CH479586A - Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten und deren SalzenInfo
- Publication number
- CH479586A CH479586A CH1356068A CH1356068A CH479586A CH 479586 A CH479586 A CH 479586A CH 1356068 A CH1356068 A CH 1356068A CH 1356068 A CH1356068 A CH 1356068A CH 479586 A CH479586 A CH 479586A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- trifluoro
- toluidino
- compound
- nicotinic acid
- Prior art date
Links
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- NLBIKXOJCISNQP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NLBIKXOJCISNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 6
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNXMHJMXLSNIR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC=C1Cl DZNXMHJMXLSNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten der Formel:
EMI0001.0000
in der R CF,-Gruppen, Halogenatome oder niedere Al kylreste, die untereinander gleich oder verschieden sein können, R, eine Hydroxylgruppe und n eine ganze Zahl von<B>1</B> bis<B>3</B> bedeuten, und von pharmazeutisch annehm baren Salzen dieser Verbindungen. Die Verbindungen der Formel I können durch Verestern bzw. Amidieren in entsprechende Verbindungen übergeführt werden, in welchen R, eine niedere Alkoxy-, Diniederalkylamino- alkoxy-, Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino- gruppe bedeuten.
Die oben definierten Verbindungen bilden wasser lösliche Säureadditionssalze. Da diese Verbindungen therapeutisch wertvoll sind, werden medizinisch annehm bare Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch an nehmbaren Säuren gebildet werden, bevorzugt. Diese Additionssalze können sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Schwefel säure, Säuren des Phosphors -und Weinsäure.
Die oben definierten Nicotinsäurederivate bilden ferner Salze mit Metallen, z. B. Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetallen, wie Magnesium, Barium und Calcium, oder mit Aluminium.
Die freien Basen der oben definierten Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe und wenigstens etwas in den üblichen organischen Lösungsmitteln und in Wasser löslich.
Die oben definierten Verbindungen sind physiolo gisch aktiv und daher für pharmazeutische Zwecke ge eignet. Es hat sich gezeigt, dass sie besondere Vorteile als Hypotonica oder entzündungshemmende Mittel, nicht süchtig machende Analgetica und Diuretika bei Warm blütern bieten.
Es wurde gefunden, dass die oben definierten Ver bindungen aktive Analgetica, die als Antagonisten des Phenyl-p-chinon-(PPQ)- Krampfsyndroms wirken, dar stellen. Die Verbindungen werden nach einer Abände rung der von E. Siegmund et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, S. 729 (1957), beschriebenen Methode geprüft. Die Prüfung wird im folgenden kurz beschrieben: 2 Mäusen wird die Prüfverbindung oral<B>30</B> Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 1 mg/kg Phenyl-p- chinon verabreicht. 15 Minuten später werden die Mäuse <B>3</B> Minuten lang beobachtet, und die Gesamtzahl an typi schen Anfällen bei beiden Tieren wird gezählt und auf gezeichnet.
Die mittlere Zahl der Anfälle, die bei 21 Paaren von Kontrolltieren auftraten, denen oral 2%ige Stärke verabreicht wurde, betrug<B>29.</B> Wenn bei dieser Prüfung durch eine Verbindung das Auftreten von Krämpfen auf<B>18</B> oder weniger vermindert wird, wird die Verbindung in dem PPQ-Test als aktiv angesehen, andernfalls wird sie ausgeschieden. Diese Verbindungen besitzen entzündungshemmende Wirksamkeit, wie durch einen Test nachgewiesen wurde, bei dem die Verminde rung des Ödems, das durch Injektion einer 1%igen Carageeninlösung in die Pfoten von Ratten erzeugt wird, geprüft wird.
Ferner wurde gezeigt, dass diese Verbindungen bei Ratten und Hunden diuretische Wirkung zeigen. Bei spielsweise wurden die diuretischen Eigenschaften bei ausgewachsenen Ratten nach folgender Methode be stimmt: Auf 4 Käfige verteilten ausgewachsenen männ- lichen Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und <B>300 g</B> (2 Ratten pro<B>Käfig)</B> wurde vor der Untersuchung eine normale Flüssigkeitsaufnahme gestattet. Eine Ein zeldosis von 400 Mikrogramm der Prüfverbindung wurde oral in 0,5 ml einer 2%igen wässrigen Stärkesuspension verabreicht. Weitere Tiere in 4 Käfigen mit 2 Ratten pro Käfig dienten als Kontrolle. Den Kontrolltieren wurde lediglich die Stärkesuspension gegeben.
Nach der Verabreichung wurden die Prüftiere in Stoffwechsel käfige gebracht. Nach 5 Stunden wurde die ausgeschie dene Urinmenge festgestellt. Die gemessenen Urinwerte wurden dann zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Gewichte der einzelnen Tiere korrigiert. Die nach<B>5</B> Stunden genommenen Urinproben der Kontrolltiere und der behandelten Ratten wurden auf Natrium- und Chloridgehalt untersucht.
Die Verbindungen der Formel<B>1</B> werden erfindungs- gemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0004
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel-.
EMI0002.0005
in der R und n wie oben definiert sind, zu einer Ver bindung der Formel:
EMI0002.0006
in der R und n wie oben definiert sind, umsetzt und diese zu der Verbindung der Formel I oxydiert und decarboxyliert.
Eine besondere Ausführungsform des Verfahrens ge- mäss der Erfindung besteht darin, dass man durch Er wärmen von 4-Chlorchinolin (11) mit 4-(α,α,α-Trifluor- m-toluidin) (IIIa) 4-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)-chinolin (IVa) herstellt. Oxydation von (IVa) ergibt 4-(α,α,α-Tri- fluor-m-toluidino)-chinolinsäure (V), die zu 4-(α,α,α-Tri- fluor-m-toluidino)-nicotinsäure (VI) decarboxyliert wird.
EMI0002.0015
Die oben beschriebenen 4-Arylnicotinsäuren können in verwandte Derivate übergeführt werden.
Beispiels weise kann der Ester Methyl-4-(α,α,α-trifluor-m-tolui- dino)-nicotinat (VII) durch Behandlung von 4-(α,α,α- Trifluor-m-toluidino)-nicotinsäure (VI) mit Methanol und Schwefelsäure hergestellt werden. Die Behandlung von (VII) mit Ammoniak liefert 4-(α,α,α-Trifluor-m- toluidino)-nicotinamid (VIII). Die Behandlung von VII mit Dimethylamin ergibt N,N-Dhnethyl-4-(α,α,α-trifluor- m-toluidino)-nicotinamid (IX).
Durch Behandlung von Natrium-4-(α,α,α-trifluor-m-toluidino)-nicotinat (X) mit f-Dimethylaminoäthylchlorid erhält man Dimethyl- aminoäthyl-4-(α,α,α-trifluor-m-toluidino)-nicotinat (XI).
EMI0003.0000
Die oben definierten Verbindungen können als wirk same Bestandteile von Präparaten zur Verabreichung in Form von Dosierungseinheiten, wie z. B. Tabletten, Pil len, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Lösungen oder Suspen sionen zur oralen Anwendung und dergleichen, verab reicht werden. Die wirksame Dosierung kann<B>je</B> nach den Warmblütern von 100 mg bis 200 mg/kg schwan ken.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
<I>Beispiel<B>1</B></I> a) Eine Mischung aus 2,0 g 4-Chlor-3-picolin und 8 ml α,α,α-Trifluor-m-toluidin wird 1 Stunde auf 150 'C erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung verdünnt man mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit 3n-Salzsäure und dampft ein, wodurch man 4-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)- 3-picolin erhält. Dieses Produkt wird in 15 ml Schwefel säure gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von<B>5 g</B> Natriumbichromat in 15 ml Schwefelsäure mit solcher Geschwindigkeit versetzt, dass die Temperatur bei 45 bis<B>50</B> 'C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe giesst man den grünen Sirup auf gestossenes Eis und lässt über Nacht stehen.
Die abfiltrierte rohe 4-(α,α,α-Trifluor-m- toluidino)-nicotinsäure wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und ergibt ein Produkt vom<B>R= 268</B> bis<B>271</B> IC.
b) Eine Mischung aus 2,0 g 4-Chlorchinolin und 8 ml α,α,α-Trffiuor-m-toluidin wird 1 Stunde auf 150 C erwärmt. Nach Abkühlen verdünnt man die Mischung mit Chloroform, wäscht mit 3n-Salzsäure und dampft ein. Das erhaltene 4-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)-chinolin wird in 20 ml Schwefelsäure bei<B>170</B> 'C suspendiert und mit 6 g Mangandioxyd behandelt. Nach Abkühlen gibt man Wasser zu und filtriert 4-(α,α,α-Trifluor-m-tolui- dino)-chinolinsäure ab. Dieses Produkt wird in Cyclohexanol suspendiert und<B>6</B> Stunden unter Rückfluss erwärmt.
Nach Abdamp fen des Lösungsmittels wird die gebildete rohe 4-(α,α,α- Trifluor-m-toluidino)-nicotinsäure durch Umkristallisie ren aus Methanol zu einem farblosen Feststoff vom F.<B>= 268</B> bis<B>270</B> 'C gereinigt.
<I>Beispiel 2</I> Natrium-4-(α,α,α-trifluor-m-toluldino)-nicotinat Eine Lösung von 1,41 g 4-(α,α,α-Trifluor-m-tolui- dino)-nicotinsäure in 50 ml 0,10 n-Natriumhydroxyd wird zu einer cremigen weissen Paste eingedampft. Diese. löst man in Äthanol, filtriert und engt so weit ein, bis Kristallisation eintritt. Nach Filtrieren werden 400 mg Natrium-4-(α,α,α-trifluor-m-toluidino)-nicotinat als weis- ses wasserlösliches Pulver vom F. über 400 'C erhalten.
<I>Beispiel<B>3</B></I> N-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-(α,α,α-trifluor-m- toluldino)-nicotinat Eine Mischung aus 2,74 g Natrium-4-(α,α,α-trifluor- m-toluidino)-nicotinat und 1,05 g 2-Chlor-N,N-dimethyl- äthylamin in 30 ml Äthanol wird 24 Stunden bei Zim mertemperatur gerührt. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Das ge bildete N-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-(α,α,α-trifluor-m- toluidino)-nicotinat wird aus Methanol/Petroläther um kristallisiert.
<I>Beispiel 4</I> Methyl-4-(α,α,α-trifluor-m-toluidino)-nicotinat Eine Lösung aus 5,1 g 4-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)- nicotinsäure in 40 ml Methanol und<B>7</B> ml Schwefelsäure wird über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach<B>Ab-</B> kühlen und Verdünnen mit Wasser wird die Lösung mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Den Extrakt Wäscht man mit Wasser, trock- net, engt ein und führt durch Zugabe von n-Hexan die Kristallisation gelber Nadeln vom F.<B>118</B> bis 120' her bei. Durch Sublimation erhält man eine Analysenprobe in Form farbloser Nadeln vom F. 121 bis<B>123</B> \C.
<I>Beispiel<B>5</B></I> 4-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)-nicotinamid Eine Lösunog aus 1,47 Methyl-4-(α,α,α-trifluor-m- toluidino)-nicotinat und 20 ml Ammoniak in 80 ml Äthanol wird in einem Stahlautoklaven 80 Stunden auf <B><I>50</I></B> 'C erwärmt. Der Rückstand, der beim Eindampfen der Mischung zur Trockne unter vermindertem Druck erhalten wird, liefert beim Kristallisieren aus Äthanol und Wasser 4-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)-nicotinamid vom F.<B>237</B> bis<B>239</B> 'C.
<I>Beispiel<B>6</B></I> N,N-Dimethyl-4-(α,α,α-trifluor-m-toluidino)-nicotinamid Eine Lösung aus 1,33 Methyl-4-(α,α,α,-trifluor-m- toluidino)-nicotinat und 14 ml Dimethylamin in 80 ml Äthanol wird 8 Stunden in einem Stahlautoklaven auf <B>50 'C</B> erwärmt. Der beim Einengen der Mischung zur Trockne erhaltene Rückstand wird aus Äther umkristal lisiert und liefert N,N-Dimethyl-4-(α,α,α-trifluor-m-tolui- dino)-nicotinamid vom F. 125 bis 127 'C.
<I>Beispiel<B>7</B></I> N-Butyl-4-(α,α,α-trifluor-m-toluidino)-nicotinat Eine Lösung von 3,0 g 4-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)- nicotinsäure, in 20 ml n-Butylalkohol und 4 ml Schwefel säure wird<B>16</B> Stunden unter Rückfluss erwärmt, abge kühlt und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Man extrahiert das Produkt mit Chloroform und wäscht den Extrakt mit 10%iger Natriumhydroxydlösung und mit Wasser. Nach Eindampfen wird das erhaltene<B>öl</B> an 150 a Kieselsäuregel chromatographiert. Das mit einer Mischung von Äther und Dichlormethan (3:7) erhaltene Eluat liefert beim Eindampfen 1,5 - farbloser Kristalle von F. 48 bis 52 'C.
Durch Umkristallisieren des Esters aus einer auf -60' gekühlten Äther-n-Hexanmischung erhält man eine analysenreine Probe vom F. 44 bis 46'. <I>Beispiel<B>8</B></I> 4-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)-nicotinsäurehydrochlorid In eine Suspension aus 6 - 4-(α,α,α-Trifluor-m-tolui- dino)-nicotinsäure in 500 ml Methanol leitet man einen Strom von Chlorwasserstoffgas ein, bis Lösung erfolgt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Hydrochlorid vom F.<B>278</B> bis<B>286';</B> ionisches Chlor: be rechnet 11,1 %, gefunden 11,2 %.
Claims (1)
- <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäure derivaten der Formel: EMI0004.0014 in der die Substituenten R, die untereinander gleich oder verschieden sein können, CF3-Gruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R, eine Hydroxylgruppe bedeuten, und deren phar mazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel: EMI0004.0015 mit einer Verbindung der Formel: EMI0004.0016 in der R und n wie oben definiert sind, zu einer Ver bindung der Formel: EMI0004.0017 in der R und n wie oben definiert sind, umsetzt und diese zu der Verbindung der Formel 1 oxydiert und decarboxyliert.UNTERANSPRÜCHE <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Ver- estern in entsprechende Verbindungen überführt, in wel chen R, eine niedere Alkoxy- oder Diniederalkylamino- alkoxygruppe bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Ami dieren in entsprechende Verbindungen überführt, in wel chen R, eine Amino-, Niederalkylamino- oder Dinieder- alkylaminogruppe bedeutet.Atimerkwig <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sach lichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45989365A | 1965-05-28 | 1965-05-28 | |
| CH463766A CH480341A (de) | 1965-05-28 | 1966-03-30 | Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäurederivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH479586A true CH479586A (de) | 1969-10-15 |
Family
ID=25695966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1356068A CH479586A (de) | 1965-05-28 | 1966-03-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurederivaten und deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH479586A (de) |
-
1966
- 1966-03-30 CH CH1356068A patent/CH479586A/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69014351T2 (de) | Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE2915318C2 (de) | ||
| DE1695556C3 (de) | 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate | |
| DE2635853C2 (de) | Pyrrolidin-2-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3001328C2 (de) | ||
| DE3522604A1 (de) | Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2311570C2 (de) | 4-Aminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3439450A1 (de) | 1,2,4-triazolo-carbamate und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2720545A1 (de) | Neue chinazolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
| DE3309655A1 (de) | 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und 1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2114607A1 (de) | Neue Chinazolinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2446100C3 (de) | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| EP0224159B1 (de) | Neue basisch substituierte Pyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung | |
| EP0496274B1 (de) | Tricyclisches Pyridonderivat | |
| DE2440734C2 (de) | Amphetaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3634942A1 (de) | Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate | |
| DE2519059A1 (de) | Neue aminoderivate von 6-phenylpyrazolo(3.4-b)pyridinen | |
| DE2525249C2 (de) | N,N'-(m-Phenylen)-dioxamsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1965638A1 (de) | Arzneimittel mit entzuendungshemmender und schmerzstillender Wirkung | |
| CH630895A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen. | |
| DD153549A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten | |
| DE2014779A1 (de) | ||
| EP0113911B1 (de) | Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2445002A1 (de) | Pyridin-diyl-dioxamsaeuren und deren pharmazeutisch vertraegliche saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE69111530T2 (de) | Pyridincarbonsäure-Amid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |