CH473777A - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Endomethylen-2-cyclohexylmethylamiden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   1, 4-Endomethylen 2-cyclohexylmethylamiden   
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer von   1, 4-Endomethylen-    2-aminomethylcyclohexan abgeleiteten Gruppe von Amiden.



   Die Struktur des 1   ,4-Endomethylen-2-aminome-    thylcyclohexans ist folgende:
EMI1.1     

Nach dem neuen Verfahren werden   1, 4-Endome-    thylen-2-cyclohexylmethylamide der Formel
EMI1.2     
 und ihre 5,6-Dehdroanaloge hergestellt, worin n = 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist,    Rt    Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder gegebenenfalls durch OH-, Halogen, Alkoxy-. Thioalkyl-,   Amino-oder    heterocyclische Gruppen teilweise substituiertes Aryl bedeutet,
R2 ein Acylrest ist, und
R3 Wasserstoff, Hydroxyl, Acyloxygruppen, Oxyalkyl, Isopropyl oder Dialkylamino oder eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinogruppe bedeutet, wobei die heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder durch Methyl, Äthyl, Isopropyl oder OH substituiert sind.

   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylhalogenid der Formel R2-Hal mit dem entsprechenden Amin umsetzt.



   Diese neuen Amide sind bisher nicht beschrieben worden. Sie liegen im allgemeinen in Form von weissen, kristallartigen Substanzen oder leicht gelblichen, zähflüssigen Ölen vor, die nur schwer destillierbar sind. Es wurde gefunden, dass sie neben einer äusserst niedrigen Giftigkeit bedeutende neurotropische Wirksamkeit aufweisen können und deshalb im therapeutischen Gebiet äusserst interessante Anwendungsmöglichkeiten bieten.



   Im allgemeinen wurde gefunden, dass die Amide mit Säuren niedrigen Molekulargewicht oder mit aliphatischen Säuren eine erregende und psychostimulierende Wirkung besitzen, während bei aromatischen Säureresten mittleren Molekulargewichts Verbindungen vorliegen, die ausgezeichnet sedative, spasmolytische und anästhetische Wirkungen aufweisen.



   Die Verlängerung der Alkylaminkette verursacht in der Regel eine Steigerung der sedativen und anästhetischen Wirksamkeit, während die Gegenwart einer Dialkylaminoalkylgruppe diese Wirksamkeit im allgemeinen zwar erhöht, die Verträglichkeit des Produkts hingegen vermindert.



   Die als Ausgangstoffe dienenden Amine können durch Einwirkung von Verbindungen   R5(CH2)nX    (wo X ein halogen darstellt und R3 die obige Bedeutung besitzt), oder   R3(CH2)1COX    (wo X ein Halogen ist und R3 die obige Bedeutung besitzt) und darauffolgende Reduktion mit Aluminium-Lithium-Hydrid, oder von Verbindungen   R3(CH2)n1CHO    und eine anschliessende katalytische Hydrierung hergestellt werden.

   Ein Beispiel der Reaktionsfolge wird nachstehend gegeben: 
EMI2.1     
 Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft nach folgender Reaktion:
EMI2.2     

Die Reaktion (a) wird in der Regel ausgeführt, indem man beide Reagentien 5-10 Stunden lang auf   1600 C    erwärmt, wobei ein   Überschuss    an Amin im Verhältnis von 3 Mol pro Mol Chlorid als Chlorwasserstoffsäure-Akzeptor benutzt wird.



   Das rohe Reaktionsprodukt kann durch Auflösung in Äther, Waschen in alkalihaltigem Wasser und Vakuumdestillation gereinigt werden, und dadurch kann man das überschüssige Amin zurückgewinnen und das reine, N-substituierte Amin mit einer Ausbeute von etwa 90   Oio    erhalten.



   Die Reaktion (b) wird durchgeführt, indem man vorzugsweise ohne Erhitzung 1 Mol Säurechlorid in Benzol einer Benzollösung zufügt, die in der Regel 1 Mol des n-substituierten Amins sowie 1 Mol Triäthylamin enthält; das letztere dient als Chlorwasserstoffsäure-Akzeptor.



   Nach Beendigung der Beimischung wird die Reaktionsmischung vorzugsweise 3-7 Stunden lang am Rückfluss gekocht und das Reaktionsgemisch dann mit   10 0/obigem    Natriumhydroxyd,   10 0/oiger    Chlorwasserstoffsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen.



   Nach der Vakuumverdampfung des Lösungsmittels kann man aus der Benzollösung einen leicht gelblichen und schwer destillierbaren öligen Rückstand erhalten, der aus dem gewünschten Amid besteht.



   Die Ausbeute beträgt im allgemeinen etwa 90   O/o.   



  Manchmal kann das Amid in kristalliner Form erhalten werden, wenn man den obigen Rückstand mit einer kleinen Menge Äthylacetat oder mit einem Gemisch von Äthylacetat/Petroläther im Verhältnis 4:1 behandelt.



      Beispiel 1    a) Herstellung des Ausgangsmaterials:
11,6   g 1    ,4-Endomethylen-2-aminomethyl-3-methylcyclohexan werden 7 Stunden bei 160  C mit 2,25 g Äthylenchlorhydrin erhitzt.



   Durch Alkalisierung mit ln NaOH, Extraktion mit Äthyläther und Destillierung werden 5 g   1, 4-Endome-      thylen-2-oxyäthyl-aminomethyl-3 -methylcyclohexan    (1) erhalten, während 4 g unreagiertes Amin wiedergewonnen wird. b) Zu 20 g der Verbindung (1) und 11,1 g Tri äthylamin, die in 200 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst   wurden,    werden   19,2 g    in   50ml    wasserfreiem Benzol aufgelöstes Chlorbenzoylchlorid zugesetzt, während die Mischung gekühlt wird.

   Nach Beendung des Zusatzes wird das Ganze unter Umrühren 4 Stunden lang gekocht und nach Waschen mit 10   0/obiger    Chlorwasserstoffsäurelösung, 10   0/obiger    Natriumhydroxydlösung, und nach Filtrieren durch    Norit -Kohle    und Verdampfung des Lösungsmittels werden 24 g eines Rückstandes erhalten, der aus dem Chlorbenzamid des 1,4  Endomethylen-2-oxyäthylaminomethyl3 -methylcyclohe-    xans besteht.



   Dieser Rückstand erscheint wie ein äusserst zähflüssiges leicht gelbliches Öl und nach Behandlung mit einem Gemisch von   Äthylacetatl Petroläther    im Verhältnis 4:1 kristallisiert er, wobei er weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 98   "C    bildet. c) Zu 10 g der Verbindung (1) und 5,6 g Triäthylamin in 100 ml einer Lösung von wasserfreiem Benzol werden 7,4 g in 25 ml wasserfreiem Benzol aufgelöstes Lävulinoylchlorid zugesetzt, unter Kühlung der Mischung.



   Nach Beendigung der Zufügung wird das Ganze 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht, und nach dem Waschen mit   10 0/oiger    Chlorwasserstoffsäurelösung,   10 0/einer    Natriumhydroxydlösung und Filtrieren durch    Norit -Kohle    sowie Verdampfung des Lösungsmittels, wird ein leicht gelblich gefärbter öliger Rückstand erhalten, der aus 11,5 g des Lävulinamids des   1 ,4-Endo-      methylen-2-oxyäthylaminomethyl-3-methylcyclohexans    besteht.



   Beispiel 2
Zu 19,6 g 1 ,4-Endomethylen-2-oxyäthylaminomethyl-3-phenylcyclohexan und   10,1 g    Triäthylamin in 200 ml einer Lösung von wasserfreiem Benzol werden, unter Kühlung der Mischung 7,85 g Acethylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt.



   Nach Beendung der Zumischung wird das Ganze 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht und nach Waschen mit einer 10   öligen    Chlorwasserstoffsäurelösung, 10   0/obiger    Natriumhydroxydlösung, Filtrieren durch  Norit -Kohle und Verdampfung des Lösungsmittels werden 20 g eines sehr zähflüssigen, leicht gelblichen öligen Rückstandes erhalten, welcher aus dem Acetamin des 1, 4-Endomethylen-2-oxyäthylaminomethyl3-phenylcyclohexans besteht.



   Beispiel 3 a) Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu 50 g 1   ,4-endomethylen-2-aminomethyl-3-    methylcyclohexan und 36,6 g Triäthylamin in   200ml    wasserfreiem Benzol werden 43,5 g Isovaleroylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol langsam zugemischt, unter Kühlung der Mischung.



   Nach Beendigung der Zumischung wird das Ganze 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht, und der sich bildende Niederschlag, welcher aus Triäthylamin-chlorhydrat besteht, wird durch Filtrieren entfernt. 



   Aus der klaren Benzollösung wird nach Waschen mit sauren und alkalischen wässrigen Lösungen und nach Verdampfung des Lösungsmittels ein öliger Rückstand gewonnen, welcher nach Vakuumdestillation 60 g Monoisivaleramid des   1, 4-Endomethylen-      2-ami.nomethyl-3-methylcyclohexans    ergibt (Verbindungen 11).



   27g der Verbindung 11, in   100ml    wasserfreiem Äthyläther aufgelöst, werden langsam einer Suspension von 9,2 g Aluminiumlithiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Äthyläther zugesetzt.



   Nach Beendigung der Beimengung wird das ganze 8 Stunden am Rückfluss gekocht, wonach das überschüssige Aluminiumlithiumhydrid mit Wasser zerstört wird. Die Ätherlösung wird mit   10 5/obiger    Natriumhy  droxydlösung    gewaschen und der Äther verdampft.



  Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und man erhält so 21 g   2-Isoamylaminomethyl-3-methyl- 1,4-    Endomethylen-cyclohexan, in Form eines sehr beweglichen farblosen Öls (Verbindung III). b) Zu 10 g der Verbindung III und 4,85 g Tri äthylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol werden 6,45 g Lävulinoylchlorid in 25 ml wasserfreiem Benzol unter Kühlung des Gemisches beigemengt.



   Nach Beendigung der Beimengung wird das Ganze 5 Stunden am Rückfluss gekocht und nach Auswaschen mit 10   0/obiger    Natriumhydroxydlösung, 10   0/obiger    Chlorwasserstoffsäurelösung, Filtrieren durch    Norit -Kohle    und Verdampfung des Lösungsmittels werden 11 g eines leicht gelblichen öligen Rückstandes erhalten, der aus dem Lävulinamid des 2-Isoamylami  nomethyl-3-methyl-1,      ,4-endomethylen-cyclohexans    bestehen.



   Beispiel 4
Zu 10g 1 ,4-Endomethylen-2-methylaminomethyl3-methylcyclohexan und 6,6 g Triäthylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol werden 8,8 g Lävulinoylchlorid in 25 ml wasserfreiem Benzol zugemengt, unter Kühlung der Mischung.



   Nach Beendigung der Beimengung wird das ganze 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht und nach Waschen mit sauren und alkalischen Bädern, Filtrieren durch  Norit -Kohle und Verdampfung des Lösungsmittels werden 11 g eines öligen Rückstandes erhalten, der aus dem Lävulinamid des   1,4-Endomethylen-2-    methylaminomethyl-3-methylcyclohexans besteht.



   Die chemischen Daten, welche für alle in obigen Beispielen angeführten Verbindungen kennzeichnend sind, werden in der nachstehenden Tabelle 1 dargestellt:   Table I   
EMI4.1     

EMI4.2     


<tb>  <SEP> 1 <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> SP
<tb>  <SEP> Molek <SEP> Theoretisch <SEP> Ermittelt
<tb>  <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> Summenformel <SEP> gew.

   <SEP> 0 <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> 0 <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> m <SEP> mm <SEP> Hg
<tb>  <SEP> 0 <SEP> CH5 <SEP> H <SEP> H <SEP> C9H17N <SEP> 139 <SEP> 77.69 <SEP> 12.23 <SEP> 10.07 <SEP> - <SEP> 77.80 <SEP> 12.35 <SEP> 10.10 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 5
<tb>  <SEP> o <SEP> Phenyl <SEP> H <SEP> H <SEP> C14H1gN <SEP> 201 <SEP> 83.58 <SEP> 9.46 <SEP> 6.96 <SEP> - <SEP> 83.45 <SEP> 9.60 <SEP> 6.87 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> 2
<tb>  <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CuH1NO <SEP> 183 <SEP> 72.13 <SEP> 11.47 <SEP> 7.65 <SEP> - <SEP> 72.25 <SEP> 11.35 <SEP> 7.80 <SEP> - <SEP> 96 <SEP> 1
<tb>  <SEP> CH5 <SEP> occi <SEP> OH <SEP> C15H24C1N02 <SEP> 321.5 <SEP> 67.15 <SEP> 7.52 <SEP> 4.35 <SEP> 11.02 <SEP> 67.05 <SEP> 7.61 <SEP> 4.46 <SEP> 11.05 <SEP> - <SEP> 
<tb> x2 <SEP> CH5 <SEP> OC2-CH2-COH3 <SEP> OH <SEP> C15H27NO3 <SEP> 281 <SEP> 68.32 <SEP> 9.61 <SEP> 4.98 <SEP> - <SEP> 

  68.30 <SEP> 9.65 <SEP> 5.02 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb>  <SEP> 2 <SEP> Phenyl <SEP> 11 <SEP> OH <SEP> C16H25NO <SEP> 245 <SEP> 78.32 <SEP> 9.8 <SEP> 5.71 <SEP> - <SEP> 78.57 <SEP> 9.90 <SEP> 5.84 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 0.15
<tb>  <SEP> 9 <SEP> -CCH3 <SEP> OH <SEP> Q5H,5NO2 <SEP> 287 <SEP> 75.26 <SEP> 8.71 <SEP> 4.88 <SEP> - <SEP> 75.40 <SEP> 8.65 <SEP> 4.97 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb>  <SEP> 0 <SEP> CH5 <SEP> COCH2CH/CH3 <SEP> H <SEP> C14H25NO <SEP> 223 <SEP> 75.33 <SEP> 11.21 <SEP> 6.28 <SEP> - <SEP> 75.30 <SEP> 11.28 <SEP> 6.48 <SEP> - <SEP> 131 <SEP> 0.17
<tb>  <SEP> \CHs
<tb>  <SEP> CHs
<tb>  <SEP> 2 <SEP> CH5 <SEP> H <SEP> -CH <SEP> C14H27N <SEP> 269 <SEP> 80.38 <SEP> 12.91 <SEP> 6.70 <SEP> - <SEP> 80.60 <SEP> 12.80 <SEP> 6.85 <SEP> - <SEP> 72 <SEP> 1
<tb>  <SEP> CH3
<tb>    Tabelle I (Fortsetzung)   
EMI5.1     

EMI5.2     


<tb> 0)

   <SEP> Zusammensetzung <SEP> sP
<tb>  <SEP> Molek <SEP> Theoretisch <SEP> I <SEP> 1
<tb>  <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Summenformel <SEP> gew. <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> 0C <SEP> mm <SEP> Hg
<tb>  <SEP> CHs
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> -CO-CH2H2OH5 <SEP> -CH <SEP> C1gH35NO2 <SEP> 307 <SEP> 74.26 <SEP> 10.75 <SEP> 4.58 <SEP> - <SEP> 74.31 <SEP> 10.85 <SEP> 4.70 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> 0.12
<tb>  <SEP> CHs
<tb>  <SEP> w0 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2oHieN <SEP> 153 <SEP> 78.43 <SEP> 12.42 <SEP> 9.15 <SEP> - <SEP> 78.55 <SEP> 12.35 <SEP> 9.25 <SEP> - <SEP> 43 <SEP> 1
<tb>  <SEP> CH <SEP> -CH2-CHOH5 <SEP> 11 <SEP> C15H25NO2 <SEP> 251 <SEP> 71.71 <SEP> 9.96 <SEP> 5.58 <SEP> - <SEP> 71.64 <SEP> 10.10 <SEP> 5.75 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 0.19
<tb> 
Die pharmakologische Untersuchung der angegebenen Verbindungen wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen,

   Katzen und Hunden ausgeführt, sowohl    in    vivo  als auch an isolierten und perfundierten Organen    in    vitro  ausgeführt.



   Es wurden durchgeführt: Untersuchungen über die motorische Aktivität (Aktographie), Analgesie (nach D'Amour und Smith), bedingte Reflexe (Pfahlklettertest), Atmungstätigkeit (Spirometrie), Bronchospasmus durch Histamin, Herzblutumlauf (Registrierung des Arteriendrucks und des Elektrokardiogramms), lokalanästhetische Wirkung, experimentelle Hyperämie, Darmdurchgang,    in    vitro  Reaktion des Darms und der Gebärmutter auf ACH, H1, 5HT, BaCl2, morphologisches hämatologisches Blutbild, schützende Wirkung gegenüber des experimentellen Magengeschwürs (hervorgerufen durch Unterbindung des Magenausgangs und durch Immobilisierung).



   Besonders sorgfältig wurden die Giftigkeit der Verbindungen sowie ihr Einfluss auf das Betragen untersucht.



   Die beruhigende und analgesische Wirkung der Verbindungen (die an Mäusen bzw. an Ratten durchgeführt wurden) wurden quantitativ nach der Methode von Eddy bewertet, unter Schätzung, für jede Dosierhöhe, des Prozentsatzes der Tiere mit abnehmender Bewegungszahl (für 60 Minuten) und Zunahme der Reaktionszeiten gegenüber dem Schmerz (in 60 Minuten), die höher waren als X + 2 S D (X = Durchschnitt S D = Standardabweichung) berechnet in mit  Placebo, (Suggestionsmittel) behandelten Kontrolltieren desselben Geschlechts und Gewichts.



   Mit diesen Prozentsätzen wurden die Dosis/Effektkurven konstruiert und die entsprechende   EDso    (Wirkungsdosis 50) berechnet. Die Giftigkeit wurde aus der LD50 der untersuchten Verbindungen nach der Methode von Wilcoxon und Lichtfield abgeleitet. Die Wirkung auf die bedingten Reflexe wurde aus dem Prozentsatz der Hemmungsreaktionen und dem Vergleich der mittleren Latenz-Zeit, gegenüber den Kontrolltieren, zwischen der Hervorrufung des bedingten Reizes und dem Einsetzen der bedingten Reaktion berechnet. Die Unterschiede wurden nach dem Student'schen Test analysiert.



   Die Einwirkung auf die Lokalanästhesie wurde durch Oberflächenanästhesie im Vergleich mit Prokain und Lidokain bewertet, und zwar entsprechend dem Frey'schen Test.



   Mit den angegebenen Daten wurden die Intensität/   Dauer-Kurven    des lokalanästhetischen Effekts aufgetragen.



   Die Einwirkung auf den Darmdurchgang (nach Macht) und auf die experimentelle Hyperthermie (nach Burn) wurden jeweils an Mäusen und Kaninchen im Vergleich zu den Kontrolltieren untersucht. Die Unterschiede der beobachteten Werte gegenüber den Kontrolltieren wurden nach dem Student'schen Test untersucht.



   Die Untersuchungen über die chronische Toxizität für die verschiedenen Apparate wurden an Ratten durch die Untersuchung des Wachstums, hämatochemische Analysen des Harns, Proben der Wasserdiuresen und histomorphologische Untersuchungen durchgeführt. In den Ratten wurde ausserdem die eventuelle teratogene Wirkung der untersuchten Verbindungen dadurch bewertet, dass man diese gleichzeitig mit der  Paarung den Männchen und Weibchen verabreichte, sowie während der nächsten 21 Tage. Untersuchungen über das Betragen und Versuche über subakute Giftigkeit wurden 30 Tage lang in erwachsenen Hunden   bei-    derlei Geschlechts vorgenommen. In diesen Tieren wurde ausserdem der Verlauf der   Glykämie,    der Azot  ämie,    der Blutgerinnung, der Sedimentierung von Erythrozyten und das Elektrokardiogramm untersucht.



  Versuche über das Betragen wurden ausserdem an Katzen und Mäusen durchgeführt (kämpferisches Betragen).



   Die geschwürverhütende Wirkung nach Unterbindung des Magenausganges und Immobilisierung wurde in Ratten für zwei Höhen von täglichen Dosen untersucht. Sie wurde auf Grund des Prozentsatzes von magengeschwürfreien Tieren gegenüber der Inzidenz in den Kontrolltieren, aus den Messungen des pH des Magensaftes und qualitativ mit Bezug auf die Anzahl und Grösse der vorgefundenen Geschwüre bewertet.



   Zusammenfassend weisen die in der Tabelle I mit einem Kreuz bezeichneten Verbindungen folgende pharmakologische Eigenschaften auf:
1. Beruhigende und analgesische Wirkung ohne Beeinträchtigung der Muskelleistung und der bedingten Verteidigungsreflexe.



   2. Durch   anticholinergische,    antihistaminische und antiserotoninische Elemente gekennzeichnete spasmolytische Wirkung.



   3. Schutzwirkung auf durch Unterbindung des Magenausganges und Immobilisierung hervorgerufene Experimentalgeschwüre.



   4. Lokalanästhetische, vernarbende und antimikrobische Wirkung.



   5. Antipyretische Wirkung.



   Die obigen Verbindungen scheinen keine schädlichen Nebenwirkungen auf den Herzblutumlauf und den Atmungsapparat, das Blut, die Fortpflanzung und die Nachkommenschaft auszuüben. Der berechnete Toleranzbereich gegenüber der sedativen Wirkung schwankt zwischen 1:30 und 1:20, je nach dem betrachteten Termin. Die Toleranz gegenüber der chronischen Verabreichung ist sehr hoch. Das Acetamid des 1   ,4-Endomethylen-2-oxyäthyl-aminomethyl-3 -phenyl-    cyclohexans erzeugt eine psychostimulierende Wirkung in den verschiedenen Versuchstieren. In Tafel 2 wird ein Teilbild der therapeutisch verwendbaren pharmakologischen Wirkungen der in Tafel 1 mit einem Kreuz bezeichneten Produkte wiedergegeben.



   Auf Grund der pharmakologischen Tests ergibt sich, dass die Reihe von neuen Amiden interessante therapeutische Verwendungsmöglichkeiten im Bereich der Psychoneurosen, der gastroenterischen und kardiozirkulatorischen Pathologie aus psychosomatischer   Äthiopathogenes e    verspricht. 



     Tafel 2 (Pharmakologische Angaben)   
EMI7.1     


<tb>  <SEP> cH2-N-cH2-cH20H <SEP> cH2-N-CH2-CH20H <SEP> C2 <SEP> -N <SEP> -CH2-CH2 <SEP> CHCH3
<tb> I <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CO- <SEP> CH2 <SEP> -CH2-C0-CH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb>    Formel Wirkung      LD50, mg/kg (per os) 4,500 3,000 2,500 ED50 sedatriv, mg/kg (per os) 180 250 60 50 % Inhibition des Darmkrampfes in g/ml Perfusionsflüssigkeit durch:

   Acetylcholin (5.10-8) 1.10-6 4.10-6 8.10-6 Histamin (1.10-7) 7.10-6 1.5.10-6 1.10-6 Bariumchlorid (5.10-5) 5.10-6 1.10-6 1.10-6 5-Hydroxytryptamin (6.10-8) 1.10-6 20.10-6 1.10-6 Lokalanästhetische Wirkung (wirksame Konzentration in g% für 60 m.) Magengeschwürvorbeugung 50% Schutzdosis in mg/kg s.c.: a) Geschwür durch Unterbindung des Pylorus (Shay) 120 (in 24 h) 240 (in 24 h ) 350 (in 24 h) b) Geschwür durch Immobilisierung 240 (in 24 h) 240 (in 24 h) 240 (in 24 h)  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Endomethylen- 2-cyclohexymethylamiden der Formel EMI8.1 und ihrer 5,6-Dehydroanalogen, worin n = 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, R, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder gegebenenfalls durch OH-, Halogen-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Amino- oder heterocyclische Gruppen teilweise substituiertes Aryl bedeutet, R2 ein Acylrest ist, und R3 Wasserstoff, Hydroxyl, Acyloxy, Oxyalkyl, Isopropyl oder Dialkylamino oder eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Pip erazinogruppe bedeutet, wobei die heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder durch Methyl, Äthyl, Isopropyl oder OH substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylhalogenid der Formel R2-Hal mit dem entsprechenden Amin umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein N-substituiertes Amin mit einem Acylchlorid unter Anwendung eines Chiorwas- serstoffsäure-Alxzeptors, vorzugsweise Triäthylamin, umsetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung des p-Chlorbenzamids des 1, 4-Endomethylen-2-oxy- äthylaminomethyl-3-methylcyclohexans, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 ,4-Endomethylen-2-oxyäthyl- aminomethyl-3-methylcyclohexan zusammen mit einem Chlorwasserstoffsäure-Akzeptor, vorzugsweise Tri äthylamin, in einem Lösungsmittel vorzugsweise wasserfreiem Benzol, löst, diese Lösung mit einer Lösung von p-Chlorbenzoylchlorid in Benzol versetzt, unter Rühren am Rückfluss kocht und das Gemisch aufarbeitet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung des Lävulinamids des 1 ,4-Endomethylen-2-oxyäthyl- aminomethyl-3 -methylcyclohexans, dadurch gekennzeichnet, dass man zu einer wasserfreien Lösung von 1, 4-Endomethylen-2-oxyäthylaminomethyl-3-rnethylcy- clohexan und Triäthylamin, eine wasserfreie benzolische Lösung von Lävulinoylchlorid zusetzt, das Gemisch am Rückfluss kocht und aufarbeitet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 1,4 Endomethylen-2-oxyäthylaminomethyl-2-phenylcyclohexan und als Acylchlorid Acetylchlorid verwendet und als Reaktionsprodukt das Acetamid des 1 ,4-Endo- methylen-2-oxyäthylaminomethyl-3-phenylcyclohexans erhält.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 1,4 Endomethylen- 2 -methylaminomethyl - 3- methylcyclohe- xan und als Acylchlorid Lävulinoylchlorid verwendet und als Reaktionsprodukt das Lävulinamid des 1,4-En- domethylen-2-methylaminomethyl- 3 -methylcyclohexans erhält.

   6. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung des Lävulinamids des 2-Isoamylaminomethyl-3-methyl1 ,4-endomethylencyclohexans, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Isoamylaminomethyl-3-methyl-1 ,4-endome thylen-cyclohexan mit Lävulinoylchlorid in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines CChlorwasserstoffsäure- Akzeptors unter Kochen am Rückfluss umsetzt und das Reaktionsgemisch aufarbeitet.