CH480329A

CH480329A - Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,3-Dioxane und ihrer Salze

Info

Publication number: CH480329A
Application number: CH1562266A
Authority: CH
Inventors: Winter Werner; Stach Kurt Ing Dr; Wolfgang Dr Med Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1962-09-29
Filing date: 1963-09-27
Publication date: 1969-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,3-Dioxane und ihrer Salze Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,3-Dioxane der Formel
EMI0001.0000
worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest, B einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest oder eine C-C Bindung, X eine Benzhydryl- oder eine 1-Phenyl- cyclohexyl-Gruppe bedeuten, während R2 und R3 Was serstoff, Aryl- oder Alkylreste vorstellen, oder zusam men mit dem C2-Atom des Dioxanrings einen Cyclo- alkylring bilden oder ihrer Salze.

Diese neuen Verbindungen besitzen vasodilatorische Wirkung und zeichnen sich durch eine hohe Coronar- spezifität aus. Aufgrund dieser Eigenschaften sollen sie als Coronar-Vasodilatoren therapeutische Verwendung finden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3 Dioxane ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd bzw. Keton der Formel
EMI0001.0008
mit ,einem Aminodioxan der Formel
EMI0001.0009
reduktiv kondensiert.

Will man Verbindungen der Formel I erhalten, bei denen R1 einen niedrigen Alkylrest vorstellt, so muss anschliessend noch alkyliert werden.

Die als Ausgangsstoffe benötigten 5-Aminodioxane der Formel II fallen als Zwischenprodukte bei einer bekannten Chloramphenicol-Synthese an; ihre Herstel lung ist u. a. in den deutschen Patentschriften Nummern 870 857 und 972 617 bzw. in der britischen Patent schrift Nr. 741 711 beschrieben.

Die Verfahrensprodukte der Formel I können ge wünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Salze, z. B. die Hydrochloride, überführt werden.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungs gemässe Verfahren näher beschrieben. Die optischen Drehwerte wurden in Methanol (Konzentration 2 %) gemessen.

<I>Beispiele</I> 1. D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-(B,B-diphenyl- äthylamino)-dioxan-(1,3) 5,8g Diphenylacetaldehyd (0,03 Mol) und 6,2 g D;L Threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-aminodioxan- l,3) 0,03 Mol) werden 30 Minuten mit 75 ml Benzol am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abdampfen des nimmt man die gebildete Schiffsehe Base in 75 ml Methanol auf und versetzt unter Rühren portions weise mit 2,4g Natriumborhydrid (0,06 Mol), erwärmt 1 Std. auf 50 und dampft anschliessend auf das halbe Volumen ein. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird ausgeäthert und aus der abgetrennten, mit Pottasche getrockneten Ätherschicht das Hydrochlorid ausgefällt.

Das Rohprodukt wird anschliessend aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,9 g D,L-threo-2,2-Di- methyl-4-phenyl-5-(B,B-diphenyl-äthylamino)-dioxan (1,3)-Hydrochlorid vom Fp. 199=; Ausbeute 55 % der Theorie.

2. D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-(3,3-diphenyl- propylamino)-dioxan-(1,3) In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 6,2 g D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-amino- dioxan-(1,3) (0;03 Mol) mit 6,3 g B,ss-Diphenyl-propion- aldehyd (0,03 Mol) in 75 ml Benzol zur Schiffschen Base umgesetzt und anschliessend durch Zugabe von 2,4 g Natriumborhydrid in methanolischer Lösung redu ziert.

Nach analoger Aufarbeitung erhält man 6,8 g D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-(3,3-diphenylpro- pylamino)-dioxan-(1,3)-hydrochlorid vom Fp. 199 (Iso- propanol), Ausbeute 52 % der Theorie.

Hieraus kann - wie im Beispiel 3 beschrieben - die entsprechende N-Methylverbindung hergestellt werden. 3. D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-[(3,3- diphenylpropyl)-methylamino]-dioxan-(1,3) 10 g (0,025 Mal) D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl- 5-(3,3-diphenylpropylamino)-dioxan-(1,3) werden in Form der freien Base (F. 89 ) auf folgende Weise N- methyliert:

Zu der in 30 ml Methanol gelösten Base lässt man ein Gemisch von 5,5 ml Formalin (40%ig) und 10 ml Methanol zutropfen, rührt 3 Std. bei Raumtemperatur und lässt über Nacht stehen. überschüssiges Formalin wird dann im Vakuum durch Eindampfen weitgehend entfernt. Der wieder in Methanol (30 ml) aufgenom mene Rückstand wird mit zwei Portionen von je 1,9 g Natriumborhydrid versetzt, ¸ Std. zum Sieden erhitzt und anschliessend mit Wasser zersetzt.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 10,2g Rohbase, aus der 7,7 g des Hydrochlorids des D,L-threo-2,2-dimethyl-4-phenyl- 5-[3,3-diphenyl-propyl)-methylamino]-dioxan-(1,3) her gestellt werden, F. 176-178<B>'</B> (Aceton), Ausbeute: 68 der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,3-Di- oxane der Formel Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.

EMI0002.0034 worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest, B einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest oder eine C-C-Bindung, X eine Benzhydryl- oder eine 1-Phenyl- cyclohexyl-Gruppe bedeuten, während R2 und R3 Was serstoff, Aryl- oder Alkylreste vorstellen, oder zusam men mit dem C2-Atom des Dioxanrings einen Cyclö- alkylring bilden oder ihrer Salze, dadurch gekennzeich net, dass man einen Aldehyd bzw. Keton der Formel EMI0002.0039 mit einem Aminodioxan der Formel EMI0002.0041 reduktiv kondensiert. UNTERANSPRl7CHE .

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen anschlie ssend am Stickstoffatom alkyliert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.