CH480357A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen

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CH480357A
CH480357A CH106069A CH106069A CH480357A CH 480357 A CH480357 A CH 480357A CH 106069 A CH106069 A CH 106069A CH 106069 A CH106069 A CH 106069A CH 480357 A CH480357 A CH 480357A
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hydrogen
alkyl
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CH106069A
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Radoje Uskokovic Milan
Wenner Wilhelm
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Hoffmann La Roche
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der all  gemeinen    Formel
EMI1.1     
 in der Z eine der Gruppen
EMI1.2     
   darstellt, RI, R2 und R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl ;

      oder Alkoxy, R4 und   R5    Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder alkylsubstituiertes Benzyl, wobei mindestens einer dieser Reste R4 umd R5 nidht Wasserstoff ist, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen höchstens einen Substi  tuenten    aufweisenden monoheterocyclischen Rest, der höchstens ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, R6 Wasserstoff oder Alkyl,   R ? Wasserstoff, Alkyl,    Phenyl oder   Halogenphenyl, Rs    Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxycarbonyl, R9 Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyloxy bedeuten, n eine ganze Zahl von 2 bis 7, A eine   Carbonyl-oder    Methylengruppe und B eine   Thio-,      Sulfinyl oder Sulfonylgruppe bezeichlnet,    wobei Alkyl-, Alkoxy-,

     Alkanoyloxy-und      Alkoxycarbo-    nylgruppen bis zu 7 C-Atomen aufweisen, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.



   Die in Formel I mit R bezeichneten Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie beispielsweise die   Methyl-,    Äthyl-, Propyl-und Isopropylgruppe sein.



   Unter der Bezeichnung Halogen ist eines der 4 Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Der   Ausdruck   nieder Alkoxyo bezeichnet    eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-und   Isopropoxygruppe.      R4    und   R5    bedeuten einzeln Wasserstoff, Benzyl, alkylsubstituiertes Benzyl oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit höchstens   7    Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl.

     R4    und   R,    können zusammen mit dem Stickstoffatom zu einem divalenten Rest unter Bildung eines 5-oder 6gliedrigen   monoheterocyclischen    Restes, wie beispielsweise zu einem Piperazinyl,   Piperidinyl-,      Pyrrolidinyl-, Morpholi-      nylrest    und deren   Substitutionsprodukten      zusammenge-    schlossen sein. Falls dieser heterocyclische Rest   substi-    tuiert ist, so sitzt der Substituent vornehmlich an einem weiteren Stickstoffatom. Insbesondere als Substituenten geeignet sind z.

   B. geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Athyl und ähnliche andere, sowie auch   hydroxysubstituierte    Alkylgruppen, wie   Hydroxy-    äthyl und andere Gruppen. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellen   R4    und   R5    beide Alkyl oder einer der Substituenten   R4    und R, Wasserstoff und der andere der Substituenten R4 und   R5    Alkyl dar.



   Der gegebenenfalls vorhandene heterocyclische Ring ist vorzugsweise ein 5-oder 6gliedriger gesättigter   heterocycliscber    Ring. Der von den   Resten R4 und R5    mit dem Stickstoffatom gebildete heterocyclische Rest enthält höchstens noch ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff oder Stickstoff, wobei der heterocyclische Rest höchstens noch einen weiteren Substituenten tragen kann. Als Beispiele für solche Reste seien genannt :   N-Alkylpiperazinyl, N-Hydroxyalkylpiperazinyl,    Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Piperidinyl. Mit anderen Worten R4 und R5 können zusammen z.

   B. eine Alkylenkette, beispielsweise eine Methylenkette mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenoxyalkylenoder eine   N-R",-Alkylenazaalkylenkette, in    der Rlo Alkyl, Hydroxyalkyl oder Wasserstoff bedeutet, darstellen.



   Bevorzugte Verfahrensprodukte sind Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 in der R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R4 und   R,    Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder   alkylsubsti-    tuiertes Benzyl, wobei mindestens einer dieser Reste   R.    und   Rus nichet    Wasserstoff ist, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen höchstens einen Substituenten aufweisenden   monoheterocyclischen    Rest, der höchstens ein weiteres Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten kann,   R, ;

   Wasserstoff    oder Alkyl, R7 Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Halogenphenyl,   R8    Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxycarbonyl, Rg Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyloxy bedeuten und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bezeichnet, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.



   Unter den Verfahrensprodukten der Formel la sind Verbindungen, in denen   Ro, R7, Rs    und   Ra    Wasserstoff darstellen von besonderer Bedeutung. Besonders wertvolle Verbindungen der Formel la sind dadurch   charakterisiert, dass Ro, Ry, Rg und Rg    Wasserstoff und R. und   RÏ entweder    beide Alkyl oder einer dieser Substituenten Wasserstoff und der andere dieser Substituenten Alkyl bedeuten. Von diesen Verbindungen sind wiederum diejenigen besonders wertvoll, in denen R1 Wasserstoff, Chlor oder Methoxy darstellt. Eine besonders interessante Verbindung ist das
8-Halogen-1-(dialkylaminoalkyl)-3,5-dihydro
4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on und die Säureadditionssalze dieser Verbindung.



   Die Verbindungen der Formel I bilden je nach Anzahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome mit einem oder mehreren Molen einer anorganischen oder organischen Säure Säureadditionssalze. Von den   anorga-    nischen Säuren sind beispielsweise geeignet :   Chlorwasser-      stoffsäure,    Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; von den organischen Säuren z. B.



  Zitronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfosäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. a. m.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
 oder ein   1-Alkalimetallderivat    davon, zuerst mit einer Verbindung der Formel    X-CnH2n-Hal    III und anschliessend mit einem Amin der Formel
EMI2.3     
 wobei in den Formeln III und   IV,    R4,   RÏ    und n die oben gegebene Bedeutung haben, X Halogen oder Sul  fonyloxy    und Hal Chlor, Brom oder Jod darstellen, umsetzt.



   Das Symbol X in der Formel III ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod oder eine   Sulfonyloxygruppe,    z. B. eine Arylsulfonyloxygruppe, wie Tosyloxy oder eine Alkylsulfonyloxygruppe, wie   Mesyloxy.   



   Zuerst wird, wie gesagt, durch Umsetzung der Verbindung der Formel II, vorzugsweise   cin I-Alkalimetall-    derivat dieser Verbindung, mit der Verbindung der Formel III eine Verbindung der Formel
EMI2.4     
 in der   Rl,    R2, R3, R6, R7, Z, A, B und n die oben gegebene Bedeutung haben, erhalten und diese dann mit einem mono-oder disubstituierten Amin der Formel IV umgesetzt.



   Bei dieser Umsetzung wird bevorzugt eine Verbindung der Formel    X-CnHzn-Hal    III in der X Brom und Hal Chlor darstellen, eingesetzt.



   Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, bei dem eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol,   Athanol,    Dimethylformamid, Benzol, Toluol,   N-Methylpyrrolidon    und ähnliche andere. Es können auch mehrere dieser genannten Lö   sungsmittel    verwendet werden. Temperatur und Druck können in weiten Grenzen gehalten werden. Die Reaktion kann z. B. bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, aber auch bei erhöhter Temperatur   und/oder    erhöhtem Druck durchgeführt werden.

   Das oben ge  nannte      l-AlkalimetaLMerivat    der Formel II,   insbeson-    dere ein   1-Natriumderivat,    kann in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats, z. B. mit Natriummethylat ; mit Hilfe eines Alkalimetall  hydrids,    z. B. mit Natriumhydrid ; mit Hilfe eines Alkalimetallamids, z. B. mit Natriumamid und ähnlichen anderen Mitteln, hergestellt werden. Ein bevorzugtes Mittel ist Natriumamid.



   Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, das heisst die Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel V kann in einem od. er mehreren inerten organischen Lösungsmitteln, z.   B.    in einem Äther, wie Dioxan oder auch in   Dimethyl-    formamid durchgeführt werden. Auch bei dieser Reaktion können Temperatur und Druck in weiten Grenzen gehalten werden. Die Reaktion kann beispielsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei er  höhter    Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Diese zweite Reaktionsstufe wird vorzugsweise in Gegenwart eines   Alkalimetalilhalogenids,    z. B. in Gegenwart von   Natriumjodid',    durchgeführt.



   Als Amine der Formel IV können beliebige monooder disubstituierte Amine verwendet werden, in denen R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben. Wird ein disubstituiertes Amin der Formel IV eingesetzt, so   kön-    nen die beiden mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome zwei von einander unabhängige Gruppen darstellen, z. B. einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest, wie Methyl,   Athyl,    Propyl, Isopropyl und ähnliche andere. Anderseits können die beiden Kohlenstoffatome sich gegebenenfalls unter Einbeziehung eines weiberen Heteroatoms   zusammensohlie-      Sen,    beispielsweise zu Pentamethylen, Tetramethylen,   Athylenoxyäthylen    und   Äthylenazaäthylen.   



   Repräsentative Vertreter der Formel III, die sich als Ausgangsmaterial für die oben bezeichnete erste Reaktionsstufe besonders   eignen, sind z.    B. 1-Brom-3chlorpropan,   2-Bromäthylchlorid, l-Brom-$chlorbutan,    1,   3-Dibrompropan    und 1,   3-Dibrombutan.   



   Verbindungen der Formel   I,    in denen   Ra    eine Alkanoyloxygruppe darstellt, können aus den   entspre-      chenden    Verbindungen, in denen Rg Wasserstoff bedeutet, durch Behandeln mit einem   Alkanoylierungs-    mittel, z.   B.    mit einem Anhydrid einer   Alkancarbon-    säure, z. B. mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden.



   Verbindungen der Formel I bilden durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, ferner auch Sal  petersäure,    Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche andere. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise die Methansulfonsäure, die Bernsteinsäure und die Maleinsäure.



   Die Verbindungen der Formel   I,    sowie die   Säure-      addibionssalze    dieser Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das   Zentralnervensystem    aus.



  Besonders hervorzuheben ist die antidepressive Wirkung dieser Verbindungen. Sie sind hervorragend geeignet, depressive Zustände zu beheben und überdies depressive Nebenwirkungen   exogener    Mittel aufzuheben bzw. zu verhüten.



   Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutisohen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen, gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs-,    Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.



     Ausgangsverbindungen der Formel II können    z. B. dadurch erhalten werden,   dal3    man eine Verbindung der Formel
EMI3.1     
 in der   RI,      Ro,    R3,   R6    und   R7    die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Thiosäure der Formel
HS-Z'-COOH VII in der   Z'eine    der Gruppen Z darstellt, in denen   Rs    die oben gegebene Bedeutung hat und   R9    Wasserstoff oder Alkyl bezeichnet, zu einer Verbindung der Formel
EMI3.2     
 in der Ri, R2, R3,   RG,    R7 und Z'die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Thiogruppe des erhaltenen Produktes erwünschtenfalls zur Sulfonylgruppe oxydiert,

   die erhaltene Verbindung reduziert und   cycli-    siert, die Carbonylgruppe der erhaltenen Verbindungen erwünschtenfalls in die Methylengruppe überführt und eine Thiogruppe erwünschtenfalls zur Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe oxydiert und, falls erwünscht, eine   Alkanoylgruppe    als Rest   R9    einführt.



   Nach einer weiteren Ausführungsform können die Ausgangsverbindungen der   Formel II,    in der Z eine der Gruppen
EMI3.3     
 bedeutet, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.4     
 in der Ri, R2, Rg und   R7    die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
EMI4.1     
 in der   Ril    Wasserstoff oder Alkyl darstellt, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt.



   Als alkalische Mittel geeignet sind basische Stoffe, insbesondere Alkalimetallhydroxyde, z. B.   Natriumhy-    droxyd, Kaliumhydroxyd, auch   Erdalkalimetallhydr-    oxyde und ähnliche andere. Die Temperatur kann bei dieser Umsetzung in weiten Grenzen gehalten werden.



   Verbindungen der Formel IX können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI4.2     
 in der   RI,    R2, R3 und R7 die oben gegebene Bedeutung haben, mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines ter  tiären    Amins, z. B. in Gegenwart von Triäthylamin, oder eines anderen ähnlichen Amins in einem geeigneten organischen Losungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, oder in   ähnlichenl    anderen Alkoholen umsetzt. Die erhaltene Verbindung der Formel
EMI4.3     
 in der   Rr,      R2,      Rs    und   R7    die oben gegebene Bedeutung haben, kann durch Erhitzen in eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.4     
 übergeführt werden.

   Die Verbindungen der Formel XIII können durch Ringöffnung in die entsprechenden Verbindungen der Formel IX übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit wässrigen alkalischen Mitteln, z. B. mit einer wässrigen   Kaliumhydroxydlösung.   



   Verbindungen der Formel XIII können ferner dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel XI mit Schwefelkohlenstoff und einer Base, z. B. mit Kaliumhydroxyd, in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, z.   B.    in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie   Athanol,    Methanol und ähnlichen anderen Alkanolen, zu Verbin  dungen    der allgemeinen Formel
EMI4.5     
 umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen können durch Behandeln mit einem   Oxydationsmittel,    z. B. mit Wasserstoffperoxyd, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.   B.    in Gegenwart von Kaliumhydroxyd zu den entsprechenden Verbindungen der Formel XIII oxydiert werden.



   Beispiel 1
Eine Suspension von 59, 4 g   8-Chlor-3,    5-dihydro4, 1-benzothiazepin-2 (lH)-on in 400 ml   Dimethylform-    amid wird bei 0  C innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 18, 7 g Natriummethylat in 85 ml Methanol versetzt. Die klare Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 85, 2 g   1-Brom-3-chlorpropan    in 50 ml Dimethylformamid versetzt und erneut 15 Minuten bei   0  C gerührt.    Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann in 500   ml    Wasser eingegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über   Natrum-    sulfat getrocknet und eingedampft.

   Das durch Anreiben mit Äther aus dem öligen Rückstand sich kristallin   abscheidende
8-Chlor-3, 5-dihydro-1-(3'-chlorpropyl,)-   
4,   1-benzothiazepinE2 (1H)-on    schmilzt bei 136 bis   140     C.



   Ein Gemisch von 10 g
8-Chlor-3,   5-dihydro-1-(3'-chlorpropyl)-   
4, 1-benzothiazepin-2(1H)-on, 4, 45 g Natriumjodid und 13, 85 g   N-Methylpiperazin    in 100 ml Dioxan wird 20 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Gemisch wird nach dem Abkühlen filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylen chlorid gelost. Die Lösung wird zweimal mit 2n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit Methylenchlorid gewaschen, mit   3n      Natriumhydroxyd    alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Das sich kristallin   abscheidende   
8-Chlor-3,   5-dihydro-1-[3'-(4"-methyl-1"-piper-    azinyl)-propyl]-4,   1-benzothdazepin-2 (1H)-on    wird in 26, 4 ml ln methanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das nach Zugabe von Ather kristallin ausfallende    8-Chlor-3,    5-dihydro-1- [3'- (4"-methy-1"-piper   azinyl)-propyl]-4, 1-benzothiazepin-2 (lH)-on-    dihydrochlorid schmilzt bei 274 bis   280  C.   



   Beispiel 2
Eine Suspension von 10, 8 g    8-Chlor-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on    und 2,44 g Natriumamid in 100 ml Dioxan wird 15 Stunden unter   Rückflu#bedingungen    gerührt. Dans Reaktionsgemisch wird auf 60  C abgekühlt und nach Zugabe von 8 g   1-Brom-3-chlorpropan    weitere 4 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt und abfiltriert. Das  Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der Rückstand wird an aktiviertem Magnesiumsilikat adsorbiert. Die einzelnen Fraktionen können durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel G und Benzol/Essigsäureäthylester (8 : 2) als Lösungsmittel charakberisiert werden. Elution mit Essigsäureäthylesber-Benzol   (1    :   1)    liefert    8-Chlor-3,    5-dihydro-1-(3'-chlorpropyl)
4, 1-benzothiazepin-2   (1H)-on,    das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 141 bis   144 C schmilzt.   



   Beispiel 3
Eine Mischung von 10 g
8-Chlor-3,5-dihydro-1-(3'-chlorpropyl)
4,1-benzothiazepin-2(1H)-on und 20 ml Methylamin in 100 ml Dioxan wird 2 Tage unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atm. bei   30  C    geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 100 ml Dichlormethan verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen und zweimal mit verdünnter   Chlorwasser-      stoffsäure    extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Dichlormethan gewaschen, mit 6n   Natrdumhydroxyd    alkalisch gestellt und erneut mit   Dichlormethan extra-    hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Das   zurück-    bleibende ölige    8-Chlor-1-(3'-methylaminopropyl)-3, 5-ddhydro   
4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on wird in einem Gemisch von Methanol/Athyläther (1 :   1)    gelöst. Das nach Zugabe von einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol sich kristallin ab  scheidende
8-Chlor-1-(3'-methylaminopropyl3-3, 5-dihydro-   
4, 1-benzothiazepin-2(1H)-on-hydrochlorid schmilzt bei 229 bis   233     C. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäureäthylester schmilzt das Hydrochlorid bei 230 bis   232  C.   



   Beispiel 4
Eine Suspension von 10 g
8-Chlor-3,5-dihydro-1-(3'-chlorpropyl)
4, 1-benzothiazepin-2   (1H)-on,    4, 45 g Natriumjodid und   18    g   N-jS-Hydroxyäthylpiper-    azin in 100 ml Dioxan wird 20 Stunden unter Rück  flussbedingungen gerührt.    Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen, anschliessend zweimal mit In Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten   wäss-    rigen Extrakte werden mit Methylenchlorid gewaschen, mit   6n      Natriumhydroxyd    alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser   gewasdhen,    über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Das zuruckbleibende ölige    8-CMor-3, 5-dihydro- {3 [4"- (2-hydroxyäthyl)-
1"-piperazinyl]-propyl}-4, 1-benzothdazepin-   
2   (lH)-on    wird in   methanolischer Chlorwassersäurelösung gelöst.   



  Das nach Zugabe von Ather sich   kristallin abschei-    dende    8-Chlor-3,    5-dihydro-1{3'-[4''-(2'''-hydroxyäthyl)
1''-piperazinyl]-propyl}-4,1-benzothiazepin
2-(1H)-on-dihydrochlorid schmilzt bei 217 bis   219  C.    Das Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol/Ather bei 216 bis   218     C.



   Beispiel 5
Ein Gemisch aus 10 g
8-Chlor-3, 5-dihydro-l- (3'-chlorpropyl)
4, 1-benzothiazepin-2   (lH)-on,    4, 45 g Natriumjodid und 12 g Morpholin in 100 ml Dioxan wird 15 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt, anschliessend gekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in   Methylen-    chlorid gelöst, zweimal mit ln Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt, mit Methylenchlorid gewaschen, dann mit 6n Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und zweimal mit   Methylen-    chlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.



  Das zurückbleibende
8-Chlor-3,5-dihydro-1-[3'-(4''-morpholinyl) propyl]-4,1-benzothiazepin-2(1H)-on wird in ln methanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst.



  Das sich nach Zugabe von Äther kristallin abscheidende
8-Chlor-3,   5-dihydro-1- [3'- (4"-morpholinyl)-    propyl]-4,   1-benzothiazepin-2 (1H)-on-    hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Äthyläther bei 246 bis   248  C.   



   Beispiel 6
Eine Lösung von 22, 7 g
8-Chlor-3, 5-dihydro-3-methyl-4, 1-benzothiazepin
2 (1H)-on in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 4, 3 g Natrumamid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend eine weitere Stunde bei   50     C gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und nach Zugabe von 78 g 1-Brom-3-chlorpropan 12 Stunden gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende    8-Chlor    (3'-chlorpropyl)-3,5-dihydro-3-methyl
4,   1-benzothiazepin-2 (1H)-on    kristallisiert aus Ather. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 118 bis 119 C.



   Die Lösung von 40 ml Methylamin in 100 ml Dioxan und eine Lösung von 15, 2 g    8-Chlor-1-(3'-chlorpropyl)-3, 5-dihydro-3-methyl-   
4,   1-benzothiazepin-2 (1H)-on    in 50 ml Dioxan werden vereinigt und in einer Stickstoffatmosphäre unter 3, 5 bis 4, 2   atü    bei Raumtemperatur gehalten. Anschliessend wird der Überschuss an Methylamin entfernt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und wiederholt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit   6n      Natriumhydroxyd alkalisch    gestellt und mit   Methylen-    chlorid extrahiert. Der   Methylenchloridextrakt    wird mit Wasser gewaschen und eingedampft.

   Das   zurückblei-    bende rohe
8-Chlor-3,   5-dihydro-l- (3'-methylaminopropyl)-   
3-methyl-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on wird in Methanol gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol angesäuert. Das sich nach Zugabe von Äther kristallin   abscheidende       8-Chlor-3, 5-dihydro-l- (3'-methylaminopropyl)-   
3-methyl-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on hydrochlorid schmilzt nach   zweimaligem    Umkristallisieren aus Methanol/Äthyläther bei 218 bis   220  C.   



   Das als Ausgangsmaterial eingesetzte    8-Chlor-3, 5-dihydro-3-methyl-   
4,   1-benzothiazepin-2 (lH)-on    kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 125 g   4-Chlor-2-nitrobenzylbromid    in 200 ml Aceton wird vorsichtig bei   0     C unter Rühren mit 53 g Thiomilchsäure und 40 g Natriumhydroxyd in   300    ml Wasser versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 2n Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und fünfmal mit 300   ml    Methylenchlorid extrahiert. Die alkalisch wässrige Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure angesäuert und ebenfalls fünfmal mit j 300 ml Methylenchlorid extrahiert.

   Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende   Olige       2- (4'-Chlor-2'-nitrobenzylmercapto)-propionsäure    wird in   1200    ml Methanol gelöst und mit Hilfe von 20 g   l Öliger Palladiumkohle unter    einem Wasserstoffdruck von 3, 5 bis 10 atü bei Raumtemperatur bis zur Auf  nahme    der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird anschliessend abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Die zurückbleibende kristalline    2-(2'-Amino-4'-chlorbenzylmercapto)-propionsäure    schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthyläther/ Hexan bei 105 bis   105, 5     C.



   Die Verbindung wird in 600 ml trockenem Xylol gelöst und 5 Stunden unter Rückflussbedingungen und Ausschleusen des gebildeten Wassers erhitzt. Das sich aus der gekühlten Lösung kristallin abscheidende    8-Chlor-3,    5-dihydro-3-methyl
4, 1-benzothiazepin-2   (l H)-on    wird abfiltriert und mit Xylol gewaschen. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 229 bis   230  C.   



   Beispiel 7
Eine Lösung von 10 g
8-Chlor-l- (3'-chlorpropyl)-3, 5-dihydro-3-methyl
4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on und   4,    45 g Natriumjodid in 300 ml absolutem Äthanol wird mit Dimethylamin innerhalb   5    Stunden bei 75  C gesättigt. Die entstehende Lösung wird gekühlt und filtriert. Der sich nach Eindampfen des Filtrates als 01   abscheidende    Rückstand wird in 500 ml   Essigsäure-      äthylester    gelöst und mit ln Chlorwasserstoff säure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Ather gewaschen, mit 3n   Natiumhydroxyd    alkalisch gestellt und mit 1000 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäure äthylesterextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Das sich als Öl   abscheidende       8-Chlor-1-(3'-dimethylaminopropyl)-3, 5-dihydro-   
3-methyl-4,   1-benzothiazepin-2 (lH)-on    wird in Isopropanol gelöst, mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt und eingedampft. Das zurückbleibende    8-Chlor-1-(3'-dimethylaminopropyl)-3, 5-dihydro-   
3-methyl-4,   1-benzothiazepin 2 (1H)-on-    hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 190 bis 192 C.



   Beispiel 8
Ein Gemisch von 15, 2 g
8-Chlor-1-(3'-chlorpropyl)-3, 5-dihydro-3-methyl
4, 1-benzothiazepin-2   (1H)-on,    7, 5 g Natriumjodid und 23, 4 g N-Methylpiperazin in 150 ml Dioxan wird 25 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und wiederholt mit 2n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit   3n Natriumhydroxydlösung alkalisch    gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die   Methylenchlorid-    extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Das zurückbleibende rohe    8-Chlor-3,    5-dihydro-1-[3'-(4''-methyl-piperazin
1"-yl)-propyl]-3-methyl-4, 1-benzorhiazepin
2 (lH)-on wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss einer Lösung von Wasserstoff in Isopropanol versetzt. Das nach Zugabe von   Ather    kristallin ausfallende
8-Chlor-3,5-dihydro-1-[3'-(4''-methyl-pierazin    1"-yl)-propyl]-3-methyl-4,    1-benzothiazepin
2   (lH)-on-dihydrochlorid    schmilzt nach Trocknen im Vakuum und wiederholten   Umkristallisierungen    aus Methanol bei 244 bis   246  C.   



   Beispiel 9
Ein Gemisch von 15, 2 g
8-Chlor-1-(3'-chlorpropyl)-3, 5-dihydro-3-methyl
4,   l-bcnzothiazepin-2 (l H)-on,      7, 5    g Natriumjodid und 26   g ss-Hydroxyäthylpiperazin    in   150    ml Dioxan wird 24 Stunden unter Rückfluss  bediingungengerührt.    Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit   Methyllenchlorid verdünnt,    mit Wasser gewaschen und wiederholt mit ln Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit 6n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na  triumsulfat    getrocknet und eingedampft.

   Das zurückbleibende ölige
8-Chlor-3,5-dihydro-1-{3'-[4''-(2'''-hydroxyäthyl) piperazinyl]-propyl}-3-methyl
4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on wird in ln   methanolisoher    Chlorwasserstoffsäure gelöst.



  Das sich nach Zugabe von Äther kristallin abscheidende
8-Chlor-3,   5-dihydro-1- {3'- [4"- (2"'-hydroxyäthyl)-       piperazinyl]-propyl}-3-methyl-   
4, 1-benzothiazepin-2   (1H)-on-dihydrochlorid    schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 171 bis   174  C.   



   Weitere als Ausgangsprodukte geeignete Verbindungen können wie folgt hergestellt werden :
A. Eine Suspension von 2, 4 g 8-Chlor-3-äthyl-3, 5dihydro-4,   1-benzothiazepin-2 (1H)-on    in 1500 ml wasserfreiem Toluol wird mit 21 ml ln   Diisobutylaluminium-    hydrid in Toluol versetzt und 12 Stunden unter Räck  flussbedingungen    und unter Stickstoffbegasung gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird kurz nach   Siedebeginn    klar. Nach Zugabe von 10 ml ln Diisobutylaluminiumhydrid wird das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden unter Rückflussbedingungen und nach erneuter Zugabe von 10 ml ln Diisobutylaluminiumhydrid weitere 6 Std. unter Rückflussbedingungen gerührt. Anschliessend wird das Gemisch gekühlt und tropfenweise mit einem Ge misch von 40   ml    Methanol und 20 ml Wasser versetzt.



  Das sich ausscheidende   8-Chlor-3-äthyl-1,    2, 3, 5-tetrahydro-4, 1-benzothiazepin schmilzt nach dem   Umkristalli-    sieren aus Methanol bei 207, 5 bis   210  C.   



   Das in üblicher Weise aus dieser Verbindung hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach   zweimaligem    Umkristallisieren aus   Athanol    bei 162 bis   166     C.



   In ähnlicher Weise, wie oben beschrieben, kann ausgehend von 8-Chlor-3-methyl-3, 5-dihydro-4,   1-benzo-    thiazepin-2 (1H)-on das 8-Chlor-3-methyl-1, 2, 3, 5-tetrahydro-4,   l-benzothiazepin    hergestellt werden, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 73 bis 74  C schmilzt.



   B. eine Suspension von 7, 6 g 8-Chlor-3, 5-dihydro-3propyl-4, 1-benzothiazepin-2   (1H)-on    in   1500    ml wasserfreiem Toluol wird mit 63 ml In   Diisobutylaluminium-    hydrid in Toluol versetzt und anschliessend 24 Stunden unter   Rückflussbedingungen    und unter Begasen mit Stickstoff erhitzt. Kurz nach Siedebeginn wird das Reaktionsgemisch klar. Nach 24 Stunden wird das Gemisch erneut mit 10 ml In   Diisobutylaluminium-    bedingungen erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit einem Gemisch von 40 ml Methanol und 20 ml Wasser versetzt. Die   ausfallenden    Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Das   zurückbleibende 8-Chlor-3-propyl-1,    2, 3, 5-tetrahydro4, 1-benzothiazepin wird in äthanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das beim Stehen auskristallisierende    8-Chlor-3-propyl-1,    2, 3, 5-tetrahydro
4,   1-benzothiazepinshydrochlorid    schmilzt nach zwei Umkristallisationen aus Athanol bei
143 bis   145  C.   



   C. Eine Suspension von, 3, 1 g 8-Chlor-3, 5-dihydro3-isopropyl-4,   1-benzotthiazepin-2 (1H)-on    in 1000 ml wasserfreiem Toluol wird mit 63 ml In   Diisobutyl-      aluminiumhydrid    in Toluol versetzt, 24 Stunden unter   Rückflussbedingungen und    unter Begasen mit Stickstoff erhitzt, dann gekühlt und tropfenweise mit einer Mi  schung    von 40 ml Methanol und 20   ml    Wasser versetzt.



  Die   ausfallenden    Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe    8-Chlor-3-isopropyl-1,    2, 3, 5-tetrahydro
4,   1-benzothiazepin    wird in   äthanolischer    Chlorwasserstoffsäure gelöst und eingedampft. Das zurückbleibende    8-Chlor-3-isopropyl-1,    2, 3, 5-tetrahydro   4, l-benzothiazepinhydrochlorid    schmilzt nach zwei   Umkristallisierungen    aus Essigsäure äthylester bei 113 bis   115  C.   



   D. Eine Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in   600    ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei   0     tropfenweise mit einer Lösung von    9-Chlor-1,    3, 4,   6-tetrahydro-2H-   
5,   1-benzothiazecin-2-on    in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und
12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lithiumaluminiumhydrid wird in der Kälte durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten Natriumsulfatlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das aus Methanol auskristallisierende unveränderte Ausgangsmaterial wird abfiltriert. Die Mutterlaugen werden eingedampft und in äthanolischer Chlorwasserstoffsäure aufgenommen.



  Das kristallin   ! ausfallende    9-Chlor-2, 3, 4,   6-tetrahydro-1H-    5,   1-benzothiazocinhydrochlorid schmilzt    nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 216 bis 221  C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der Formel EMI7.1 in der Z eine der Gruppen EMI7.2 darstellt, RI, Rs und Rg Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R4 und R5 Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder alkylsubstituiertes Benzyl, wobei mindestens einer dieser Reste R4 und R5 nicht Wasserstoff ist, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen höchstens einen Substituenten aufweisenden monoheterocyclischen Rest, der höchstens ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, Rs Wasserstoff oder Alkyl, R7 Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Halogenphenyl, R8 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxycarbonyl, Ro Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyloxy bedeuten, n eine ganze Zahl von 2 bis 7,
    A eine Carbonyl-oder Methylengruppe und B eine Thio-, Sulìnyl-oder Sulfonylgruppe bezeichnet, wobei Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-und Alkoxycar- bonylgruppen bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.3 oder ein 1-Alkalimetallderivat davon, zuerst mit einer Verbindung der Formel X-CnH2n-Hal III worin X Halogen oder Sulfonyloxy und Hal Chlor, Brom oder Jod darstellen und anschliessend mit einem Amin der Formel umsetzt. EMI7.4
    II. Verwendung von gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen, worin Rg Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen, worin Ra Alkanoyloxy bedeutet, durch Behandeln mit einem Alkanoylierungsmittel.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 1-Alkalimetallderivat, insbesondere das 1-Natniumderivat, verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, in der X Brom und Hal Chlor bedeutet, einsetzt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.1 oder ein 1-Alkalimetallderivat davon, zuerst mit einer Verbindung der Formel Hal-(CH2) n-Hal IIIa und anschliessend mit einem Amin der Formel EMI8.2 wobei in den Formeln IIIa und IV Hal, R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Rl-3, 5-Dihydro-4, 1-benzothiazepin- 2 (1H)-on, worin Ri Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeutet, mit einem o-Halogenalkylhalogenid und dann mit einem Mono-oder Dialkylamin umsetzt.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Halogen-3, 5-dihydro-4, 1- benzothiazepin-2 (1H)-on, vorzugsweise die 8-Chlor Verbindung, mit einem ct)-Halogenalkylhalogenid und dann mit einem Mono-oder Dialkylamin umsetzt.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Brom-3-chlorpropan, und Dimethylamin einsetzt.
    8. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Brom-3-chlorpropan und Monomethylamin umsetzt.
    9. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Halogen-3, 5-dihydro-4, 1- benzothiazepin-2 (1H)-on, vorzugsweise die 8-Chlor Verbindung, mit einem c,-Halogenalkylhalogenid und einem N-Alkylbenzylamin, z. B. 1-Brom-3-chlorpropan und N-Methylbenzylamin,, umsetzt.
    10. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 8-Alkoxy-3, 5-dihydro-4, 1- benzothiazepin-2 (1H)-on, vorzugsweise die 8-Methoxy- Verbindung, mit einem c,-Halogenalkylhalogenid und einem Dialkylamin umsetzt.
    11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Brom-3-chlorpropan und Dimethylamin einsetzt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dal3 man 8-Rl-1, 2, 3, 5-Tetrahydro-4, 1-benzothiazepin, worin Ri Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bezeichnet, mit einem co-Halogenalkylhalogenid reagieren lässt und das Reaktionsprodukt mit einem Dialkylamin umsetzt.
    13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Halogen-1, 2, 3, 5-tetrahydro4, 1-benzothiazepin, vorzugsweise die 8-Chlor-Verbin- dung, mit einem co-Halogenalkylhalogenid und mit Dimethylamin umsetzt.
    14. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Brom-3-chlorpropan und Dimethylamin einsetzt.
    15. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Rl-3, 5 dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (lH)-on-4-oxyd, worin Ri Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeutet, mit einem cn-Halogenalkylhalogenid und mit einem Dialkylamin umsetzt.
    16. Verfahren nach Unteranspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Halogen-3, 5-dihydro-4, 1-benzothiazepin-2 (1H)-on-4-oxyd, vorzugsweise die 8-Chlor Verbindung, mit einem co-Halogenalkylhalogenid und Dimethylamin umsetzt.
    17. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Brom-3-chlorpropan und Dimethylamin einsetzt.
    18. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Halogen-3, 5-dihydro-4, 1- benzothiazepin-2 (1H)-on, vorzugsweise die 6-Chlor Verbindung, mit einem os-Halogenalkylhalogenid und einem Dialkylamin, z. B. mit 1-Brom-3-chlorpropan und Dimethylamin umsetzt.
    19. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Halogen-3, 5-dihydro-4, 1- benzothiazepin-2 (lH)-on, vorzugsweise die 9-Chlor Verbindung, mit einem-Halogenalkylhalogenid und einem Dialkylamin, z. B. mit 1-Brom-3-chlorpropan und Dimethylamin,, umsetzt.
    20. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Halogen-3, 5-dihydro-4, 1- benzothiazepin-2 (1H)-on, vorzugsweise die 7-Chlor Verbindung, mit einem o-Halogenalkylhalogenid und einem Dialkylamin, z. B. mit 1-Brom-3-chlorpropan und Dimethylamin, umsetzt.
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