CH480294A

CH480294A - Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern

Info

Publication number: CH480294A
Application number: CH340467A
Authority: CH
Inventors: Renwanz Gerhard Ing Dr; Karl Dr Med Credner; Geisel Berthold; Engelhard Hermann Prof Ing Dr
Original assignee: Diwag Chemische Fabriken Gmbh
Priority date: 1962-11-28
Filing date: 1963-11-19
Publication date: 1969-10-31

Description


  Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern    Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung  von basischen Thymyläthern der allgemeinen Formel  
EMI0001.0000     
    vorgeschlagen.  Die Verbindungen sind durch     sympathikolytisch-          adrenolytische    Eigenschaften ausgezeichnet. Dosen von  0,5 mg/kg rufen am Katzen-Blutdruck eine Adrenalin-    Umkehr bzw. eine Abschwächung oder Aufhebung der  pressorischen Noradrenalin-Wirkung hervor. Die Wir  kungsdauer beträgt 8 Stunden und mehr.  



  Es hat sich nun gezeigt, dass die Einführung einer  seitenständigen Methylgruppe an der Äthylenbrücke  zwischen dem Sauerstoff- und dem     Stickstoffatom    die  Toxizität in überraschendem Umfange, bei völliger Er  haltung oder Verstärkung der sympathikolytischen  Wirksamkeit, verringert. Die entsprechenden Verbindun  gen sind pharmazeutische Produkte, die eine in dieser  chemischen Körperklasse bisher nicht erreichte, grosse  therapeutische Breite besitzen.  



  Zum Beispiel ergaben sich für die     4-Chlorthymyl-          äther     
EMI0001.0006     
  
EMI0001.0007     
  
    folgende <SEP> Werte:
<tb>  Verbindung <SEP> R <SEP> R' <SEP> Toxizität <SEP> Kleinste <SEP> Dosis <SEP> Therapeu- <SEP> Relative
<tb>  sc.

   <SEP> mg/kg <SEP> für <SEP> Adrenalin- <SEP> tische <SEP> therapeutische
<tb>  Maus <SEP> Umkehr <SEP> am <SEP> Breite <SEP> Breite
<tb>  Katzenblutdruck
<tb>  WV <SEP> 781 <SEP> H <SEP> H <SEP> 105 <SEP> 1,0 <SEP> mg/kg <SEP> 105 <SEP> 1
<tb>  WV <SEP> 0052 <SEP> CH3 <SEP> 11 <SEP> 210 <SEP> 0,5 <SEP> mg/kg <SEP> 420 <SEP> 4
<tb>  WV <SEP> 0062 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 130 <SEP> 0,35 <SEP> mg/kg <SEP> 370 <SEP> 3,5       Wie aus der Tabelle ersichtlich, verringert die Ein  führung einer seitenständigen Methylgruppe in Nach  barschaft zum Sauerstoff die Toxizität auf die Hälfte    und     verdoppelt    die     sympathikolytische    Wirksamkeit.

   So  mit steigert sich die therapeutische Breite auf das     4-          fache.    Überraschend ist auch die Wirkung einer seiten-      ständigen Methylgruppe in Nachbarschaft zum Stick  stoff: die Toxizität wird verringert, die     sympathikolyti-          sche    Wirksamkeit gesteigert.  



  Diese Befunde bedeuten einen weiteren Fortschritt  für die Therapie des Hypertonus und der peripheren  Durchblutungsstörungen.  



  Zur Herstellung der neuen Verbindungen wird ein  entsprechender 4-Chlor- bzw.     4-Brom-thymyl-hydroxy-          propyläther,    den man sich aus dem entsprechenden Ha  logenthymol und Propylenoxyd beziehungsweise Halo  genthymol-Natrium und Halogenpropanol bereiten  kann, hydrochloriert und weiter mit     Äthylamino-          äthanol    und Thionylchlorid bzw. -bromid umgesetzt.  



  Das geschilderte Verfahren liefert, wenn mit     Thio-          nylchlorid    gearbeitet wird, die     ss-Chloräthylverbindun-          gen.    Zur Herstellung der ss-Bromäthylverbindungen  kann man entweder Thionylbromid an Stelle von     Thio-          nylchlorid    verwenden oder aber die     ss-Chloräthylver-          bindungen    mit Natriumbromid in Alkohol oder mit  Lithiumbromid in Aceton umsetzen.  



  Die Hydrochloride der neuen Verbindungen können  in üblicher Weise in     Salze    anderer Säuren umgewan  delt werden, zum Beispiel in Hydrobromide,     1,5-Naph-          thalindisulfonate,    Maleinate und andere mehr. Man setzt  z. B. entweder mit Alkali die organische Base in Frei  heit, nimmt in einem geeigneten organischen Lösemittel  auf und     neutralisiert    mit der gewünschten Säure oder  setzt z. B. bei geeigneten     Löslichkeitsverhältnissen    das  Hydrochlorid mit dem Alkali- oder     Silbersalz    der ge  wünschten Säure um.

    
EMI0002.0020     
  
     Nach dem gleichen Verfahren erhält man mit     2-          Chlorpropanol-1    als Ausgangsmaterial die isomere Ver  bindung WV 0052.  



  e)     4-Chlorthymyl-[N-äthyl-N-ss-chloräthyl-          aminoisopropyl-(1)]-äther-naphthalin-1,5-disulfonat     Eine wässrige Lösung der Substanz d) wird mit ge  sättigter wässriger Naphthalin 1,5-disulfonsäure ver  setzt. Das Naphthalindisulfonat fällt in fast quantitati  ver Ausbeute aus.  



  Fp. 198-200  C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyl- äthern der Formel EMI0002.0027 <I>Beispiel</I> a) (2-Hydroxy-propyl-1)-(4-chlorthymyl)-äther Eine äthanolische Lösung von 4-Chlorthymol-na- trium wird in der Siedehitze langsam mit einer äthano- lischen Lösung der berechneten Menge 1-Chlorpropa- nol-2 versetzt. Man kocht einige Stunden, filtriert vom ausgeschiedenen Natriumchlorid, destilliert den Alkohol ab und unterwirft den Rückstand der fraktionierten De stillation. Kp1 = 126-128 C.

b) (2-Chlor-propyl-1)-(4-chlorthymyl)-äther Eine Lösung der Verbindung a) in etwa äquimola- ren Mengen Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit Thionylchlorid in geringem Überschuss versetzt und nach Abklingen der Reaktion auf 100 C erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird die Verbindung b) durch fraktionierte Destillation gewonnen. Kp1 = 127 C. c) (4-Chlorthymyl)-[N-äthyl-N-ss-hydroxyäthyl- amino-isopropyl-(1)]-äther-hydrochlorid Man erhitzt die Verbindung b) mit etwa der gleichen Menge Äthylaminoäthanol 6 Stunden auf 160 C und isoliert die Verbindung C als Hydrochlorid aus der Lösung in Essigester. Fp. 114-116 C.

d) (4-Chlormethyl)-[N-äthyl-N-ss-chloräthyl- amino-isopropyl-(1)]-äther-hydrochlorid Die Umsetzung von c) mit Thionylchlorid verläuft in der gleichen Weise, wie unter 1 d) beschrieben und führt zu der Verbindung bzw. dessen Salze, in der R1 und R2 verschieden sind und Wasserstoff bzw. eine Methylgruppe bedeuten, wäh rend Hal für Chlor oder Brom steht, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen entsprechenden 4-Chlor- bzw. 4-Brom-thymyl-hydroxy-propyläther hydrochloriert und weiter mit Äthylamino-äthanol und Thionylchlorid bzw. -bromid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die ss-Bromäthylverbindungen dadurch gewinnt, dass man als Halogenatom zunächst Chlor einführt und die dabei gewonnenen ss-Chloräthyl- verbindungen mit Natriumbromid in Alkohol umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die ss-Bromäthylverbindungen dadurch gewinnt, dass man als Halogenatom zunächst Chlor einführt und die dabei gewonnenen ss-Chlor- äthylverbindungen mit Lithiumbromid in Aceton um setzt.