CH478757A

CH478757A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Benzhydryläthers

Info

Publication number: CH478757A
Application number: CH2066A
Authority: CH
Inventors: Franciscus Dr Harms August
Original assignee: Koninklijke Pharma Fab Nv
Priority date: 1962-11-30
Filing date: 1963-03-01
Publication date: 1969-09-30
Also published as: CH479541A

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Benzhydryläthers Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Aethers des 2-Methylbenzhydrols.

Es wurden bereits zahlreiche Aminoalkylbenzhydryl- äther hergestellt und geprüft wobei sich gezeigt hat, dass einige derselben nützliche therapeutische Eigenschaften besitzen. Einige tertiäre Aminoalkylbenzhydryläther können, wie festgestellt wurde, als Antihistaminika, andere als Lokalanästhetika Anwendung finden, wieder andere sind wegen ihrer starken atropinartigen Wirkung bei der Behandlung von Bewegungskrankheiten brauch bar.

Obschon von zahlreichen Forschern eine so grosse Anzahl Aminoalkylbenzhydryläther hergestellt wurde, hat doch nur eine geringe Zahl dieser Aether in der hutnanmedizinischen Praxis Anwendung gefunden.

Es wurde nun gefunden, dass die neue Verbindung N-Methyl-aminoäthyl-2-methylbenzhydryläther der For mel
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als solche sowie in Form ihrer Salze eine starke monoaminoxydasehemmende Wirkung aufweist, wo durch sie für die Behandlung von der psychiatrischen Pflege bedürfenden, an Depressionen leidenden Patien- ten von Bedeutung ist. Die Verbindung kann ausserdem als ein.Zwischenprodukt bei der Herstellung von N,N- dialkylierten Derivaten benutzt werden, wozu z.

B. das unter dem Handelsnamen DisipalR bekannte N,N- Dimethylderivat gehört. Die Monomethylaminoverbin- dung der Formel I unterscheidet sich von schon bekann ten Aminoalkylbenzhydryläthern mit tertiärer Amino- gruppe dadurch, dass sie keine starke atropinartige Wir kung aufweist, die eben für die bisher bekannten analogen tertiären Aminoverbindungen charakteristisch ist.

Der neue sekundäre Aminoalkylbenzhydryläther wird erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man die Carbonylgruppe des Amids der Formel
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zu einer -CH2-Gruppe reduziert.

Die Reduktion wird vorzugsweise mit Lithiumalumi- niumhydrid durchgeführt. Das Arnid, das als Ausgangs material benutzt wird, kann dadurch erhalten werden, dass Methylamin mit einem Alkylester der o-Tolylphe- nyhnethoxyessigsäure umgesetzt wird.

Der N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther kann in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze übergeführt werden. So kann man z. B. die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure behan- deln. Gewöhnlich fällt das Salz aus und kann durch Filtrieren abgetrennt werden.

Für die therapeutische Anwendung benutzt man die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung vorzugsweise in Form eines Salzes. Für die Herstellung dieser Salze geeignete Säuren sind sowohl anorganische Säuren, z. B. die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, als auch organische Säuren, z.

B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäu- re und Weinsäure. <I>Beispiel</I> Zu einer ätherischen Lösung von 2,2 g Lithiumalu- miniumhydrid gibt man 27,3 g o-Tolylphenylmethoxyes- sigsäuremonomethylamid, gleichfalls in ätherischer Lö sung. Das Gemisch wird während 2 h unter Rückfluss- kühlung gekocht.

Das überschüssige Reduktionsmittel wird zersetzt, worauf das Amin durch Zusatz von 2n- Salzsäure in das Hydrochlorid umgesetzt wird. Die Säureschicht wird abgetrennt und durch Behandlung mit einer genügenden Menge Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert, die Aetherschicht abgetrennt und über Natriumsulfat ge trocknet.

Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Rückstand unter vermin- dertem Druck destilliert, wobei N-Methylaminoäthyl-2- methylbenzhydryläther vom Kplmm = 140 bis 145 C er halten wird.

Zur Herstellung eines Salzes wird die letztge nannte Base in wasserfreiem Aether gelöst; beim Zusatz einer ätherischen Chlorwasserstofflösung fällt das Hy- drochlorid des N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhy- dryläther aus. Die Verbindung kann aus einem Alko- hol/Aethergemisch umkristallisiert werden; F. = 147 148 C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete o-Tolyl- phenylmethoxyessigsäuremonomethylamid kann in fol gender Weise aus 2-Methylbenzhydrol hergestellt wer den: Man lässt ein Gemisch aus 35 g 2-Methylbenzhydrol und 4,3g Natrium in Xylol über Nacht bei Zimmertem peratur stehen, worauf das Gemisch 2 h auf 100 C erwärmt wird. Nach Kühlung werden 8,5 g Monochlo- ressgisäure zugegeben und das Gemisch wird 20 h auf dem Wasserbad erwärmt.

Anschliessend wird es gekühlt und mit einer 0,2n-Natronlauge extrahiert. Die alkali sche Lösung wird abgetrennt und mit 5n-Salzsäure angesäuert, wobei 9 g o-Tolylphenylmethoxyessigsäure vom F. 101-103 C erhalten werden. Der F. kann durch weitere Kristallisationen auf 108-109 C erhöht werden.

Die so erhaltene substituierte. Essigsäure wird durch Behandlung mit einer Lösung von Diazomethan in Aether in den Methylester übergeführt.

Das Lösungsmittel wird zusammen mit überschüssi gem Diazomethan abdestilliert, der Ölrückstand wird in Methanol gelöst und mit Methylamin in einem geschlos- senen Gefäss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Es bleibt ein Öl zurück, aus dem durch Behandlung mit Petroläther reines o-Tolylphenyhnetho- xyessigsäuremonomethylamid erhalten wird.

Claims

PATENTANSPRCH Verfahren zur Herstellung eines neuen Benzhydryl- äthers der Formel EMI0002.0095 dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe der Verbindung EMI0002.0097 zu einer -CH2-Gruppe reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Lithiumaluminiumhydrid als Reduk tionsmittel anwendet.