t/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, heiss filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 50 ml 20% der Natronlauge und 50 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt und der wässrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen wäscht man zweimal mit 5% einer Natriumthiosulfatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das erhaltene 4-( 1 -Methyl-4-piperidyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 127 bis 1290.
EMI3.1
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppierung -CHCH bedeutet und die beiden X für Wasserstoff stehen oder zusammen eine weitere Bindung bilden oder Z die Gruppierung -CH=CHbedeutet und die beiden X zusammen eine weitere Bindung bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z und X obige Bedeutung besitzen, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel III, worin R eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R, X und Z obige Bedeutung besitzen, einer Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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