CH477401A - Verfahren zur Herstellung von 2-(tert.-Aminoalkoxyphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(tert.-Aminoalkoxyphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonen

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CH477401A
CH477401A CH1803867A CH1803867A CH477401A CH 477401 A CH477401 A CH 477401A CH 1803867 A CH1803867 A CH 1803867A CH 1803867 A CH1803867 A CH 1803867A CH 477401 A CH477401 A CH 477401A
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Description


  Verfahren zur Herstellung von 2-(tert.-Aminoalkoxyphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von     2-(tert.-Aminoalkoxyphenyl)-3,4-dihy-          dro-1(2H)naphthalinonen,    der Formel    methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin und dgl., der     Pi-          perazinrest,    Alkylpiperazinreste, deren Alkylgruppen 1  
EMI0001.0004     
    in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,  Halogen oder Trifluormethyl bedeutet oder zwei R1 zu  sammen einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff  atomen darstellen, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1  bis 8 Kohlenstoffatomen,

   den Phenyl- oder einen durch  mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffato  men oder Halogen substituierten Phenylrest, CnH2n einen  Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R4 und R5  Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder zusam  men mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen  gesättigten heterocyclischen Rest bedeuten, und x eine  ganze Zahl von 0 bis 4 ist.  



  Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind  Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl,  Octyl und deren Isomere. Alkylendioxygruppen mit 1  bis 8 Kohlenstoffatomen sind Methylendioxy,     Äthylen-          dioxy,    Propylendioxy, Butylendioxy, Pentylendioxy,     He-          xylendioxy,    Heptylendioxy, Octylendioxy und deren     Iso-          mere.    Alkylenreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind  Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen und     iso-          mere    Formen davon.

   Beispiele für Gruppen, die mit dem  Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten     hete-          rocyclischen    Ring bilden sind der Pyrrolidinrest,     Alkyl-          pyrrolidinreste,    deren Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoff  atome enthalten, wie z.B. 2-Methylpyrrolidin, 2,2-Di-    bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B.     2-Methyl-          piperazin,    4-Methylpiperazin, 2,4-Dimethylpiperazin und  dgl., der Piperidinrest, Alkylpiperidinreste, deren Alkyl  gruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B.

    2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin,     4,4-Dimethylpipe-          ridin    und dgl., der Morpholinrest,     Hexamethylenimino-          rest,    Homopiperazinrest, Homomorpholinrest und dgl.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindungen der  Formel VIII können in die Säureadditionssalze und die  quaternären Ammoniumsalze, in welchen das Anion dem  einer pharmakologisch verträglichen Säure entspricht,  übergeführt werden.  



  Entsprechende Säureadditionssalze sind solche von  Säuren wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure,  Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure,     Methansulfon-          säure,    p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure,     Pro-          pionsäure,    Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,     Citro-          nensäure,    Cyclohexylsulfamsäure, Bernsteinsäure, Nico  tinsäure, Ascorbinsäure und dgl.  



  Die quaternären Ammoniumsalze können durch Um  setzen der freien Basen der Formel VIII mit     quaterni-          sierenden    Mitteln, wie z.B. Alkylhalogeniden mit 1 bis 8  Kohlenstoffatomen, Alkenylhalogeniden mit 3 bis 8 Koh  lenstoffatomen, Bis-(alkyl)-sulfaten mit 1 bis 8 Kohlen  stoffatomen in jeder     Alkylgruppe,        Aralkylhalogeniden         mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, Alkylarylsulfonaten mit  1 bis 8 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen und dgl.  erhalten werden. Alkenylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoff  atomen sind Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl,  Oetenyl, und deren isomere Formen.

   Aralkylreste mit  7 bis 13 Kohlenstoffatomen sind z.B. der Benzyl-,     Phen-          äthyl-,    Phenylpropyl-, Benzhydrylrest und dgl.     Alkyl-          arylsulfonate    sind Ester aus aliphatischen Alkoholen  mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Arylsulfonsäuren,  wie z.B. Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure,     Xylol-          sulfonsäure    und dgl.

   Quaternäre Salze von Verbindungen  der Formel VIII sind z.B. das Brommethylat,     Jodmethy-          lat,    Bromäthylat, Propylchlorid, Butylbromid,     Octyl-          bromid,    Methylmethosulfat, Äthyläthosulfat,     Allylchlo-          rid,    Allylbromid, Benzylbromid, Benzhydrylchlorid,     Me-          thyl-p-toluolsulfonat,    Äthyl-p-toluolsulfonat und dgl.  



  Die Verbindungen der Formel VIII in Form der  freien Basen, der Säureadditionsalze und der quaternären  Ammoniumsalze besitzen in der Regel pharmakologische  Wirkung. Sie können z.B. eingesetzt werden als die  Fruchtbarkeit herabsetzende Mittel, als anti-östrogene  Mittel, Gonadotropin, inhibierende Mittel, als Mittel zur  Herabsetzung des Fett- und Cholesteringehalts im Blut  bei Menschen und Säugetieren. Sie besitzen ferner ent  zündungshemmende Wirksamkeit und lassen sich bei  Menschen und Säugetieren bei örtlicher Verabrei  chung zur Heilung von Entzündungen von     Verbrennun-          aen    wie auch bei der Behandlung von atopischer     Der-          matitis    und Kontaktdermatitis einsetzen.

   Beispielsweise  zeigt das     2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3-phenyl-          -3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonhydrochlorid    eine ent  zündungshemmende Wirkung, die in der     Grössenord-          nung    dem Hydrocortison entspricht (Granulomtest an  Ratten nach dem Verfahren von Robert und Mitarb.,  Acta Endocrinologica 25, 105 [1957]).    Ausserdem stimulieren die Verbindungen der Formel  VIII das Zentralnervensystem.

      Zur Verabreichung an Säugetieren können die     erfin-          dungsgemäss    erhältlichen Verbindungen mit festen oder  flüssigen pharmazeutischen Trägern vereinigt und mit  Stärke oder ähnlichen Verdünnungsmitteln zu Tabletten,  Pulvern, Kapseln und dgl. verarbeitet werden; sie kön  nen ferner in geeigneten Lösungsmittel gelöst oder sus  pendiert werden, zwecks oraler oder parentaler Verab  reichung.  



  Neben ihrer pharmakologischen Wirksamkeit sind  die     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindungen auch als  Zwischenprodukte wertvoll. Beispielsweise kann man die  freien Basen der Formel VIII mit Fluokieselsäure zu  Fluosilikaten umsetzen, die in verdünnter wässriger Lö  sung wirksame Mottenschutzmittel darstellen. (Vgl.     US-          Patentschriften    Nr. 2 075 359 und<B>1915</B> 334).  



  Die Herstellung der für die Durchführung des erfin  dungsgemässen Verfahrens erforderlichen Ausgangsver  bindungen, d.h. der     2-(Hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-          -1(2H)-naphthalinone    der Formel VII, ist in der schwei  zerischen Patentschrift Nr.<B>472369</B> im einzelnen be  schrieben.  



  Erfindungsgemäss werden die neuen     2-(tert.-Amino-          alkoxyphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinone    der For  mel VIII hergestellt, indem man ein     2-(Hydroxyphenyl)-          -3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon    der Formel  
EMI0002.0033     
    mit einem tert.-Aminoalkylhalogenid der Formel  
EMI0002.0034     
    worin Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. Die Um  setzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungs  mittel, wie einem. niedrigen Alkanol, beispielsweise Me  thanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder dgl., in Gegen  wart einer Base wie Natriumhydroxyd, Natriummethylat  oder dgl.

   Die erhaltene Verbindung der Formel VIII  kann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch iso  liert werden, beispielsweise durch Verdünnen mit Was  ser, anschliessende Lösungsmittelextraktion und Ab  dampfen des Lösungsmittels. Das so erhaltene Rohpro  dukt kann in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch  Umkristallisieren oder Umwandeln in ein Säureadditions  salz.  



  Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel  VIII können in bekannter Weise erhalten werden. Bei  spielsweise kann man eine freie Base VIII mit einer  pharmakologisch zulässigen Säure in Gegenwart eines  inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol,     Diäthyl-          äther,    Äthylacetat oder dgl. umsetzen.  



  Die quaternären Ammoniumsalze werden in üblicher  Weise erhalten, indem man eine freie Base der Formel  VIII mit einem quaternisierenden Mittel umsetzt, bei  spielsweise mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid,  Äthylchlorid, Isopropylbromid oder dgl., einem     Alkenyl-          halogenid    wie Allylchlorid, Allylbromid oder dgl., einem  Dialkylsulfat wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder dgl.,  einem Aralkylhalogenid wie Benzylbromid,     Benzhydryl-          chlorid,    Phenäthylbromid oder dgl.. oder einem     Alkyl-          arylsulfonat    wie Methyl-p-toluolsulfonat oder dgl.

   Die  Umsetzung erfolgt vorzugsweise, indem- man die Reak  tionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten Lösungsmit  tels, wie Acetonitril, Aceton, Methanol, Äthanol oder  dgl. erhitzt. Im allgemeinen scheidet sich das gewünschte  quaternäre Salz beim Abkühlen des Reaktionsgemisches  aus der Lösung aus und kann durch     Filtration    isoliert  werden. Die Reinigung kann auf übliche Weise erfolgen,  beispielsweise durch Umkristallisieren.  



  Das Anion des so erhaltenen quaternären Ammo  niumsalzes kann durch andere Anionen ausgetauscht  werden, beispielsweise durch Anionen der verschiedenen,  vorstehend genannten Säuren. Beispielsweise können die  quaternären Ammoniumsalze auch in das entsprechende       quaternäre        Ammoniumhydroxyd    überführt werden, zum  Beispiel durch Behandlung mit Silberoxyd, worauf das       Hydroxyd    mit einer entsprechenden Säure zum ge  wünschten     quaternären        Ammoniumsalz    umgesetzt wer  den kann.      <I>Beispiel 1</I>       2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-          -1(2H)-naphthalinon    und dessen Hydrochlorid  A. 4-Methoxy-chalkon.  



  Zu einer Lösung von 16,0g Natriumhydroxyd in  140 ml Wasser und 75 ml Äthanol wurden 45,0 g (46 ml)  Acetophenon zugegeben. Die Temperatur wurde bei 15 C  gehalten, und insgesamt 41,0 g Anisaldehyd wurden im       Verlauf    von 10 Minuten zugesetzt. Das resultierende  Gemisch wurde bei Raumtemperatur (ca. 25 C) weitere  20 Stunden gerührt. Der kristalline Feststoff, der sich  abgeschieden hatte, wurde abfiltriert, mit Wasser ge  waschen und aus Methanol     umkristallisiert.    Man erhielt  78,02 g 4-Methoxy-chalkon vom Schmelzpunkt 70-73 C.  B. 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril.  



  Einer Lösung von 42,6 g Kaliumcyanid in 77 ml Was  ser wurde unter Rühren eine Suspension von 78,02 g  4-Methoxy-chalkon in 150 ml Äthanol und 20 g Essig  säure zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde in  tensiv gerührt und auf 45 C     erwärmt    und danach 1  Stunde lang in einem Eisbad gekühlt. Der sich abschei  dende Feststoff wurde abfiltriert und mit eiskaltem,       50%igem    wässrigem     Äthanol    und dann mit Wasser ge  waschen. Man erhielt so 80,5 g     2-(p-Methoxy-phenyl)-4-          -phenyl-4-keto-butyronitril    vom Schmelzpunkt 106 bis  114 C. Eine analysenreine Probe, die beim Umkristal  lisieren aus Methanol erhalten wurde, schmolz bei 114,5  bis 116 C.

    
EMI0003.0009     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C17H15NO2
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 76,96 <SEP> H <SEP> 5,70 <SEP> N <SEP> 5,28
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,16 <SEP> H <SEP> 6,33 <SEP> N <SEP> 5,40       C. 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersäure.  80 g 2 - (p     -Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyro-          nitril    wurden einem heissen Gemisch aus 225m1 kon  zentrierter Schwefelsäure und     200m1    Wasser zugegeben.  Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad unter heftigem  Rühren 3,5 Stunden lang erhitzt. Das resultierende Ge  misch wurde gekühlt und mit 3 Litern Eiswasser ver  dünnt. Der sich abscheidende schwarze Feststoff wurde  in Methylenchlorid gelöst, und diese Lösung wurde mit  wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.

   Der Ex  trakt wurde dann durch Zusatz von Salzsäure ange  säuert, der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert  und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man er  hielt 55,46g     2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-but-          tersäure    in Form eines kristallinen Feststoffs vom  Schmelzpunkt 153 bis 155 C. Eine analysenreine Probe,  die durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol  erhalten wurde schmolz bei 153,5 bis 155,5 C.  
EMI0003.0015     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C17H16O4
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 71,82 <SEP> <I>H <SEP> 5,67</I>
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> <B>71,50</B> <SEP> H <SEP> 5,65       D. 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenylbuttersäure.  



  <B>550-</B> Zink wurden durch halbstündige Behandlung  mit einer Lösung von 12,6 g Quecksilberchlorid in 1 Li  ter Wasser amalgamiert. Die wässrige Schicht wurde  abdekantiert, und das Metall wurde gut mit Wasser ge  waschen. Dann wurden dem Metall 55,0 g     2-(p-Methoxy-          phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersäure    und 750 ml konzen  trierte Salzsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch  wurde am     Rückfluss    gekocht und weitere Portionen von    200, 200 und 100 ml konzentrierter Salzsäure wurden  nach 4-, 8 und 24stündigem Erhitzen zugesetzt. Nach  insgesamt 28 Stunden Kochen am Rückfluss wurde das  Gemisch abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Äther  extrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rück  stand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.

   Man erhielt  so 46,32 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-buttersäure  vom Schmelzpunkt 87 bis 89 C. Eine analysenreine  Probe wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus  Cyclohexan erhalten und schmolz bei 88,5 bis 90 C.  
EMI0003.0019     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C17H18O3
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,53 <SEP> H <SEP> 6,71
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,93 <SEP> H <SEP> 6,90       E.     2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-          naphthalinon.     



  Zu einer Lösung von 45,72g     2-(p-Methoxy-phenyl)-          -4-phenyl-buttersäure    in 500m1 wasserfreiem Benzol  wurden 35,4g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das re  sultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei ca. 25 C  und dann während 2-stündigem Erhitzen am Rückfluss  gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde mit 44,1 g Zinn  (IV)-Chlorid behandelt, worauf das so erhaltene Ge  misch über Nacht am     Rückfluss    gekocht wurde; danach  wurde abgekühlt und 2 Stunden lang mit einem Ge  misch aus Eis und Salzsäure gerührt. Danach wurde die  organische Schicht abgetrennt und mit 2,5 n-Salzsäure,  wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit  gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.

   Die ge  waschene organische Schicht wurde beim vermindertem  Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand  wurde mit einer geringen Menge an Methanol gewaschen  und danach zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man  erhielt so 18,78 g     2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-          -1(2H)-naphthalinon    in Form eines kristallinen Fest  stoffs vom Schmelzpunkt 105 bis 107,5 C. Eine analy  senreine Probe wurde durch nochmaliges Umkristalli  sieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhalten und  schmolz bei 106 bis 107,5 C.

    
EMI0003.0027     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C17H16O2
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 80,92 <SEP> H <SEP> 6,39
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 80,56 <SEP> H <SEP> 6,30       F.     2-(p-Hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-          naphthalinon.     



  Ein Gemisch aus 10,0g     2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-          -dihydro-1(2H)-naphthalinon,    300 ml Eisessig und 300 ml  48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure wurde 24 Stun  den lang am Rückfluss gekocht. Die resultierende Lö  sung wurde mit 2 Litern Wasser verdünnt und der sich  abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, in einer geringen  Menge an Methylenchlorid gelöst und an einer Säule mit  Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säu  le wurde mit 10 Vol.% Azeton enthaltendem Ligroin  eluiert; diejenigen Fraktionen, die aufgrund der IR- und  papierchromatographischen Analyse als das gewünschte  Material enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt  und zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wurde  aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man  3,80 g     2-(p-Hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphtha-          linon    in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelz  punkt 97 bis 104 C erhielt. Die analysenreine Probe  wurde durch     Umkristallisieren    aus wässrigem Methanol  erhalten; sie schmolz bei<B>106</B> bis 108 C unter Zerset  zung.

   (Bei 134 bis 136 C, falls die Schmelzpunktbe-      stimmung durch Einbringen der Probe in ein auf 95 C  vorgeheiztes Bad erfolgte.)  
EMI0004.0000     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C16H14O2 <SEP> - <SEP> V2 <SEP> CH3OH
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 77,93 <SEP> H <SEP> 6,34
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,80 <SEP> H <SEP> 6,04       G.     2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-          -1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid.       Eine Lösung von 3,91 g     2-(p-Hydroxy-phenyl)-3,4-          -dihydro-1(2H)-naphthalinon    in 50m1 Methanol wurde  mit 3,8 g 25%igem Natriummethylat in Methanollösung  behandelt.

   Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten  lang gerührt, worauf 4,45 g eines 1 : 1-Gemischs aus  2-Diäthylaminoäthylchlorid und Toluol zugesetzt wurden.  Das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht am     Rück-          fluss    gekocht und dann abgekühlt und bei vermindertem  Druck zur Trockne     eingedampft.    Der Rückstand wurde  mit einem Gemisch aus Wasser und     Äther    behandelt,  worauf die organische Schicht abgetrennt wurde. Sie wur  de mit 2,5 n-Salzsäure extrahiert, und der wässrige Ex  trakt wurde dann seinerseits mehrmals mit     Methylen-          chlorid    extrahiert.

   Die Methylenchloridextrakte wurden  vereinigt und zur Trockne eingedampft, worauf der Rück  stand aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthyl  acetat umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,20 g     2-[p-(2-          -Diäthylamino-äthoxy)    -     phenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naph-          thalinon-hydrochlorid    in Form eines kristallinen Fest  stoffs vom Schmelzpunkt 158 bis 163 C. Die analysen  reine Probe vom Schmelzpunkt 160 bis 163 C wurde  durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem selben Lö  sungsmittelgemisch erhalten.

    
EMI0004.0015     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C22H28ClNO2
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,67 <SEP> H <SEP> 7,55 <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 9,48
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 70,35 <SEP> H <SEP> 7,41 <SEP> Cl <SEP> 9,44       Die freie Base wurde aus dem vorstehenden     Hydro-          chlorid    erhalten durch Auflösen in Methylenchlorid, sorg  fältiges Vermischen der Lösung mit einem geringen  Überschuss an wässriger Natriumhydroxydlösung und  Eindampfen der Methylenchloridphase zur Trockne.    <I>Beispiel 2</I>         2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3-phenyl-3,4-          -dihydro-1(2H)-naphthalinon    und dessen Hydrochlorid  A. 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl-butyronitril.  



  Eine Lösung von 30g p-Methoxy-phenylacetonitril  in 100m1 Äther wurde einer Kaliumamidlösung zuge  setzt, die aus 7,95 g Kalium und 400 ml flüssigem Am  moniak erhalten worden war. Dem resultierenden Ge  misch wurde im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung  von 48,78g &alpha;-Chlordibenzyl in 100m1 Äther zugesetzt.  Das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt  und dann mit 10g Ammoniumchlorid behandelt und  unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft.  Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und das  unlösliche Material wurde abfiltriert und aus wässrigem  Methanol umkristallisiert. Man erhielt dabei 58,4 g     2-(p-          -Methoxy-phenyl)-3,4-diphenylbutyronitril    in Form eines  kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 86 bis 93 C.

    Die analysenreine Probe wurde durch nochmaliges Um  kristallisieren aus wässrigem Methanol erhalten und  schmolz bei 95 bis 102 C.  
EMI0004.0022     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C23H21NO
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 84,37 <SEP> H <SEP> 6,47 <SEP> N <SEP> 4,28
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 83,97 <SEP> H <SEP> 6,72 <SEP> N <SEP> 4,32       B. 2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl-buttersäure.    Ein Gemisch aus 58,4g     2-(p-Methoxyphenyl)-3,4-          -diphenylbutyronitril,    58,0 g Kaliumhydroxyd und 500 ml  Äthylenglykol wurde 18 Stunden lang am Rückfluss  gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktions  gemisch mit Wasser auf etwa 2 Liter verdünnt und fil  triert.

   Das Filtrat wurde durch Zusatz von Salzsäure  angesäuert und der sich abscheidende Feststoff wurde  abfiltriert und zweimal aus wässrigem Methanol umkri  stallisiert. Man erhielt so 44,05 g     2-(p-Methoxy-phenyl)-          -3,4-diphenylbuttersäure    in Form eines kristallinen Fest  stoffs vom Schmelzpunkt 143 bis 160 C. Eine analysen  reine Probe vom Schmelzpunkt 147 bis 153 C wurde  durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen  Lösungsmittel erhalten.

    
EMI0004.0027     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C23H22O3
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 79,74 <SEP> H <SEP> 6,40
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,55 <SEP> H <SEP> 6,17       C.     2-(p-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-          -naphthalinon.       Ein Gemisch aus 20,0g     2-(p-Methoxy-phenyl)-3,4-          -diphenylbuttersäure    und 11,6 g Phosphorpentachlorid in  200 ml Benzol wurde 1 Stunde lang am Rückfluss ge  kocht. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, mit  15,1 g Zinn(IV)-chlorid versetzt und 18 Stunden lang  am Rückfluss gekocht. Danach wurde das Gemisch ab  gekühlt und in ein Gemisch aus 100 ml konzentrierter  Salzsäure und Eis gegossen.

   Die organische Schicht wur  de abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wässriger  Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit wässriger  gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die ge  waschene organische Lösung wurde zur Trockne einge  dampft und der     Rückstand    wurde zweimal aus Me  thanol und dann aus wässrigem Aceton umkristallisiert.  Man erhielt 6,50 g     2-(p-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-          -dihydro-1(2H)-naphthalinon    in Form eines kristallinen       Feststoffs    vom Schmelzpunkt 164 bis 166 C.

    
EMI0004.0036     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C23H20O2
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 84,12 <SEP> H <SEP> 6,14
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 83,77 <SEP> H <SEP> 6,15       D.     2-(p-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-          -naphthalinon.       Eine Lösung von 16,84g     2-(p-Methoxy-phenyl)-3-          -phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon    in 500m1 Eis  essig und 500m1     48%iger    wässriger Bromwasserstoff  säure wurde 4,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht.  Das so erhaltene     Gemisch    wurde in Eiswasser gegossen  und der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert  und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.

   Man erhielt  12,50 g     2-(p-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-l-          -(2H)-naphthalinon    in Form eines kristallinen     Feststoffs     vom Schmelzpunkt 228 bis 232 C.    
EMI0005.0000     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C22H18O2
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 84,05 <SEP> H <SEP> 5,77
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 83,68 <SEP> H <SEP> 5,80       E.     2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3-phenyl-3,4-          -dihydro-1(2H)-naphthalinon.     Eine Suspension von 12,5g     2-(p-Hydroxy-phenyl)-          -3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon    in 125m1 Me  thanol wurde mit 9,20 g 25 Gew.-%igem methanolischem  Natriummethylat in 20m1 Methanol behandelt.

   Der re  sultierenden Lösung wurde unter Rühren eine Lösung  von 10,8g 50 Gew.-%igem 2-Diäthylaminoäthylchlorid  in Toluol zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 18  Stunden lang am     Rückfluss    gekocht und dann abgekühlt,  worauf ein Gemisch aus Wasser, Äther und     Methylen-          chlorid    zugesetzt wurde. Die organische Schicht wurde  abgetrennt und mehrmals mit verdünnter wässriger Na  triumhydroxydlösung und Wasser     gewaschen    und dann  zur Trockne eingedampft.

   Der gummiartige feste Rück  stand wurde in Methylenchlorid gelöst; diese Lösung  wurde mit gasförmigem     Chlorwasserstoff    gesättigt und       dann    zur Trockne     eingedampft.    Der Rückstand wurde in  Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde mehrmals  mit Äther extrahiert und dann durch Zusatz von     wäss-          riger    Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Der  sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und aus  wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 7,50 g  2 -     [p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3-phenyl-3,4-dihy-          dro-1(2H)-naphthalinon    in Form eines kristallinen Fest  stoffs vom Schmelzpunkt 97 bis 103 C.

   Eine analysen  reine Probe vom Schmelzpunkt 104 bis 107 C wurde  durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen  Lösungsmittel erhalten.  
EMI0005.0016     
  
    Analyse: <SEP> für <SEP> C28H31NO2
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 81,32 <SEP> <I>H <SEP> 7,56</I> <SEP> N <SEP> 3,39
<tb>  Gefunden:

   <SEP> C <SEP> 80,95 <SEP> H <SEP> 7,66 <SEP> N <SEP> 3,42       F.     2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-3-phenyl-3,4-          -dihydro-1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid.     Eine Lösung von 1 g     2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-          -phenyl]-3-phenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon    in 50  ml wasserfreiem Äther wurde mit wasserfreiem Chlor  wasserstoff     gesättigt.    Der sich abscheidende     Feststoff     wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum  getrocknet.

   Man erhielt     2-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-          -phenyl]    - 3 - phenyl - 3,4 -     dihydro-1(2H)-naphthalinon-hy-          drochlorid.       <I>Beispiel 3</I>         2-[p-(3-Diäthylamino-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-          -1(2H)-naphthalinon    und dessen Hydrochlorid  Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1,  jedoch unter Ersatz des 2-Diäthylaminoäthylchlorids in  Teil G durch 3-Diäthylaminopropylchlorid, so erhält  man 2 - [ p - (3     -Diäthylamino-propoxy)-phenyl]-3,4-dihy-          dro-1(2H)-naphthalinon    und dessen Hydrochlorid.  



  Ersetzt man ferner in Beispiel 1, Teil G das     2-Di-          äthylaminoäthylchlorid    durch     2-Diäthylaminopropylchlo-          rid,    2-Dibutylaminoäthylchlorid,     2-N-Methyl-N-äthyl-          aminoäthylchlorid,    3-Diäthylaminobutylchlorid,     5-Dime-          thylaminopentylchlorid,    2-Diäthylaminopentylchlorid,     6-          -Dimethylaminohexylchlorid,    2-Pyrrolidinoäthylchlorid,  3 -(2,2-Dimethylpyrrolidino)-propylchlorid,     2-Piperidino-          äthylchlorid,    2-Morpholinoäthylchlorid, 2-(4-Methylpipe-    razino)

  -äthylchlorid, 2-Hexamethyleniminoäthylchlorid,  2-Homopiperazinoäthylchlorid oder     2-Homomorpholino-          äthylbromid,    so erhält man     2-[p-(2-Diäthylaminoprop-          oxy)-phenyl]-    2-[p-(2-Dibutylaminoäthoxy)-phenyl]-,     2-[p-          -(2-N-Methyl-N-äthylaniinoäthoxy)-phenyl]-,        2-[p-(3-Di-          äthylaminobutoxy)-phenyl]-,        2-[p-(5-Dimethylaminopen-          tyloxy)-phenyl]-,    2 - [p - (2 -     Diäthylaminopentyloxy)-phe-          nyl]    -, 2 - [p - (6 -Dimethylaminohexyloxy) - phenyl]-,

       2-          -[p    - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl]-, 2     -{p-[3-(2,2-Dime-          thylpyrrolidino)-propoxy]-phenyl}-,        2-[p-(2-Piperidino-          äthoxy)-phenyl]-,    2-[p-(2-Morpholinoäthoxy)-phenyl]-,     2-          -{    p - [2 - (4-Methylpiperazino)-äthoxy]-phenyl}-,     2-[p-(2-          -Hexamethyleniminoäthoxy)-phenyl]-,        2-[p-(2-Homopipe-          razinoäthoxy)-phenyl]-    bzw.

       2-[p-(2-Homomorpholino-          äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon    oder die  entsprechenden Hydrochloride.    <I>Beispiel 4</I>         2-[m-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-          -1(2H)-naphthalinon    und dessen Hydrochlorid  A. 3-Methoxychalkon.  



  Arbeitet man nach dem     Verfahren    von Beispiel 1,  Teil A, jedoch unter Ersatz des Anisaldehyds durch  m-Methoxy-benz-aldehyd, so erhält man     3-Methoxy-          chalkon.     



  B.     2-[m-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-          -1(2H)-naphthalinon    und dessen Hydrochlorid.  Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1,  Teil B, C, D, E, F und G, jedoch unter Ersatz des     4-Me-          thoxychalkons    durch 3-Methoxychalkon, so erhält man       2-[m-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-          -naphthalinon    und dessen Hydrochlorid.    <I>Beispiel 5</I>       2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-6-brom-7-methyl-          3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon    und dessen Hydrochlorid    A. 3'-Brom-4'-methyl-4-methoxy-chalkon.  



  Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1,  Teil A, jedoch unter Ersatz des Acetophenons durch     3'-          -Brom-4'-methylacetophenon    (Lutz et al., J. Org. Chem.  12, 617 [1947]), so erhält man     3'-Brom-4'-methyl-4-          -methoxy-chalkon.     



  Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Bei  spiel A, bei Ersatz des Acetophenons durch     4'-Butyl-          -acetophenon    (Overberger et al., J. Am. Chem. Soc. 75,  3326 [1953]), 3',4' -(sec.-Butylidendioxy)-acetophenon  (Hoch et al., Comptes Rendus 234, 2610 [1952]),     3'-Tri-          fluormethylacetophenon    (Corse et al., J. Am. Chem. Soc.  70, 2837, [1948]), Butyrophenon, Propionphenon,     2-p-          -Tolylacetophenon    (Newman et al., J. Am. Chem. Soc. 72,  264 [1950]) und 2-p-Chlorphenylacetophenon (Teich et  al., J. Am. Chem.

   Soc. 72, 2796 [1950]) das     4'-Butyl-4-          -methoxychalkon,        3',4'-(sec.-Butylidendioxy)-4-methoxy-          chalkon,    3'-Trifluormethyl-4-methoxychalkon-     &alpha;-Äthyl-          -4-methoxychalkon,    &alpha;-Methoxy-4-methoxychalkon,     &alpha;-(p-          -Tolyl)-4-methoxychalkon    und     &alpha;-(p-Chlorphenyl)-4-me-          thoxychalkon.     



  B.     2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-6-brom-7-          -methyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon    und dessen  Hydrochlorid.  



  Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1,  Teil B, C, D, E, F und G, jedoch unter Ersatz des     4-Me-          thoxychalkons    durch 3'-Brom-4'-methyl-4-methoxychal-      kon, so erhält man     2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-          -6-brom-7-methyl    - 3,4 -dihydro-1(2H)-naphthalinon und  dessen Hydrochlorid.  



  Ebenso erhält man nach dem     Verfahren    von Bei  spiel 1, Teil B, C, D, E, F und G bei Ersatz des     4-Me-          thoxychalkons    durch 4'-Butyl-4-methoxychalkon,     3',4'-          -(sec.-Butylidendioxy)-4-methoxychalkon,        3'-Trifluorme-          thyl-4-methoxychalkon,    a - Äthyl-4-methoxychalkon,     a-          -Methyl-4-methoxychalkon,    x -     (p-Tolyl)-4-methoxychal-          kon    und &alpha;

  -(p-Chlorphenyl)-4-methoxychalkon das     2-[p-          -(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-7-butyl-,        2-[p-Diäthyl-          aminoäthoxy)-phenyl]-6,7-(sec.-butylidendioxy)-,        2-[p-(2-          -Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-6-trifluormethyl-,        2-[p-(2-          -Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3-äthyl-,        2-[p-(2-Diäthyl-          aminoäthoxy)-phenyl]-3-methyl-,        2-[p-(2-Diäthylamino-          äthoxy)-phenyl]-3-(p-tolyl)-,

      und     2-[p-Diäthylamino-          äthoxy)-phenyl]    - 3 - (p - chlorphenyl) - 3,4 -     dihydro-1(2H)-          -naphthalinon,    bzw. deren Hydrochloride.    -Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] - 3,4 -     dihydro-1(2H)-naph-          thalinon-hydrobromid    erhält.  



  In analoger Weise erhält man bei Verwendung einer  der freien Basen gemäss den Beispielen 2 bis 5 und einer  geeigneten Säure die entsprechenden Säureadditionssalze.  Beispielsweise kann man die gemäss den Beispielen 2  bis 5 erhaltenen freien Basen     mit    Schwefelsäure, Sal  petersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure,  Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure,  Essigsäure, Propionsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitro  nensäure, Cyclohexylsulfamsäure, Bernsteinsäure, Nico  tinsäure oder Ascorbinsäure in ihre Säureadditionssalze  überführen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 2-(tert.-Aminoalkoxy- phenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonen der Formel EMI0006.0034 <I>Beispiel 6</I> 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro- -1(2H)-naphthalinonmethojodid Eine Lösung von 1 g 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)- -phenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon (Beispiel 1) in 12 ml Acetonitril wird in Eis gekühlt und mit 1,5 ml Me- thyljodid versetzt; das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen und dann in 100 ml Äther gegossen.
    Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert, wo bei man 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihy- dro-1(2H)-naphthalinonmethojodid in Form eines kristal linen Feststoffs erhält.
    Ersetzt man im obigen Verfahren das Methyljodid durch Äthylbromid, Propylbromid, Allylbromid oder Benzylbromid, so erhält man die entsprechenden Deri vate des 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihy- dro-1(2H)-naphthalinons. Ebenfalls erhält man bei Ersatz des 2-[p-(2-Diäthyl- aminoäthoxy)-phenyl] - 3,4 - dihydro-1(2H)-naphthalinons durch eine der freien Basen, deren Herstellung in den Beispielen 2 bis 5 beschrieben ist, die entsprechenden Methojodide und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze.
    <I>Beispiel 7</I> 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro- -1(2H)-naphthalinon-hydrobromid Einer Lösung von 1 g 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)- -phenyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in 100 ml Äther wird tropfenweise unter Rühren ein geringer Überschuss an 0,1 m ätherischer Bromwasserstofflösung zugesetzt.
    Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 2-[p-(2- in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffato men, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet oder zwei R1 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 8 Koh lenstoffatomen darstellen, R2 Wasserstoff, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituierten Phe nylrest, CnH2n einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, R4 und RS Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlen stoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest bedeuten, und x eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein 2-(Hydroxyphenyl)-3,4- -dihydro-1(2H)-naphthalinon der Formel EMI0006.0056 mit einem tert. Aminoalkylhalogenid der Formel EMI0006.0059 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lö sungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol, insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, durchgeführt wird. 3.
    Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Base, vorzugs weise Natriumhydroxyd oder Natriummethylat, durch geführt wird. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen in die Säureaddi tionssalze übergeführt werden, indem man die freie Base der Formel VIII mit einer Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere Methanol, Äthanol, Diäthyläther oder Äthylacetat, umsetzt. 5. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze übergeführt werden.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I hergestellten Verbindungen zur Herstel lung der entsprechenden quaternären Ammoniumverbin dungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel VIII mit einem quaternisierenden Mittel umgesetzt worden. UNTERANSPRÜCHE 6.
    Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Quaternisierung mit einem Al kylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid, Äthylchlorid oder Isopropylbromid, einem Alkenylhalogenid, vorzugs weise Allylchlorid oder Allylbromid, einem Dialkylsulfat, vorzugsweise Dimethyl- oder Diäthylsulfat, einem Aral- kylhalogenid, vorzugsweise Benzylbromid, Benzhydryl- chlorid oder Phenäthylbromid, oder einem Alkylarylsul- fonat, vorzugsweise Methyl-p-toluolsulfonat, durchge führt wird. 7.
    Verwendung gemäss Patentanspruch II oder Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Quater- nisierung durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Aceton, Methanol oder Äthanol, durchgeführt wird.
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