CH477434A - Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen, stickstoffhaltigen Hesperidinmolekular-Verbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen, stickstoffhaltigen    Hesperidinmolekular-Verbindungen   
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Herstellung neuer, noch nicht beschriebener stickstoffhaltiger   Hesp eridinmolekularverbindungen    der nachfolgenden   suinniarischen    Konstitution:
EMI1.1     


<tb> R
<tb>  <SEP> N-CH-Hesperidin <SEP> x
<tb> R <SEP> R1
<tb> 
Hierbei bedeuten R substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen,   wie -CHa, -CH5, -CHCHOH    u. a. wobei ein R auch ein Wasserstoffatom sein kann   R1    bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-,   Aryl- oder    Pyridiylgruppe und X eine in Wasser schwer lösliche bis unlösliche Komponente, wie eine Carbonsäure, ein Amid eine Aminocarbonsäure, ein Xanthin u. ä.



   Es war bisher bekannt, in Wasser unlösliche Körper, wie Theophyllin, Carbonsäuren, Amide, Aminosäuren etc. durch Zusatz von Lösungsvermittleren, wie Polyglykolen, oder durch Bildung von Salzen im   Wasser    in Lösung zu bringen. Mit Hilfe von Polyoxyglykolen konnten aber solche in Wasser unlöslichen Körper praktisch niemais als feste Körper isoliert werden. Und einige Alkalisalze von Carbonsäure haben nur eine ganz geringe Haltbarkeit, wie z.   B.    diejenigen von   Äscin.   



   Von Hesperidin ist bekannt, dass es sich mit primären und sekundären Aminen und Formaldehyd zu Dialkylaminomethylhesperidin umsetzen lässt, wobei allerdings die Eintrittsstelle der Dialkylaminoalkylgruppe im   Hesperidinmolekül    unbekannt ist was durch den Buchstaben    x >     zum Ausdruck gebracht werden soll.



  Derartige Diäthylaminoalkylhesperidine oder Dialkylaminoalkylhesperidine sind in Wasser nur ganz beschränkt löslich. Sie fallen aus Wasser aus. Erst durch Quaternisierung solcher   Dialkyiaminoalkylhesperidine    wird eine günstigere Wasserlöslichkeit erzielt (Schweiz. Patent 348 710).



   Die vorliegende Verbindungsklasse hat nun weder mit einem Quaternisierungsvorgang noch mit einer Art Salzbildung etwas zu tun. Nehmen wir z. B. als Kompo  nente    X Theophyllin zum Vergleich, so ist es   vol    Theophyllin einerseits bekannt, dass es keine Substanz ist, die tertiäre Bsen zu qaternisieren vermag, und es vermag nur mit starken Alkalien Salze zu bilden, deren Lösungen einen pH-Wert von 9-10 ergeben, also alkalisch reagieren. Nun sind die   Dralkylaminoalkylhes-    peridine wegen der grossen Anzahl von Hydroxylgruppen nicht basisch und auch nicht sauer, sie sind   amphoter,    so dass ein   evil.      lösungsvermittelnder    Einfluss durch den Eintritt der basischen Gruppen wieder aufgehoben ist.

   Das ist auch dadurch erkenntlich, dass diese   Diaikylaminealkylhesperidine    in Wasser nicht löslich sind.



   Um so überraschender ist es nun, dass dass diese Dialkylaminoalkylhesperidine durch Erwärmen in Wasser oder Wasser-Alkohol-Gemischen (Methanol, Äthanol) mit in Wasser   unlöslichen    Carbonsäuren, Amiden oder anderen Körpern neuartige Verbindungen, eine besondere Art von Molekularverbindungen ergeben, die sich leicht isolieren lassen. Ohne Erwärmung tritt bei Gegenwart molarer Mengen der Reaktionsprodukte keine Lösung oder Umsetzung der Reaktionspartner, z. B. von   D alkylaminoalkylhesperidin    und Theophyllin (oder Aescin etc.) ein. Für die Bildung dieser neuartigen Komplexe ist Erwärmung Voraussetzung. Es werden gelb bis orange gefärbte Körper erhalten, die sich durch besondere physikalische Eigenschaften, wie ausgezeichnete   Wasserlöslichkeft,    auszeichnen. Aus diesen Molekular- bzw.

   Komplexverbindungen ist durch Erwärmen mit Salzsäure zwar die in Wasser unlösliche Komponente, wie Theophyllin zurückzuerhalten, während Dialkylami  noalkylhesperidin    nicht erhalten werden kann, sondern nur verschiedene Zersetzungsprodukte. Allein dieses Verhalten spricht ebenso von einer bisher unbekannten Körperklasse. Es ist wahrscheinlich, dass mit Hilfe dieser Dialkylaminoalkylpolyoxyflavone nun jene Lösungsvermittler gefunden worden sind, wie sie auch in   Pflanzen-    zellen vorhanden sind und dort die   funktion    der Lösungsvermittlung für wasserunlösliche Naturstoffe ausüben, denn sie ergeben in Wasser Lösungen mit einem neutralen pH. Solche Lösungen lassen sich 3 Stunden kochen, ohne dass eine Zersetzung des Komplexes eintritt.

   Bei einem pH von 5 und darunter sowie einem pH von 8 aufwärts tritt Zersetzung ein. Die Dialkylaminoalkylhesperidine vermögen erfindungsgemäss auch mit pflanzlichen Extrakten, die in Wasser nicht lösliche Inhaltsstoffe besitzen, wasserlösliche Komplexe zu bilden. Durch diese Komplexbildung ist es möglich, durch einfaches Erwärmen der Pflanzenextrakte in Wasser mit   Dialkylaminoalkylhesperidin    stabile   wässrige    Lösungen zu erhalten.



   Naturgemäss zeichnen sich diese neuartigen Dialkylaminoalkylhesperidinkomplexe durch ausgezeichnete pharmakodynamische Eigenschaften aus:
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten   Hesperidinmolekular-Verbindungen    ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man Hesperidin mit einem entsprechenden Aldehyd und mit einem Amin der Formel   (R±-NH    und anschliessend mit einer Verbindung X umsetzt.



   Dabei ist es nicht erforderlich, dass Zwischenprodukt zu isolieren; es ist vielmehr möglich, die Reaktion in Gegenwart aller Komponenten durchzuführen. Dabei wird zweckmässig so verfahren, dass man Hesperidin in Wasser oder in einem Wasser-Alkoholgemisch, z. B.



  Wasser-Methanol, mit primären oder sekundären Aminen und Formaldehyd oder einem anderen entsprechenden Aldehyd, der zur Bildung von Mannich-Basen befähigt ist und in Gegenwart der in Wasser unlöslichen Verbindung umgesetzt wird. Dabei beträgt das Molverhältnis von Hesperidin zur unlöslichen Verbindung 1 : 1.



  Es wird 10 bis 30 Minuten gekocht, wobei oft plötzlich unter stärkerem Aufsieden und Aufschäumen Lösung eintritt.



   Auf dieser Lösung lässt sich nun die gebildete   Dialkyl aminoalkylhesperidinkomplexverbindung    durch Zusatz eines höheren Alkohols (verglichen mit dem Lösungsalkohol), z. B. durch Isopropanol oder Butanol, oder durch ein Keton, z. B. durch ein Dialkylketon oder aber durch Aether fällen. Man kann die Komplexverbindung aber auch durch Eindampfen der Lösung gewinnen.   D:e    Reinigung kann durch Lösen in wenig Wasser und Fällen mit einem höheren Alkohol oder mit einem Keton erfolgen. Die neuen   Komplexverbindungen    stellen organe bis braunorange gefärbte feste Substanzen dar.



   Als in Wasser unlösliche Körper seien z. B. genannt:
Xanthine, wie Theophyllin, in Wasser schwer lösliche bs unlösliche Carbonsäuren, wie Aminosäuren, z. B.



  Asparaginsäure, Pyridincarbonsäure, wie Nicotinsäure, Arylcarbonsäure, wie Salicylsäure, Barbitursäuren, wie Phenyläthylbarbitusäure, Ureidocarbonsäuren, wie Orotsäure, Terpencarbonsäure, wie Glycyrrhizinsäure, Aes  cin - das    Saponin der   Rosskastanie - Hydantolne,    Phthalimide,   B enzothiadiazin-1 , 1-dioxyde,    Sulfonsäuren, wie   2, 6-Ditertlärbutyinaphthalin-mono- und -disul-    fonsäure, Amide, wie Salicylamid,   Sulfonamide    u. ä.



   Als primäre und sekundäre Amine kommen in Frage: Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dibutyl-, Propylamin, N-Methylaminoäthanol, Diäthanolamin, etc. In der Wahl der primären und sekundären Amine unterliegt die Erfindung keinerlei Beschränkung.



   Die neuen erhaltenen   Hesperidinmolekular-Verbin-    dungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.



   Es soll an einigen Beispielen die Ausführung der Verfahren gezeigt werden:
Beispiel 1
23 g Hesperidin werden in ca. 50 ml Wasser suspendiert. Man gibt 5 ml Diäthylamin und 5 ml Formaldehyd   (37 0/oig)    hinzu. Daraufhin werden 6 g Theophyllin zugefügt und alles zum Sieden erhitzt. Nach kurzer Zeit geht alles in Lösung.



   Die gelb-orange Lösung   w. rd    noch 15 Min. zum Sieden erhitzt, sodann etwas abkühlen gelassen und mit 100 ml Isopropanol versetzt. Es fällt ein prächtig gefärbtes gelboranges Kristallmehl aus, welches abgesaugt und mit wenig Isopropano gewaschen wird; leicht löslich in Wasser, unlöslich in Alkoholen.



   Ausbeute ca. 26 g an x-Diäthylamino-methyl-hesperidin-theophyllin. Smp. Ab 270   "C    Zersetzung.



   Beispiel 2
6,6 g Hesperidin werden mit 2 ml Diäthylamin und 2 ml Formalin in Wasser zum Sieden erhitzt. Es löst sich alles in gelboranger Farbe auf, sodann werden 11 g Aescin eingetragen, welches sich sofort löst. Es wird noch 10 Min. zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und mit 20 ml Isopropanol versetzt.   xzDiäthylaminomethyl-    hesperidin-aescinat fällt als gelboranges Pulver aus, löst sich sehr leicht unter Schäumen in Wasser auf.



   Ausbeute ca. 15 g
Smp.: Ab. 210   "C    Zersetzungsintervall.



   Beispiel 3
7 g   x-N-Methyl-N-aethanolaminomethyl-hesperidin    (hergestellt aus Hesperidin, Formaldehyd und N-Methyläthanolamin) werden in 30 ml Wasser warm gelöst. In die Warme Lösung werden 6 g Rutin eingetragen. Es wird zum Sieden erhitzt, so dass Rutin in Lösung geht.



  Nach Erkalten wird mit 20 ml Isopropanol versetzt. Es fällt ein   gelb-oranges    Pulver von   xMethyl-N-äthanola-    min-hesperidin-rutin aus. Ausbeute ca. 12 g.



   Smp.: Von 270   "C    ab Zersetzung.



   Beispiel 4
64 g x-Diäthylaminomethylhesperidin werden in   120-150ml    Wasser suspendiert. In diese Suspension werden 19 g   5-Chlor-2, 4   disulfamylanilin      eingetragen.   



  Diese Suspension wird zum Sieden erhitzt. Nachdem unter Aufschäumen Lösung eingetreten ist, was nach 20-30 Minuten Erwärmen der Fall ist, wird heiss filtriert. Das Filtrat im Vakuum zur Hälfte eindampfen und die rötlich gefärbte Lösung mit 100   ml    Isopropanol versetzen. Es fällt ein orange gefärbtes   Kristallmehl    aus, welches abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen wird. 



  Reinigung durch Lösen in wenig Wasser unf Fällen mit Isopropanol.



   Ausbeute an   x-Diäthylaminomethyl-hesp      n-5-      chlor-2, 4-disulfamylanilin    80 g.



   Smp. Ab 260   "C    Beginn der Zersetzung, bei 270   "C    verkohlt.



   Analog wird bei Verwendung von 5-Chlor-7-sulfa   myl-3 ,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazin-1, 1 -dioxyd an    Stelle des   5-Chlor-2,4-disulfamylanilin    das x  Diäthylaminomethylhesperidin-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4- dihydro-1 2, 4-benzothiadiazin-1, 1 dioxid erhalten, wel-    ches sich ab 230   "C    zu zersetzen beginnt.



   Beispiel 5
11 g Aescin werden in ca. 50   ml    Wasser suspendiert.



  In diese Suspension trägt man 6,8 g x-Diäthylaminomethylhesperidin ein. Man erwärmt unter Rühren auf
80-90   "C,    wobei unter Aufsieden sich alles löst.   Diese    Lösung wird im Vakuum eingedampft. Man erhält ein gelb-oranges   Kristallmehl    von x-Diäthylaminomethylhesperidin, welches in Wasser leicht löslich ist.



   Smp.: Ab 210   "C    Zersetzungsbeginn.



   Es kann durch Lösen in wenig Wasser und Fällen mit Isopropanol gereinigt werden. Ausbeute 16,7 g.



   Analog können Rosskastanienextrakte mit verschie denem Aescingehalt verwendet werden, wobei nach Fällung mit Isopropanol der Komplex zuerst ein Öl ausfällt, welches kristallin beim Stehen erstarrt. Dieses wird zweckmässig mit Methanol und Isopropanol noch erwärmt, wobei sich von dem Komplex praktisch nichts löst, dieser kristallin wird und die Verunreinigungen in die Alkohole gehen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen, stickstoffhaltigen Hesperidinmolekularverbindungen der Formel EMI3.1 <tb> R <tb> <SEP> N-CH-Hesperidin <SEP> . <SEP> X <tb> <SEP> I <tb> R <SEP> R1 <tb> worin R unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppen bedeuten, wobei ein R auch ein Wasserstoffatom sein kann R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-oder Pyridylgruppe und X eine in Wasser schwer lösliche bis unlösliche Komponente bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Hesperidin mjt einem entsprechenden Aldehyd und einem Amin der Formel (R)2-NH und mit einer Verbindung X umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol bei einer Temperatur von 80 bis 100 "C durchgeführt wird und dass die Ausfällung der Molekularverbindung mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel erfolgt.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausfällung mit Isopropanol, Butanol mit einem Keton, z. B. mit Aceton, oder mit einem Aether erfolgt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R -CH3, -C2H5, n-C3H7, iso-C3H7 oder -CH2.-CH2OH und R1 -CH3, -CzHs, Phenyl oder Pyridyl bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als schwer lösliche bis unlösliche Verbindung X Asparaginsäure, Nicotinsäure, Salicylsäure, Phenyläthylbarbitursäure, Orotsäure, Glycyrrhizinsäure, Aescin, Hydatoine, Phthalimide, Benzothiadiazin-1, 1dioxyd, 2,6-Di-tertiärbutylnaphthalin-mono- und -disul- fonsäuren, Salicylamid, Sulfonamide und Xanthin verwendet werden.