Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxy-phenyl-alkanolaminen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydroxy-phenyl-alkanolaminen der Formel
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worin R1 die Methyll oder die Methoxygruppe und R2 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeuten, deren Stereoisomeren und optisch aktiven Isomeren, sowie deren physiologisch verträglichen Säu readditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man Diketoverbindungen der Formel
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worin R' Wasserstoff oder eine geeignete, leicht wieder abzu- spaltende Schutzgruppe für den Hydroxylrest bedeutet, in Gegenwart von Isopropylamin reduziert und ge gebenenfalls nachfolgend die Schutzgruppe wieder abspaltet. Die Reduktion kann durch katalytische Hy drierung, vorzugsweise mit Nickel-Platin oder Palla diumkatalysatoren oder mit Hydriden, vorteilhafterweise mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden.
Wenn R' einen Acylrest oder Acetalrest bedeutet, so kann dieser in üblicher Weise durch Verseifung abge spalten werden. Falls R' die Diphenylmethylen-, Cyclo- hexyliden- oder Benzylgruppe und/oder R" die Benzyl gruppe bedeuten, können diese Reste gleichzeitig bei der Reduktion in einem Arbeitsgang abhydriert werden. Die Abhydrierung kann auch stufenweise erfolgen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Diketo- ne der Formel II können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Oxydation von Aceto-m Propio und Butyrophenon mit Selendioxyd hergestellt werden.
Soweit etwaige Schutzgruppen R' nicht schon wäh rend der reduktiven Alkylierung abgespalten werden, entfernt man sich nach der Reduktion in üblicher Weise.
Die Verbindungen der Formel I können anschlies- send in die einzelnen Stereoisomeren bzw. gegebenenfalls in die diastereomeren Antipodenpaare aufgetrennt wer den. Die Trennung erfolgt bevorzugt durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. mit Dibenzoyl- oder Ditoloyl-α-Weinsäure. Ist R2 Methyl oder Äthyl, so treten zusätzlich zwei stereoisome- re Formen auf, die nach üblichen Verfahren getrennt und ebenfalls in ihre optisch aktiven Formen aufgespal ten werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind nach blichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zu überführen. Solche unbedenklichen Säureadditionssalze sind beispielsweise die Phosphate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tartrate, Lactate, Zitrate oder Chlortheophyllinate.
Die Verbindungen der Formel 1 sind als freie Basen und als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowohl in Razematform als auch in optisch aktiver Form therapeutisch wirksame Substanzen und besitzen sym- pathemimetische, insbesondere broncholytische Eigen schaften. Weiterhin wirken sie juckreizstillend.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.
<I>Beispiel</I> 1-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-iso- propylaminoäthan Ein Gemisch von 17,3 g 2-Methoxy-3,4-diphenylme- thylen-dioxyacetophenon, 25 ml, Dioxan, 1,5 ml Wasser und 5,6 g Selendioxyd wird 8 Stunden am Rückfluss gekocht, dann das ausgeschiedene Selen abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Den Rück stand nimmt man in Äther auf und trocknet mit Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers bleibt das 2-Methoxy-3,4-diphenyl-methylendioxyphenylglyo- xal als Öl zurück.
Es wird in Benzol gelöst und mit der äquivalenten Menge Isopropylamin 1/x Stunde am Rück- fluss gekocht. Nun trocknet man mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Metha nol unter Normalbedingungen mit Raney-Nickel als Ka talysator hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Essigester und säuert mit ätherischer Salzsäure an. Das 1-(2 Methnxy-3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-1-hydroxy- 2-isopropylaminoäthan-hydrochlorid kristallisiert all mählich aus. Es schmilzt bei 212-214 C.
Diese Verbindung wird in der 10fachen Menge eines Metha nol-Wassergemisches (3 : 1) bei 60 C und 5atm. in Gegenwart von Palladium als Katalysator hydriert. Danach destilliert man das Methanol ab, schüttelt mit Äther aus und dampft die wässrige Phase im Vakuum ein. Aus dem Rückstand erhält man nach Verreiben mit wenig Aceton das kristalline 1-(2-Methoxy-3,4-dihydro- xy-phenyl) -1-hydroxy-2-isopropylaminoäthan-hydroch- lorid vom Schmelzpunkt 157-159 C (aus 90 %igem Isopropanol).
Analog wird aus 2-Methyl-3,4-diphenylmethylendio- xyacetophenon das 1-(2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl)- 1-hydroxy-2- isopropylaminoäthan-hydrochlorid erhal ten, F. 172 C (aus Äthanol).
Diese Verbindung wird auch erhalten, indem man 2 Methyl-3,4-dihydroxyphenylglyoxal als Ausgangssub stanz für die reduktive Alkylierung verwendet.
Process for the production of 3,4-dihydroxyphenylalkanolamines The invention relates to a process for the production of new 3,4-dihydroxyphenylalkanolamines of the formula
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where R1 denotes the methyll or methoxy group and R2 denotes hydrogen, the methyl or the ethyl group, their stereoisomers and optically active isomers, as well as their physiologically acceptable acid addition salts.
The compounds of the formula I are prepared by adding diketo compounds of the formula
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where R 'denotes hydrogen or a suitable protective group for the hydroxyl radical which can easily be split off again, reduced in the presence of isopropylamine and, if appropriate, subsequently split off the protective group again. The reduction can be carried out by catalytic hydrogenation, preferably with nickel-platinum or palladium catalysts or with hydrides, advantageously with sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
If R 'denotes an acyl radical or acetal radical, this can be cleaved in the customary manner by saponification. If R 'denotes the diphenylmethylene, cyclohexylidene or benzyl group and / or R ″ denotes the benzyl group, these radicals can be hydrogenated off simultaneously during the reduction in one operation. The hydrogenation can also be carried out in stages.
The diketones of the formula II used as starting compounds can be prepared by known processes, for example by oxidation of aceto-m propio and butyrophenone with selenium dioxide.
If any protective groups R 'are not split off during the reductive alkylation, they are removed in the customary manner after the reduction.
The compounds of the formula I can then be separated into the individual stereoisomers or, if appropriate, into the diastereomeric pairs of antipodes. The separation is preferably carried out by fractional crystallization of their salts with optically active acids, e.g. With dibenzoyl- or ditoloyl-α-tartaric acid. If R2 is methyl or ethyl, there are also two stereoisomeric forms which can be separated by conventional methods and also split into their optically active forms.
The compounds prepared according to the invention are to be converted into their physiologically acceptable acid addition salts by customary methods. Such harmless acid addition salts are, for example, the phosphates, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, tartrates, lactates, citrates or chlorotheophyllinates.
The compounds of formula 1 are therapeutically active substances as free bases and as physiologically compatible acid addition salts both in racemate form and in optically active form and have sympathemimetic, in particular broncholytic, properties. They also have an antipruritic effect.
The following example is intended to explain the invention in more detail.
<I> Example </I> 1- (2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl) -1-hydroxy-2-isopropylaminoethane A mixture of 17.3 g of 2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenone, 25 ml, dioxane, 1.5 ml of water and 5.6 g of selenium dioxide are refluxed for 8 hours, then the precipitated selenium is suctioned off and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is taken up in ether and dried with magnesium sulfate. After evaporation of the ether, the 2-methoxy-3,4-diphenyl-methylenedioxyphenylglyoxal remains as an oil.
It is dissolved in benzene and refluxed for 1 / x hour with the equivalent amount of isopropylamine. Now it is dried with sodium sulfate and evaporated in a vacuum. The residue is hydrogenated in methanol under normal conditions using Raney nickel as the catalyst. After removing the catalyst and the solvent, the residue is dissolved in ethyl acetate and acidified with ethereal hydrochloric acid. The 1- (2-methyl-3,4-diphenylmethylenedioxyphenyl) -1-hydroxy-2-isopropylaminoethane hydrochloride gradually crystallizes out. It melts at 212-214 C.
This compound is 10 times the amount of a methanol-water mixture (3: 1) at 60 C and 5atm. hydrogenated in the presence of palladium as a catalyst. The methanol is then distilled off, extracted with ether and the aqueous phase is evaporated in vacuo. Crystalline 1- (2-methoxy-3,4-dihydroxy-phenyl) -1-hydroxy-2-isopropylaminoethane hydrochloride with a melting point of 157-159 ° C. (from 90 ° C.) is obtained from the residue after trituration with a little acetone % isopropanol).
Analogously, 1- (2-methyl-3,4-dihydroxyphenyl) -1-hydroxy-2-isopropylaminoethane hydrochloride is obtained from 2-methyl-3,4-diphenylmethylenedio- xyacetophenone, mp 172 ° C. (from ethanol).
This compound is also obtained by using 2 methyl-3,4-dihydroxyphenylglyoxal as a starting substance for the reductive alkylation.