CH473821A - Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Zierstellung von Iminodibenzyl-Derivaten    Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von Iminodibenzylderivaten der Formel  
EMI0001.0001     
    worin R den Methyl- oder Äthylrest darstellt, und von  Säureadditionssalzen hiervon.  



  Die Verfahrensprodukte     können    als Heilmittel ver  wendet werden und zeichnen sich insbesondere durch  ihre antidepressive Wirksamkeit aus. Diese Verbindun  gen kommen bevorzugt in der Form der Hydrochloride  zur Anwendung.  



  Nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren werden  die neuen Iminodibenzylderivate dadurch hergestellt,  dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0004     
    Äthyl)  worin R die obige Bedeutung hat, reduziert.    Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindun  gen der obigen Formel II können dadurch hergestellt  werden, dass man entweder N-Amino-iminodibenzyl  oder ein Salz dieser Verbindung in einem inerten Lö  sungsmittel mit einem 1-(Methyl oder Äthyl)-4-oxo-    2  piperidin umsetzt und das erhaltene Hydrazon durch  Behandeln mit einem sauren Mittel cyclisiert oder dass  man ein N-(nieder-Alkylidenamino)-iminodibenzyl mit  einem 1-(Methyl oder Äthyl)-4-oxo-piperidin in Gegen  wart von mindestens einem Mol einer Säure konden  siert.  



  Die Umsetzung des N-Amino-iminodibenzyls oder  dessen Slaze mit 1-(Methyl oder Äthyl)-4-oxo-piperidin  dessen Salze mit 1-(Methyl oder Äthyl)-4-oxo piperidin  wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels  vorgenommen. Als Lösungsmittel verwendet man mit  Vorteil ein niederes Alkanol (z. B. Methanol oder     Ätha-          nol).    Es können jedoch auch andere Lösungsmittel ver  wendet werden, welche sich unter den Bedingungen  der Reaktion inert verhalten.  



  Die Cyclisierung des Reaktionsproduktes erfolgt  zweckmässig unter Durchleiten von trockenem Chlor  wasserstoffgas durch die warme     Reaktionsmischung    des  ersten Verfahrensschrittes. Man kann das erhaltene     Hy-          drazon    auch isolieren und durch Behandeln mit einem  sauren Cyclisierungsmittel, wie z. B. Eisessig, Phosphor  säure oder konz. Schwefelsäure, in das gewünschte  Cyclisierungsprodukt überführen. Bei Verwendung von  Phosphorsäure oder konz. Schwefelsäure wird die     Cycli-          sierung    vorzugsweise in Gegenwart eines inerten orga  nischen Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, durchgeführt.  



  Nach einer anderen Ausführungform der Erfindung  stellt man die Cyclisierungsprodukte durch Konden  sation von N-(nieder-Alkylidenamino)-iminodibenzyl  mit einem 1-(Methyl oder Äthyl)-4-oxo-piperidin in Ge  genwart von einem Mol einer Säure her. Zu diesem  Zweck geeignete Säuren sind z. B. niedere     Alkancarbon-          säuren    (z. B. Eisessig) und alkanolische Halogenwasser  stoffsäuren (z. B. äthanolische Chlorwasserstoffsäure).  Es wird angenommen, dass dabei zuerst das oben er  wähnte     Hydrazon    gebildet wird, das dann unter dem       Einfluss    der Säure     cyclisiert.     



  Die Reduktion der Verbindungen der Formel     II     wird mit Vorteil unter Verwendung von Natrium in  einer Mischung bestehend aus     Tetrahydrofuran    und       flüssigem    Ammoniak durchgeführt. Man kann die Re-      duktion auch unter sauren Bedingungen, z. B. unter  Verwendung von Zink und Salzsäure, durchführen.  



  Geeignete Säureadditionssalze sind solche mit anor  ganischen Säuren (wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Brom  wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) und  mit organischen Säuren (wie z. B. Bernsteinsäure,     Citro-          nensäure,    Fumarsäure, Methansulfonsäure).  



  Die Verfahrensprodukte können wie erwähnt als  Heilmittel verwendet werden, in Form pharmazeutischer  Präparate, welche sie in Mischung mit einem für die  enterale oder parenterale Applikation geeigneten phar  mazeutischen, organischen oder anorganischen inerten  Trägermaterial enthalten. Die     pharmazeutischen    Prä  parate können in fester oder in flüssiger Form vor  liegen. Gegebenenfalls enthalten sie     Hilfsstoffe,    wie  Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder     Emulgier-          mittel,    Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes  oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch       wertvolle    Stoffe enthalten.  



  <I>Beispiel</I>  144,2 g     11-Methyl-5,6,10,11,12,13-hexahydro-1-          benzazepino[3,2,1-h,i]pyrido[4,3-b]indol    in 1440 ml  wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit 2880 ml flüs  sigem Ammoniak     verrührt    und mit 25,3 g     Natrium    ver  setzt. Das     Natrium    wird in kleinen Stücken eingetragen,  bis das     Gemisch    eine beständige blaue Farbe     annimmt.     Die Zugabe erfolgt etwa innerhalb einer halben Stunde.  Nach einer weiteren halben Stunde versetzt man die  Reaktionsmischung mit 80 g Ammoniumchlorid.     An-          schliessend    lässt man das Lösungsmittel verdampfen.

    Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt und der  Rückstand mit Chloroform und Wasser ausgeschüttelt.  Durch Abtrennung und Eindampfen der Chloroform  phase erhält man rohes 11-Methyl-5,6,9b,10,11,12,13,  13a-octahydro-l-benzazepino     [3,2,1-h,i]pyrido[4,3-b]in-          dol.    Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus  Methanol erhält man die reine Substanz vom Smp. 121  bis 123  C. Das     Hydrochlorid    dieser Verbindung  schmilzt bei 265 bis 267  C und zeigt in 0,01 n Salz  säurelösung die folgenden Charakteristika:  A max. bei 206-208 m  und bei 288 m ,  A min. bei 246-248 mA (log     E    = 4,49, 4,12 und 3,52).

    Ausgehend von der entsprechenden     11-Äthyl-hexa-          hydroverbindung    erhält man wie vorstehend beschrieben       11-Äthyl-5,6,9b,10,11,12,13,13a-octahydro-1-benza-          zepino[3,2,1-h,i]pyrido[4,3-b]indol.    Das Hydrochlorid  dieser Verbindung     schmilzt    bei 245  C.  



  Das als Ausgangsmaterial benötigte 11-Methyl-5,6,  10,11,12,13-hexahydro-1-benzazepino [3,2,1-h,i]pyrido  [4,3-b]indol kann wie folgt hergestellt werden:  204,3 g N-Amino-iminodibenzyl-hydrochlorid in  829 ml Äthanol werden mit 93,6 g     1-Methyl-piperidon-          (4)    versetzt. Die Mischung wird unter     Rückflussbedin-          gungen    eine Stunde erwärmt. Beim Durchleiten von  trockenem Chlorwasserstoffgas tritt eine oxotherme  Reaktion auf. Dabei wird Ammoniumchlorid gebildet.  Das Begasen mit Chlorwasserstoff wird ungefähr eine  Stunde unter Erwärmung fortgesetzt, bis die Mischung  gesättigt ist. Das Reaktionsgesuch wird dann     filtriert     und das Filtrat     im    Vakuum eingeengt.

   Der Rückstand  wird in 1,3 Liter Wasser und 300 ml Äther aufgenom  men. Die klare,     wässrige    Lösung wird alkalisch gestellt  und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinig  ten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen,  getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Me-    thanol kristallisiert. Man erhält 193,7 g gelbgefärbte  Kristalle vom     Schmelzpunkt    149-151  C. Durch er  neutes Umkristallisieren aus Äthylacetat oder durch  Reinigung an     Aluminiumoxyd    erhält man das reine     11-          Methyl-5,6,10,11,12,13-hexahydro-1-benzazepino[3,2,     1-h,i]pyrido[4,3-b]indol, eine weisse Substanz vom Smp.  152 bis 153  C.

   Das Hydrochlorid dieser Verbindung  schmilzt bei 262 bis 264  C und zeigt in äthanolischer  Lösung die folgenden Charakteristika:  A, max. bei 213 mg, 259 m , 295 m  und 305 m  und  A min. bei 241 mg, 287 m  und 299 m  (log a = 4,49,  4,15, 4,03, 4,13, 3,93, 3,91 und 4,02).  



  Die äthanolische Lösung von     N-Amino-iminodiben-          zyl    und 1-Methyl-piperidon-(4) kann nach dem Er  wärmen unter Rückflussbedingungen eingeengt werden.  Man erhält ein Hydrazon, das bei 93-95  C schmilzt.  Dieses Hydrazon kann durch Behandeln mit wasser  freiem Chlorwasserstoff in Äthanol cyclisiert werden.  



  Unter Verwendung von 1-Äthyl-piperidon-(4) an  stelle von 1-Methyl-piperidon-(4) erhält man nach den  vorstehenden Angaben     11-Äthyl-5,6,10,11,12,13-hexa-          hydro-l-benzazepino[3,2,1-h,i]pyrido[4,3-b]indol    vom  Smp. 94 bis 95'C (Smp. des Hydrochlorids: 276 bis  277  C).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylderi- vaten der Formel EMI0002.0042 worin R den Methyl- oder Äthylrest darstellt, und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0002.0048 UNTERANSPRACHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Reaktionsprodukt in ein Säure additionssalz überführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Reduktion mit Natrium in einer Mischung von Tetrahydrofuran und flüssigem Am- moniak durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Reduktion unter Verwendung von Zink und Salzsäure durchführt.