Verfahren zur Herstellung neuer Malonsäure-Derivate Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Malonsäure-Derivate der For mel I, worin entweder
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1) <SEP> R3 <SEP> für <SEP> die <SEP> Trifluormethylgruppe, <SEP> eine <SEP> Acylamido gruppe <SEP> mit <SEP> 2-4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> die <SEP> Benzyl-,
<tb> Benzoyl- <SEP> oder <SEP> die <SEP> Phenylgruppe <SEP> steht <SEP> und <SEP> R, <SEP> Was serstoff, <SEP> die <SEP> Trifluormethylgruppe, <SEP> eine <SEP> Acylamido gruppe <SEP> mit <SEP> 2-4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> die <SEP> Benzyl-,
<tb> Benzoyl- <SEP> oder <SEP> die <SEP> Phenylgruppe <SEP> bedeutet, <SEP> während
<tb> R1, <SEP> R2, <SEP> R4, <SEP> R5, <SEP> Re <SEP> und <SEP> R8 <SEP> jeweils <SEP> für <SEP> Wasserstoff
<tb> stehen, <SEP> oder
<tb> 2)
<SEP> ein <SEP> oder <SEP> zwei <SEP> der <SEP> Substituenten <SEP> R1-R4 <SEP> für <SEP> Chlor,
<tb> Fluor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> stehen <SEP> und <SEP> entweder <SEP> R, <SEP> Wasser stoff, <SEP> die <SEP> Trifluormethylgruppe, <SEP> eine <SEP> Acylamido gruppe <SEP> mit <SEP> 2-4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> die <SEP> Phenyl-,
<tb> Benzyl- <SEP> oder <SEP> Benzoylgruppe <SEP> bedeutet, <SEP> oder <SEP> ein <SEP> oder
<tb> zwei <SEP> der <SEP> Substituenten <SEP> R5-R8 <SEP> Chlor, <SEP> Brom <SEP> oder
<tb> Fluor <SEP> bedeuten, <SEP> und <SEP> die <SEP> restlichen <SEP> der <SEP> Substituenten
<tb> R1-R8 <SEP> jeweils <SEP> für <SEP> Wasserstoff <SEP> stehen, <SEP> oder
<tb> 3) <SEP> R, <SEP> Chlor, <SEP> Brom,
<SEP> Fluor <SEP> und <SEP> R1 <SEP> die <SEP> Nitro- <SEP> oder <SEP> eine
<tb> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1-4 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> bedeuten
<tb> und <SEP> entweder <SEP> R, <SEP> für <SEP> Wasserstoff, <SEP> die <SEP> Trifluormethyl gruppe, <SEP> eine <SEP> Acylamidogruppe <SEP> mit <SEP> 2-4 <SEP> Kohlenstoff atomen, <SEP> die <SEP> Phenyl-, <SEP> Benzyl- <SEP> oder <SEP> Benzoylgruppe
<tb> steht, <SEP> oder <SEP> ein <SEP> oder <SEP> zwei <SEP> der <SEP> Substituenten <SEP> R5-R8
<tb> für <SEP> Chlor, <SEP> Brom, <SEP> Fluor <SEP> oder <SEP> R, <SEP> für <SEP> Chlor, <SEP> Brom,
<tb> Fluor <SEP> und <SEP> RS <SEP> für <SEP> die <SEP> Nitrogruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Alkyl gruppe <SEP> mit <SEP> 1-4 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> und <SEP> die <SEP> rest lichen <SEP> der <SEP> Substituenten <SEP> Rl-R8 <SEP> jeweils <SEP> für <SEP> Wasser stoff <SEP> stehen. Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der For mel Ia, worin Alk für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen stoffatomen steht, mit Bariumhydroxyd oder einem Al kalimetallhydroxyd in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten Lösungsmittel umsetzt und aus den dabei erhaltenen Salzen die Verbindungen der Formel I in Freiheit setzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Ia mit Bariumhydroxyd kann vorteilhafterweise in einem Lö sungsmittelgemisch durchgeführt werden, worin sowohl Bariumhydroxyd als auch die Verbindungen der Formel Ia löslich sind. Hierfür hat sich ein Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungs mittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie z. B. Methanol oder Äthanol, oder einem cyclischen Äther, wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, als besonders günstig erwiesen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen bis maximal 35 C, vorzugsweise jedoch von 20-25 C, durchgeführt. Das hierbei erhaltene Bariumsalz wird an- schliessend durch Behandlung mit einer starken Mineral säure, z. B.
Schwefelsäure, bei Raumtemperatur in die entsprechende freie Malonsäure übergeführt, vorzugs weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittelgemisch, worin das gebildete anorganische Bariumsalz unlöslich, die freie Säure der Formel I je doch löslich ist, beispielsweise in einem Gemisch von einem niederen Alkohol, wie z. B. Methanol, und Was ser.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Ia mit einem Alkalimetallhydroxyd, wobei vorzugsweise Na trium- oder Kaliumhydroxyd verwendet werden, wird vorteilhafterweise in Wasser bei Atmosphärendruck und Temperaturen von 90-105 C durchgeführt, wobei das Hydroxyd in einem leichten Überschuss (bis 5 Gewichts prozent) angewendet wird. Statt Wasser kann jedoch auch ein anderes unter den Reaktionsbedingungen iner- tes organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von mindestens 90 C verwendet werden. Hierfür kommen beispielsweise Dipropyläther, Dioxan und n-Propylalko- hol in Betracht.
Bei Verwendung von Alkoholen müssen diese mit genügend Wasser verdünnt werden, um eine Veresterung zu vermeiden.
Aus dem erhaltenen Alkalimetallsalz wird die Säure der Formel I mit Hilfe einer starken Mineralsäure, bei spielsweise Salzsäure, freigesetzt.
Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbin dungen der Formel I können anschliessend auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Ein dampfen ihrer Lösungen, isoliert und beispielsweise durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen ver wendeten Verbindungen der Formel Ia können wie folgt hergestellt werden: Verbindungen der Formel IV, worin Hal für Chlor oder Brom steht, werden mit Verbindun gen der Formel III resp. der Formel VII, worin jeweils Y für ein Alkalimetall steht, beispielsweise in Dimethyl- acetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylharnstoff, anfänglich bei Temperaturen zwischen 0 und 80 C und anschliessend bei Zimmertemperatur umgesetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel V resp.
Ver bindungen der Formel Va beispielsweise durch Umset zung mit Brom, N-Brom-succinimid; Chlor oder Sulfury- chlorid, vorzugsweise in Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, anfänglich bei Raumtempe ratur und anschliessend bei Siedetemperatur der Lösung, in Verbindungen der Formel VI resp. Verbindungen der Formel VIa überführt. Diese werden schliesslich mit Verbindungen der Formel VII resp. Verbindungen der Formel III, vorzugsweise in Dimethylacetamid, Diäthyl- acetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylharnstoff, zuerst während 4 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von Kaliumjodid und anschliessend bei Tem peraturen zwischen 20 und 80 C zu Verbindungen der Formel Ia umgesetzt.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin die Substituenten R5-R8 jeweils mit den Substituenten R1-R4 identisch sind, besteht darin, dass man Verbindungen der Formel IX mit Verbindun gen der Formel III vorzugsweise in Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethyl harnstoff bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80 C umsetzt. Hierbei ist die Verwendung von mindestens 2 Mol Verbindungen der Formel III pro Mol Verbindungen der Formel IX empfehlenswert.
Die verfahrensgemäss verwendeten Verbindungen der Formel III und VII sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung der entsprechenden Phenole mit Alkalimetallhydriden oder -amiden, vorzugsweise Kalium- oder Natriumhydri- den oder Natriumamiden hergestellt werden. Die Ver bindungen der Formeln IV und IX sind ebenfalls be kannt. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline oder ölige Verbindungen, die sich durch ausserordentlich gün stige pharmakodynamische Eigenschaften auszeichnen, insbesondere zeigen die Verbindungen eine starke chole sterinblutspiegelsenkende und blutfettspiegelsenkende Wirkung.
Die Tagesdosis hängt von der zu verabreichenden Verbindung ab. Günstige Ergebnisse werden bei einer täglichen Dosis von 1-2 g erreicht, die vorzugsweise in mehreren Dosen zu je 250-1000 mg oral verabreicht wird. Von den Verbindungen der Formel I sind diejeni gen pharmakodynamisch am stärksten aktiv, worin ent weder
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1) <SEP> R3 <SEP> und <SEP> R, <SEP> für <SEP> Chlor, <SEP> Brom, <SEP> die <SEP> Trifluormethyl- <SEP> oder
<tb> die <SEP> Phenylgruppe <SEP> stehen, <SEP> oder
<tb> 2) <SEP> R2 <SEP> und <SEP> R, <SEP> Chlor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> bedeuten, <SEP> oder
<tb> 3) <SEP> R2, <SEP> R3, <SEP> Ra <SEP> und <SEP> R, <SEP> für <SEP> Chlor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> stehen, <SEP> oder
<tb> 4) <SEP> R2, <SEP> R4, <SEP> R6 <SEP> und <SEP> R8 <SEP> Chlor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> bedeuten,
während jeweils alle anderen, nicht genannten Substi- tuenten Wasserstoff bedeuten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale Verabreichung verwendet wer den. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wer den diese mit anorganischen oder organischen, pharma kologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
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für <SEP> Tabletten <SEP> und <SEP> Dragees: <SEP> Milchzucker, <SEP> Stärke, <SEP> Talk,
<tb> Stearinsäure <SEP> usw.
<tb> für <SEP> Sirup: <SEP> Rohrzucker-, <SEP> Invertzuk ker-, <SEP> Glucoselösungen <SEP> u. <SEP> a.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konser- vierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermitt ler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksa men Verbindungen kann z. B. für die orale Verabrei chung in Form einer Tablette mit folgender Zusammen setzung gebracht werden: 1-3 % Bindemittel (z. B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 % Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, ent sprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 0/o Füllsubstanz, z. B. Lactose.
Insbesondere können Tabletten wie folgt zusammen gesetzt sein:
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Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Dosis an Wirkstoff ab.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tempe raturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Beispiel 1 Bis-(4-Diphenylyloxy)-malonsäurediäthylester 24,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 43,3 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1500 ccm Dimethylacet- amid suspendiert.
Diese erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 187,2 g (1,1 Mol) p-Phenyl- phenol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so ge wählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschrei tet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch). Nachdem alles p-Phenylphenol zugegeben ist, wird die gebildete Phenolat-Suspension noch während einer Stunde gerührt und die Kühlung anschliessend entfernt. Danach werden zu der Suspension rasch 159 g (0,5 Mol) Diäthyldibrom-malonat zugesetzt, wobei man die Tem peratur auf ungefähr 32 C steigen lässt.
Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt: Nach Beendigung des Rührens werden im Vakuum s/4 des Lösungsmittels ab gedampft und zu dem verbleibenden Rest 1500 ccm Äthylacetat zugesetzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Na triumhydroxyd-Lösung wird die organische Phase abge schieden. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Dem Rückstand werden 500 ccm Isopropyläther zugesetzt und die hierbei erhaltenen Kristalle anschliessend mit kaltem Isopropyläther gewaschen. Die gewaschenen Kri stalle werden im Vakuum während. einer Stunde bei 80 C getrocknet.
Der so erhaltene Bis-(4-Diphenylyl- oxy)-malonsäurediäthylester schmilzt bei 107-i08,5 C. <I>Beispiel 2 "</I> Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäuredimethylester 34,5 g . Natriumhydrid (erbalten aus 61 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in" Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1000 ccm Dimethylacet- amid suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 200 g p-Chlorphenol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschreitet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch).
Nachdem alles p- Chlorphenol zugegeben ist, wird das Gemisch noch wäh rend einer Stunde gerührt und anschliessend die Küh lung entfernt. Danach wird dem Gemisch eine Lösung von 205g Dimethyldibrommalonat in 100 ccm Di- methylacetamid rasch zugesetzt, wobei man die Tempe ratur auf ungefähr 32 C steigen lässt. Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens werden im Vakuum 3/4 des Lösungsmittels ab gedampft und zu dem Rest 1500 ccm Äthylacetat zuge setzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Natriumhydroxyd- Lösung wird die organische Phase abgeschieden.
Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Der im Rück stand verbleibende Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäuredi- methylester schmilzt bei 90 C. <I>Beispiel 3</I> Bis-(4-Benzylphenoxy)-malonsäurediäthylester 24,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 43,3 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1500 ccm Dimethylacet- amid suspendiert.
Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 203 g (1,1 Mol) p-Benzylphe- nol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so ge wählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschrei tet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch). Nachdem alles p-Benzylphenol zugegeben ist, wird die gebildete Phenolat-Suspension noch während einer Stunde gerührt und anschliessend die Kühlung entfernt. Danach werden zu der Suspension rasch 159 g (0,5 Mol) Diäthyldibrom-malonat hinzugefügt, wobei man die Temperatur auf ungefähr 32 C steigen lässt. Anschlies- send wird während 88 Stunden gerührt.
Nach Beendi gung des Rührens werden im Vakuum 3/4 des Lösungs mittels abgedampft und zu dem Rest 1500 ccm Äthyl- acetat zugesetzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Natrium hydroxyd-Lösung wird die organische Phase abgeschie den. Diese wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt. Dieser wird mit 500 ccm Isopropyläther vermischt, wobei der Bis-(4-Benzylphen- oxy)-malonsäurediäthylester in Form von Kristallen aus fällt.
Das Gemisch wird noch auf 0 C abgekühlt, an- schliessend filtriert und die zurückbleibenden Kristalle zuerst mit 100 ccm Isopropyläther und anschliessend mit 500 ccm niedrig siedendem Petroläther gewaschen. Nach Trocknen der Kristalle bei 80 C im Vakuum während einer Stunde schmilzt die Verbindung bei 91-92,5 C. <I>Beispiel 4</I> Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester 24,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 43,3 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1500 ccm Dimethylacet- amid suspendiert.
Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 141,4 g (1,1 Mol) p-Chlor- phenol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so ge- wählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschrei tet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch). Nachdem alles p-Chlorphenol zugegeben ist, wird das erhaltene Gemisch noch während einer Stunde gerührt und anschliessend die Kühlung entfernt. Danach werden dem Gemisch rasch 159 g (0,5 Mol) Diäthyldibrom- malonat zugesetzt, wobei man die Temperatur auf unge fähr 32 C steigen lässt. Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens wer den im Vakuum 3/4 des Lösungsmittels abgedampft und zu dem Rest 1500 ccm Äthylacetat zugesetzt.
Nach je weils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Natriumhydroxyd-Lösung wird die organische Phase abgeschieden. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus 95%igem Äthanol schmilzt der so er haltene reine Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthyl- ester bei 48-50 C.
<I>Beispiel 5</I> Bis-(4-Bromphenoxy)-malohsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge p-Bromphenol zu Bis-(4-Bromphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 73-75 C.
<I>Beispiel 6</I> Bis-(4-Fluorphenoxy)analonsäurediätizylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge p-Fluorphenol zu Bis-(4-Fluorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 50,5-51,5 C.
<I>Beispiel 7</I> Bis-(4-Benzoylphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge p-Hydroxybenzo- phenon zu Bis-(4-Benzoylphenoxy)-malonsäurediäthyl- ester, der in Form eines Öls erhalten wird.
<I>Beispiel 8</I> Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge 3,4-Dichlorphe- nol zu Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 95-96 C. <I>Beispiel 9</I> Bis-(2-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge o-Chlorphenol zu Bis-(2-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 111 C.
<I>Beispiel 10</I> Bis-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge 4-Chlor-2-nitrophenol zu Bis-(4- Chlor-2-nitrophenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 60-62 C.
<I>Beispiel ZZ</I> Bis-(2,5-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge 2,5-Dichlorphenol zu Bis-(2,5-Di- chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 54 bis 59 C.
<I>Beispiel 12</I> Bis-(2,3-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge 2,3-Dichlorphenol zu Bis-(2,3-Di- chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 115 bis 115,5 C.
<I>Beispiel 13</I> Bis-(3-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge m-Chlorphenol zu Bis-(3-Chlor- phenoxy)-malonsäurediäthylester vom Sdp. 120 C/ 0,015 mm.
<I>Beispiel 14</I> Bis-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge 4-Chlor-2-methylphenol zu Bis-(4- Chlor-2-methylphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 75-77 C.
<I>Beispiel 15</I> Bis-(2,4-Dichlorphehoxy)-malonsätirediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge 2,4-Dichlorphe- nol zu Bis-(2,4-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 73-74 C.
<I>Beispiel 16</I> Bis-(3,5-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge 3,5-Dichlorphe- nol zu Bis-(3,5-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 62-63 C.
<I>Beispiel 17</I> Bis-(4-Tri f luormethylphenoxy)-malonsäurediäthylester 3,8g Natriumhydrid (erhalten aus 6,7 g einer 56,7% igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wobei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther ausgewa schen wurde) werden in 100 ccm Dimethylacetamid sus pendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C ab gekühlt und mit einer Lösung von 25,5 g p-Trifluor- methylphenol in 25 ccm Dimethylacetamid versetzt, wo- bei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschreitet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch).
Nachdem alles p- Trifluormethylphenol zugegeben ist, wird das Gemisch noch während einer Stunde gerührt und anschliessend die Kühlung entfernt. Danach werden dem Gemisch rasch 23,8 g Diäthyldibrommalonat zugesetzt, wobei man die Temperatur auf ungefähr 32 C steigen lässt. Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens werden im Vakuum 3/4 des Lösungsmittels abgedampft und dem Rest 1500 ccm Äthylacetat zugesetzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Na triumhydroxyd-Lösung wird die organische Phase abge trennt. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, fil triert und zur Trockene eingedampft.
Der im Rückstand befindliche Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-malonsäure- diäthylester schmilzt zwischen 53,5 und 54,5 C. Sdp. 134-136 C/0,05 mm.
<I>Beispiel 18</I> Bis-(4-Acetamidophenoxy)-malonsäurediäthylester 24,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 43,3 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1500 ccm Dimethylacet- amid suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 166,1 g (1,1 Mol) p-Acetamido- phenol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so ge wählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschrei tet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch). Nachdem alles p-Acetamidophenol zugegeben ist, wird die gebildete Phenolat-Suspension noch während einer Stunde gerührt und anschliessend die Kühlung entfernt.
Danach werden zu der Suspension rasch 159 g (0,5 Mol) Diäthyldibrommalonat zugesetzt, wobei man die Tempe ratur auf ungefähr 32 C steigen lässt. Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens werden 3/4 des Lösungsmittels im Vakuum ab gedampft und zu dem Rest 1500 ccm Äthylacetat zuge setzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Natriumhydroxyd- Lösung wird die organische Phase abgetrennt. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Dem öligen Rückstand werden 80 ccm Äthanol zugesetzt und die hierbei erhaltenen Kristalle anschliessend aus abs. Äthanol umkristallisiert.
Der hierbei erhaltene Bis-(4- Acetamidophenoxy)-malonsäurediäthylester schmilzt zwischen 171,5 und 173,5 C.
<I>Beispiel 19</I> (4-Diphenylyloxy)-(4-chlorphenoxy)-malonsäure- diäthylester a) (4-Chlorphehoxy)-malonsäurediäthylester 26,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 47 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 750 ccm Dimethylacetamid suspendiert.
Zu der erhaltenen Suspension wird eine Lö sung von 129 g (1 Mol) p-Chlorphenol in 500 ccm Di- rnethylacetamid zugesetzt, wobei die Zugabegeschwin- digkeit so gewählt wird, dass die Temperatur des Ge misches zwischen 10 und 20 C gehalten werden kann. Das Gemisch wird noch während 2 Stunden gerührt, dann mit 195 g (1 Mol) Diäthylchlormalonat versetzt und danach zuerst während 5 Stunden bei 80 C und anschliessend während 75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich in 2 Liter Eiswasser geschüttet.
Nach Extraktion mit 750 ccm Isopropyläther wird die organische Phase abgetrennt und anschliessend mit einer kalten, wässrigen 1N Natriumhydroxyd-Lösung gewa schen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Der als Rückstand erhaltene (4- Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther (bei 60 C) zwischen 44 und 46 C. b) a-Brom-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Zu einem Liter Tetrachlorkohlenstoff werden 170 g (0,59 Mol) (4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester hinzugefügt und das erhaltene Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 94,2 g (0,59 Mol) Brom versetzt.
Anschliessend wird während 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann während 2 Stun den am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Kochen wird das Gemisch zuerst mit 500 ccm Wasser und an- schliessend mit 100 ccm kalter, wässriger, 10%iger Na- triumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich eingedampft. Bei Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man den a- Brom-(4-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Sdp. 131 C/0,05 mm.
c) (4-Diphenylyloxy)-(4-chlorphenoxy)-malonsäure- diäthylester 17 g (0,1 Mol) p-Phenylphenol werden zu 200 ccm Dimethylacetamid zugefügt und das erhaltene Gemisch tropfenweise einer Suspension von 2,6 g Natriumhydrid (erhalten aus 4,6 g einer 56,7%igen Natriumhydrid- Suspension in Mineralöl, wobei das Mineralöl mit nied rig siedendem Petroläther ausgewaschen wurde) in 100 ccm Dimethylacetamid zugesetzt.
Anschliessend wird bei Raumtemperatur während 90 Minuten gerührt und dann mit 36,5 g (0,1 Mol) aαBrom-(p-chlorphen- oxy)-malonsäurediäthylester in 50 ccm Dimethylacet- amid versetzt. Das Gemisch wird dann unter Zugabe von 1 g Kaliumjodid während 72 Stunden bei Raum temperatur und danach während 30 Minuten bei 50 C gerührt.
Schliesslich wird das Reaktionsgemisch in 1500 ccm Eiswasser geschüttet. Dieses wird mit 500 ccm Isopro- pyläther extrahiert und der erhaltene Ätherextrakt mit 100 ccm kalter, wässriger 1N Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei als Rückstand der (4-Diphenylyloxy)-(4-chlorphenoxy)- malonsäurediäthylester vom Smp. 79-81 C zurück bleibt.
<I>Beispiel 20</I> (4-Chlorpherioxy)-(4-bromphenoxy)-malonsäure- diäthylester Analog dem in Beispiel 19c beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p- Phenylphenols durch ein Äquivalent p-Bromphenol zu (4-Chlorphenoxy)-(4-bromphenoxy)-malonsäurediäthyl- ester vom Smp. 55-56 C.
<I>Beispiel 21</I> (4-Chlorphenoxy)-(4-fluorpherioxy)-malonsäure- diäthylester Analog dem in Beispiel 19c beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p- Phenylphenols durch ein Äquivalent p-Fluorphenol zu (4-Chlorphenoxy)-(4-Fluorphenoxy)-malonsäurediäthyl- ester vom Sdp. 160 C/0,25 mm. Nach Umkristallisie ren aus Petroläther schmilzt die kristalline Verbindung zwischen 40 und 41 C. <I>Beispiel 22</I> Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure 16,1 g (0,05 Mol) Bariumhydroxyd werden in ein Gemisch von 250 ccm Methanol und 20 ccm Wasser un ter Erwärmen auf 30 C (auf dem Wasserbad) gelöst.
Zu der praktisch klaren Lösung wird eine Lösung von 20,65 g (0,05 Mol) Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure- diäthylester in 50 ccm Methanol gegeben, wobei sich so fort eine dicke weisse Suspension bildet. Die Suspension wird während 15 Minuten am Wasserbad belassen, das gebildete Bariumsalz abfiltriert und während 17 Stun den im Hochvakuum getrocknet. 4,92 g (0,01 Mol) des getrockneten Bariumsalzes werden in 50 ccm Methanol suspendiert und zu der erhaltenen Suspension eine Lö sung von 1,025 g konzentrierter Schwefelsäure in 10 ccm Wasser zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während einer halben Stunde geschüttelt, anschliessend vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat bei Zimmer temperatur im Hochvakuum eingedampft.
Das zurück bleibende Öl wird in 50 ccm Diäthyläther gelöst, die Lö sung über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich bei vermindertem Druck eingedampft. Das zurückblei bende Öl wird aus Äthylacetat/Cyclohexan (1:1) um kristallisiert. Nach neuerlichem Umkristallisieren des Kristallisats aus Äthylacetat/Cyclohexan (1:1) erhält man die Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure vom Smp. 159-160 C (Zers.). <I>Beispiel 23</I> Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure Ein Gemisch, bestehend aus 200 g Bis-(4-Chlor- phenoxy)-malonsäurediäthylester, 500 ccm Wasser und 40 g Natriumhydroxyd wird bei Atmosphärendruck ab destilliert. Hierbei ist zu Beginn der Destillation die Temperatur des Kolbeninhaltes bei 103 C und am Kopf der Kolonne bei 100 C.
Nach 40 Minuten sind 140 ccm des Destillationsgemisches kondensiert und die Temperatur des Kolbeninhaltes bei 97 C und am Kopf der Kolonne bei 93 C. Die Destillation wird fortgesetzt, bis die Temperatur am Kopf der Kolonne wieder auf 100 C angestiegen ist. Der im Kolben befindliche Rückstand (Natriumsalz) wird während 17 Stunden ste hen gelassen, anschliessend auf 50 C bis zum Entste hen einer homogenen Flüssigkeit erhitzt und mit 100 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Dem erhaltenen Ge misch (pH 1) wird 1 Liter Chloroform zugesetzt, und das chloroformhaltige Gemisch am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt.
Nach Beendigung des Erhitzens wird die im Kolben zuoberst befindliche wässrige Phase von der unten befindlichen öligen Phase abgetrennt. Die ölige Phase wird bei Atmosphärendruck bis zur Bildung von fester Materie im Kühler abdestilliert. Der feste Kolben- rückstand wird nach Abkühlen auf 0 C filtriert und der Filterrückstand zuerst mit kaltem Chloroform und an- schliessend mit kaltem Petroläther gewaschen. Die so erhaltene Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure schmilzt zwischen 153 und 156 C. Die zusätzlich aus der Mut terlauge erhaltene Säure bei 154-157 C.
<I>Beispiel 24</I> Bis-(2-Chlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(2-Chlorphenoxy)- malonsäurediäthylester zur Bis-(2-Chlorphenoxy)-ma- lonsäure vom Smp. 140-143 C (Zers.).
<I>Beispiel 25</I> Bis-(2,4-Dichlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(2,4-Dichlor- phenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(2,4-Dichlor- phenoxy)-malonsäure vom Smp. 154 C (Zers.).
<I>Beispiel 26</I> Bis-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Chlor-2-me- thylphenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Chlor- 2-methylphenoxy)-malonsäure vom Smp. 158-160 C.
<I>Beispiel 27</I> Bis-(4-Diphenylyloxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Diphenylyl- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Diphenylyloxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 28</I> Bis-(4-Bromphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwen deten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Bromphen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Bromphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 29</I> Bis-(4-Tri f luormethylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Trifluorme- thylphenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Tri- fluormethylphenoxy)-malonsäure. <I>Beispiel 30</I> (4-Diphenylyloxy)-(4-chlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von (4-Diphenylyloxy)- (4-chlorphenoxy)
-malonsäurediäthylester zur (4-Diphe- nylyloxy)-(4-chlorphenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 31</I> (4-Chlorphenoxy)-(4-bromphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von (4-Chlorphenoxy)- (4-bromphenoxy)-malonsäurediäthylester zur (4-Chlor- phenoxy)-(4-bromphenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 32</I> Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)- malonsäurediäthylester zur Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 33</I> Bis-(3-Chlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(3-Chlorphen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(3-Chlorphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 34</I> Bis-(3-Trifluormethylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie-. benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(3-Trifluorme- thylphenoxy)-malonsäurediäthylester, den man analog dem im Beispiel 17 beschriebenen Verfahren bei Ersatz von p-Trifluormethylphenol durch m-Trifluormethyl- phenol erhält, zur Bis-(3-Trifluormethylphenoxy)-ma- lonsäure.
<I>Beispiel 35</I> Bis-(3,5-Dichlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters, durch eine äquivalente Menge von Bis-(3,5-Dichlor- phenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(3,5-Dichlor- phenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 36</I> Bis-(4-Benzylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Benzylphen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Benzylphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 37</I> Bis-(4-Fluorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Fluorphen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Fluorphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 38</I> Bis-(4-Acetamidophenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Acetamido- phenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Acetamido- phenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 39</I> (4-Clzlorphenoxy)-(4-fluorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von (4-Chlorphenoxy)- (4-fluorphenoxy)-malonsäurediäthylester zur (4-Chlor- phenoxy)-(4-fluorphenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 40</I> Bis-(4-Benzoylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(4-Benzolphenoxy)- malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Benzoylphenoxy)-ma- lonsäure.
<I>Beispiel 41</I> Bis-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch die äquivalente Menge Bis-(4-Chlor-2-nitrophen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Chlor-2-nitro- phenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 42</I> Bis-(2,5 Diclzlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(2,5-Dichlorphenoxy)- malonsäurediäthylester zur Bis-(2,5-Dichlorphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 43</I> Bis-(2,3-Dichlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(2,3-Dichlorphenoxy)- malonsäurediäthylester zu Bis-(2,3-Dichlorphenoxy)- malonsäure.
Process for the preparation of new malonic acid derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new malonic acid derivatives of the formula I, wherein either
EMI0001.0000
1) <SEP> R3 <SEP> for <SEP> the <SEP> trifluoromethyl group, <SEP> a <SEP> acylamido group <SEP> with <SEP> 2-4 <SEP> carbon atoms, <SEP> the <SEP> Benzyl,
<tb> Benzoyl- <SEP> or <SEP> the <SEP> phenyl group <SEP> stands for <SEP> and <SEP> R, <SEP> hydrogen, <SEP> the <SEP> trifluoromethyl group, <SEP> a < SEP> acylamido group <SEP> with <SEP> 2-4 <SEP> carbon atoms, <SEP> the <SEP> benzyl,
<tb> Benzoyl- <SEP> or <SEP> the <SEP> phenyl group <SEP> means, <SEP> during
<tb> R1, <SEP> R2, <SEP> R4, <SEP> R5, <SEP> Re <SEP> and <SEP> R8 <SEP> each <SEP> for <SEP> hydrogen
<tb> stand, <SEP> or
<tb> 2)
<SEP> one <SEP> or <SEP> two <SEP> of the <SEP> substituents <SEP> R1-R4 <SEP> for <SEP> chlorine,
<tb> fluorine <SEP> or <SEP> bromine <SEP> stand for <SEP> and <SEP> either <SEP> R, <SEP> hydrogen, <SEP> the <SEP> trifluoromethyl group, <SEP> a <SEP > Acylamido group <SEP> with <SEP> 2-4 <SEP> carbon atoms, <SEP> the <SEP> phenyl,
<tb> Benzyl- <SEP> or <SEP> Benzoyl group <SEP> means, <SEP> or <SEP> a <SEP> or
<tb> two <SEP> of the <SEP> substituents <SEP> R5-R8 <SEP> chlorine, <SEP> bromine <SEP> or
<tb> Fluor <SEP> mean, <SEP> and <SEP> mean the <SEP> remaining <SEP> of the <SEP> substituents
<tb> R1-R8 <SEP> each <SEP> stands for <SEP> hydrogen <SEP>, <SEP> or
<tb> 3) <SEP> R, <SEP> chlorine, <SEP> bromine,
<SEP> Fluor <SEP> and <SEP> R1 <SEP> the <SEP> Nitro- <SEP> or <SEP> one
<tb> alkyl group <SEP> with <SEP> 1-4 <SEP> carbon atoms <SEP> mean
<tb> and <SEP> either <SEP> R, <SEP> for <SEP> hydrogen, <SEP> the <SEP> trifluoromethyl group, <SEP> a <SEP> acylamido group <SEP> with <SEP> 2-4 <SEP> carbon atoms, <SEP> the <SEP> phenyl, <SEP> benzyl, <SEP> or <SEP> benzoyl group
<tb> stands, <SEP> or <SEP> one <SEP> or <SEP> two <SEP> of the <SEP> substituents <SEP> R5-R8
<tb> for <SEP> chlorine, <SEP> bromine, <SEP> fluorine <SEP> or <SEP> R, <SEP> for <SEP> chlorine, <SEP> bromine,
<tb> Fluor <SEP> and <SEP> RS <SEP> for <SEP> the <SEP> nitro group <SEP> or <SEP> a <SEP> alkyl group <SEP> with <SEP> 1-4 <SEP> Carbon atoms <SEP> and <SEP> the <SEP> remaining <SEP> of the <SEP> substituents <SEP> Rl-R8 <SEP> each <SEP> stand for <SEP> hydrogen <SEP>. According to the invention, compounds of the formula I can be obtained by reacting compounds of the formula Ia, in which Alk is an alkyl group with 1-4 carbon atoms, with barium hydroxide or an alkali metal hydroxide in a solvent which is inert under the reaction conditions and from the obtained salts sets the compounds of formula I free.
The reaction of compounds of the formula Ia with barium hydroxide can advantageously be carried out in a solvent mixture in which both barium hydroxide and the compounds of the formula Ia are soluble. For this purpose, a mixture of water and a water-miscible organic solvent, for example a lower alcohol, such as. B. methanol or ethanol, or a cyclic ether, such as. B. dioxane or tetrahydrofuran, proven to be particularly beneficial. The reaction is carried out at temperatures up to a maximum of 35.degree. C., but preferably from 20-25.degree. The barium salt obtained in this way is then acidified by treatment with a strong mineral acid, e.g. B.
Sulfuric acid, converted at room temperature into the corresponding free malonic acid, preferably in an inert solvent mixture under the reaction conditions, in which the inorganic barium salt formed is insoluble, the free acid of the formula I is however soluble, for example in a mixture of a lower alcohol, such as . B. methanol, and what ser.
The reaction of compounds of the formula Ia with an alkali metal hydroxide, sodium or potassium hydroxide preferably being used, is advantageously carried out in water at atmospheric pressure and temperatures of 90-105 ° C., the hydroxide being used in a slight excess (up to 5 percent by weight) becomes. Instead of water, however, another organic solvent which is inert under the reaction conditions and has a boiling point of at least 90 ° C. can be used. Dipropyl ether, dioxane and n-propyl alcohol, for example, are suitable for this purpose.
If alcohols are used, they must be diluted with enough water to avoid esterification.
The acid of the formula I is liberated from the alkali metal salt obtained with the aid of a strong mineral acid, for example hydrochloric acid.
The compounds of the formula I obtained by the above process can then be worked up in a manner known per se, for example by evaporating their solutions, isolated and for example purified by recrystallization.
The compounds of the formula Ia used as starting compounds according to the invention can be prepared as follows: Compounds of the formula IV in which Hal is chlorine or bromine are reacted with compounds of the formula III, respectively. of formula VII, in which Y is an alkali metal, for example in dimethyl acetamide, dimethylformamide or tetramethylurea, initially reacted at temperatures between 0 and 80 C and then at room temperature and the resulting compounds of formula V, respectively.
Ver compounds of the formula Va, for example, by reaction with bromine, N-bromosuccinimide; Chlorine or sulfury chloride, preferably in dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride, initially at room temperature and then at the boiling point of the solution, in compounds of the formula VI, respectively. Compounds of the formula VIa converted. These are finally with compounds of formula VII, respectively. Compounds of the formula III, preferably in dimethylacetamide, diethyl acetamide, dimethylformamide or tetramethylurea, first reacted for 4 to 8 hours at room temperature in the presence of potassium iodide and then at temperatures between 20 and 80 ° C. to give compounds of the formula Ia.
A process for the preparation of compounds of the formula Ia, in which the substituents R5-R8 are each identical to the substituents R1-R4, consists in mixing compounds of the formula IX with compounds of the formula III, preferably in dimethylacetamide, diethylacetamide, dimethylformamide or tetramethyl converts urea at temperatures between room temperature and 80 C. The use of at least 2 moles of compounds of the formula III per mole of compounds of the formula IX is recommended here.
The compounds of the formulas III and VII used according to the process are either known or can be prepared in a manner known per se by reacting the corresponding phenols with alkali metal hydrides or amides, preferably potassium or sodium hydrides or sodium amides. The compounds of formulas IV and IX are also known. The compounds of the formula I prepared according to the invention are crystalline or oily compounds at room temperature which are characterized by extraordinarily favorable pharmacodynamic properties, in particular the compounds show a strong cholesterol blood level lowering and blood fat level lowering action.
The daily dose depends on the compound to be administered. Favorable results are achieved with a daily dose of 1-2 g, which is preferably administered orally in several doses of 250-1000 mg each. Of the compounds of the formula I, those are pharmacodynamically most active in which either
EMI0002.0011
1) <SEP> R3 <SEP> and <SEP> R, <SEP> for <SEP> chlorine, <SEP> bromine, <SEP> the <SEP> trifluoromethyl- <SEP> or
<tb> the <SEP> phenyl group <SEP> stand, <SEP> or
<tb> 2) <SEP> R2 <SEP> and <SEP> R, <SEP> chlorine <SEP> or <SEP> bromine <SEP> mean, <SEP> or
<tb> 3) <SEP> R2, <SEP> R3, <SEP> Ra <SEP> and <SEP> R, <SEP> stand for <SEP> chlorine <SEP> or <SEP> bromine <SEP>, < SEP> or
<tb> 4) <SEP> R2, <SEP> R4, <SEP> R6 <SEP> and <SEP> R8 <SEP> chlorine <SEP> or <SEP> bromine <SEP> mean,
while in each case all other substituents not mentioned are hydrogen.
The compounds prepared according to the invention can be used as medicaments alone or in appropriate medicament forms for oral administration. For the purpose of producing suitable dosage forms who these processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. As auxiliaries are used z. B.
EMI0002.0015
for <SEP> tablets <SEP> and <SEP> coated tablets: <SEP> milk sugar, <SEP> starch, <SEP> talc,
<tb> stearic acid <SEP> etc.
<tb> for <SEP> syrup: <SEP> cane sugar, <SEP> invert sugar, <SEP> glucose solutions <SEP> u. <SEP> a.
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
Each of the above-mentioned pharmacologically active men compounds can, for. B. for oral administration in the form of a tablet with the following composition: 1-3% binder (z. B. tragacanth), 3-10% starch, 2-10% talc, 0.25-1% magnesium stearate , corresponding amount of active ingredients and ad 100 0 / o filler, z. B. Lactose.
In particular, tablets can be composed as follows:
EMI0002.0025
The weight of the tablets produced depends on the dose of active ingredient to be administered.
In the following examples, which explain the implementation of the process, but are not intended to restrict the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and have been corrected.
EMI0002.0026
EMI0003.0000
EMI0003.0001
Example 1 Bis- (4-diphenylyloxy) malonic acid diethyl ester 24.5 g of sodium hydride (obtained from 43.3 g of a 56.7% sodium hydride suspension in mineral oil, where the mineral oil was washed off with low-boiling petroleum ether) in 1500 ccm dimethylacetamide suspended.
The suspension obtained is cooled to 0 C and mixed with 187.2 g (1.1 mol) of p-phenylphenol, the rate of addition being chosen so that the temperature does not exceed 10 C (cooling with an ice-salt Cooling mixture). After all the p-phenylphenol has been added, the phenolate suspension formed is stirred for a further hour and the cooling is then removed. Then 159 g (0.5 mol) of diethyl dibromomalonate are quickly added to the suspension, the temperature being allowed to rise to approximately 32.degree.
The mixture is then stirred for 88 hours: After the stirring has ended, ½ of the solvent is evaporated off in vacuo and 1500 cc of ethyl acetate are added to the remainder. After washing twice with 1500 cc of water and 750 cc of aqueous 2N sodium hydroxide solution, the organic phase is separated. This is dried over magnesium sulphate, filtered and finally evaporated to dryness. 500 cc of isopropyl ether are added to the residue and the resulting crystals are then washed with cold isopropyl ether. The washed crystals are in a vacuum during. dried at 80 ° C. for one hour.
The bis- (4-diphenylyloxy) -malonic acid diethyl ester thus obtained melts at 107-108.5 ° C. <I> Example 2 "</I> Bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid dimethyl ester 34.5 g. Sodium hydride (obtained from 61 g of a 56.7% sodium hydride suspension in "mineral oil, where the mineral oil was washed off with low-boiling petroleum ether" are suspended in 1000 cc of dimethylacetamide. The suspension obtained in this way is cooled to 0 ° C. and 200 g of p-chlorophenol are added, the rate of addition being chosen so that the temperature does not exceed 10 ° C. (cooling with an ice-sodium chloride cooling mixture).
After all the p-chlorophenol has been added, the mixture is stirred for one hour and the cooling is then removed. A solution of 205 g of dimethyl dibromomalonate in 100 cc of dimethyl acetamide is then quickly added to the mixture, the temperature being allowed to rise to approximately 32 ° C. The mixture is then stirred for 88 hours. After stirring is complete, 3/4 of the solvent is evaporated off in vacuo and 1500 cc of ethyl acetate are added to the residue. After washing twice with 1500 ccm of water and 750 ccm of aqueous 2N sodium hydroxide solution, the organic phase is separated off.
This is dried over magnesium sulphate, filtered and finally evaporated to dryness. The bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid dimethyl ester remaining in the residue melts at 90 ° C. <I> Example 3 </I> Bis- (4-benzylphenoxy) -malonic acid diethyl ester 24.5 g of sodium hydride (obtained from 43.3 g of a 56.7% sodium hydride suspension in mineral oil, where the mineral oil was washed off with low-boiling petroleum ether) are suspended in 1500 cc of dimethylacetamide.
The suspension obtained in this way is cooled to 0 C and mixed with 203 g (1.1 mol) of p-benzylphenol, the rate of addition being chosen so that the temperature does not exceed 10 C (cooling with an ice-salt Cooling mixture). After all the p-benzylphenol has been added, the phenolate suspension formed is stirred for a further hour and the cooling is then removed. Then 159 g (0.5 mol) of diethyl dibromomalonate are rapidly added to the suspension, the temperature being allowed to rise to approximately 32.degree. The mixture is then stirred for 88 hours.
After the end of stirring, 3/4 of the solution is evaporated off in vacuo and 1500 cc of ethyl acetate are added to the remainder. After washing twice with 1500 ccm of water and 750 ccm of aqueous 2N sodium hydroxide solution, the organic phase is separated. This is dried over sodium sulphate, filtered and finally evaporated to dryness, leaving an oily residue. This is mixed with 500 cc of isopropyl ether, the bis (4-benzylphenoxy) malonic acid diethyl ester precipitating in the form of crystals.
The mixture is cooled to 0 ° C., then filtered and the crystals that remain are washed first with 100 cc of isopropyl ether and then with 500 cc of low-boiling petroleum ether. After the crystals have been dried at 80 ° C. in vacuo for one hour, the compound melts at 91-92.5 ° C. <I> Example 4 </I> Diethyl bis (4-chlorophenoxy) malonate 24.5 g of sodium hydride (obtained from 43 , 3 g of a 56.7% sodium hydride suspension in mineral oil, where the mineral oil was washed off with low-boiling petroleum ether) are suspended in 1500 cc of dimethylacetamide.
The suspension obtained in this way is cooled to 0 C and treated with 141.4 g (1.1 mol) of p-chlorophenol, the rate of addition being chosen so that the temperature does not exceed 10 C (cooling with an ice Table salt cooling mixture). After all the p-chlorophenol has been added, the mixture obtained is stirred for a further hour and the cooling is then removed. Then 159 g (0.5 mol) of diethyl dibromomalonate are quickly added to the mixture, the temperature being allowed to rise to approximately 32.degree. The mixture is then stirred for 88 hours. After the stirring was stopped, the solvent was evaporated in a vacuum 3/4 of the solvent and 1500 cc of ethyl acetate were added to the remainder.
After washing twice with 1500 cc of water and 750 cc of aqueous 2N sodium hydroxide solution, the organic phase is separated off. This is dried over magnesium sulphate, filtered and finally evaporated to dryness. After recrystallization of the residue from 95% ethanol, the pure bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester obtained melts at 48-50 C.
<I> Example 5 </I> Bis- (4-bromophenoxy) -malohic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, if the p-chlorophenol used therein is replaced by an equivalent amount of p-bromophenol, bis- (4- Bromophenoxy) malonic acid diethyl ester of melting point 73-75 C.
<I> Example 6 </I> Bis- (4-fluorophenoxy) analonic acid dieticyl ester Analogously to the process described in Example 4, bis- (4-fluorophenoxy is obtained when the p-chlorophenol used therein is replaced by an equivalent amount of p-fluorophenol ) -malonic acid diethyl ester of melting point 50.5-51.5 C.
<I> Example 7 </I> Bis- (4-benzoylphenoxy) malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, if the p-chlorophenol used therein is replaced by an equivalent amount of p-hydroxybenzo- phenone, bis- ( 4-Benzoylphenoxy) malonic acid diethyl ester, which is obtained in the form of an oil.
Example 8 Bis- (3,4-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, the p-chlorophenol used therein is replaced by an equivalent amount of 3,4-dichlorophenol to diethyl bis- (3,4-dichlorophenoxy) malonate of melting point 95-96 ° C. Example 9 Diethyl bis (2-chlorophenoxy) malonate analogous to the process described in Example 4 is obtained when replacing the p-chlorophenol used therein by an equivalent amount of o-chlorophenol to bis (2-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester of melting point 111 C.
<I> Example 10 </I> Bis- (4-chloro-2-nitrophenoxy) -malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, bis is obtained by replacing p-chlorophenol with an equivalent amount of 4-chloro-2-nitrophenol - (4-chloro-2-nitrophenoxy) malonic acid diethyl ester of melting point 60-62 C.
<I> Example ZZ </I> Bis- (2,5-dichlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, if p-chlorophenol is replaced by an equivalent amount of 2,5-dichlorophenol, bis- (2, 5-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester with a melting point of 54 to 59 C.
<I> Example 12 </I> Bis- (2,3-dichlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, if p-chlorophenol is replaced by an equivalent amount of 2,3-dichlorophenol, bis- (2, 3-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester with a melting point of 115 to 115.5 C.
<I> Example 13 </I> Bis- (3-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, if p-chlorophenol is replaced by an equivalent amount of m-chlorophenol, bis- (3-chlorophenoxy) is obtained -malonic acid diethyl ester with a bp. 120 C / 0.015 mm.
<I> Example 14 </I> Bis- (4-chloro-2-methylphenoxy) -malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, bis is obtained by replacing p-chlorophenol with an equivalent amount of 4-chloro-2-methylphenol - (4-chloro-2-methylphenoxy) malonic acid diethyl ester of m.p. 75-77 C.
Example 15 Bis- (2,4-dichlorophehoxy) malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, the p-chlorophenol used therein is replaced by an equivalent amount of 2,4-dichlorophenol to bis (2,4-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester of melting point 73-74 C.
Example 16 Bis (3,5-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 4, the p-chlorophenol used therein is replaced by an equivalent amount of 3,5-dichlorophenol to bis (3,5-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester with a melting point of 62-63 C.
<I> Example 17 </I> Bis- (4-trifluoromethylphenoxy) malonic acid diethyl ester 3.8 g of sodium hydride (obtained from 6.7 g of a 56.7% sodium hydride suspension in mineral oil, the mineral oil with low-boiling petroleum ether was washed out) are suspended in 100 ccm dimethylacetamide. The suspension obtained in this way is cooled to 0 ° C. and a solution of 25.5 g of p-trifluoromethylphenol in 25 ccm of dimethylacetamide is added, the rate of addition being chosen so that the temperature does not exceed 10 ° C. (cooling with a Ice-salt-cooling mixture).
After all the p-trifluoromethylphenol has been added, the mixture is stirred for a further hour and then the cooling is removed. Then 23.8 grams of diethyl dibromomalonate are rapidly added to the mixture, allowing the temperature to rise to approximately 32 ° C. The mixture is then stirred for 88 hours. When the stirring is complete, 3/4 of the solvent is evaporated off in vacuo and 1500 cc of ethyl acetate are added to the remainder. After washing twice with 1500 cc of water and 750 cc of aqueous 2N sodium hydroxide solution, the organic phase is separated off. This is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
The bis (4-trifluoromethylphenoxy) malonic acid diethyl ester in the residue melts between 53.5 and 54.5 ° C., bp 134-136 ° C./0.05 mm.
<I> Example 18 </I> Bis- (4-acetamidophenoxy) malonic acid diethyl ester 24.5 g of sodium hydride (obtained from 43.3 g of a 56.7% sodium hydride suspension in mineral oil, where the mineral oil with low-boiling petroleum ether was washed out) are suspended in 1500 ccm dimethylacetamide. The suspension obtained in this way is cooled to 0 C and treated with 166.1 g (1.1 mol) of p-acetamidophenol, the rate of addition being chosen so that the temperature does not exceed 10 C (cooling with an ice cream Table salt cooling mixture). After all the p-acetamidophenol has been added, the phenolate suspension formed is stirred for a further hour and the cooling is then removed.
Then 159 g (0.5 mol) of diethyl dibromomalonate are rapidly added to the suspension, the temperature being allowed to rise to approximately 32.degree. The mixture is then stirred for 88 hours. When the stirring is complete, 3/4 of the solvent is evaporated off in vacuo and 1500 cc of ethyl acetate are added to the remainder. After washing twice with 1500 ccm of water and 750 ccm of aqueous 2N sodium hydroxide solution, the organic phase is separated off. This is dried over magnesium sulphate, filtered off and finally evaporated to dryness. 80 ccm of ethanol are added to the oily residue and the crystals obtained in this way are then extracted from abs. Recrystallized ethanol.
The bis (4-acetamidophenoxy) malonic acid diethyl ester obtained in this way melts between 171.5 and 173.5 C.
<I> Example 19 </I> (4-Diphenylyloxy) - (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester a) (4-Chlorphehoxy) -malonic acid diethyl ester 26.5 g of sodium hydride (obtained from 47 g of a 56.7% strength sodium hydride -Suspension in mineral oil, where the mineral oil was washed off with low-boiling petroleum ether) are suspended in 750 cc of dimethylacetamide.
A solution of 129 g (1 mol) of p-chlorophenol in 500 cc of dimethyl acetamide is added to the suspension obtained, the rate of addition being chosen so that the temperature of the mixture can be kept between 10 and 20 ° C. The mixture is stirred for a further 2 hours, then treated with 195 g (1 mol) of diethyl chloromalonate and then stirred first for 5 hours at 80 ° C. and then for 75 hours at room temperature and finally poured into 2 liters of ice water.
After extraction with 750 cc of isopropyl ether, the organic phase is separated off and then washed with a cold, aqueous 1N sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and finally evaporated to dryness. The (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester obtained as residue melts after recrystallization from petroleum ether (at 60 ° C.) between 44 and 46 ° C. b) a-bromo- (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester. 170 g (0, 59 mol) of diethyl (4-chlorophenoxy) malonate were added, and 94.2 g (0.59 mol) of bromine were added dropwise to the resulting mixture while stirring at room temperature.
The mixture is then stirred for 17 hours at room temperature and then boiled for 2 hours on the reflux condenser. After boiling, the mixture is washed first with 500 cc of water and then with 100 cc of cold, aqueous, 10% sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and finally evaporated. Distillation of the residue in a high vacuum gives the a-bromo- (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester with a boiling point of 131 ° C./0.05 mm.
c) (4-Diphenylyloxy) - (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester 17 g (0.1 mol) of p-phenylphenol are added to 200 cc of dimethylacetamide and the mixture obtained is added dropwise to a suspension of 2.6 g of sodium hydride (obtained from 4.6 g of a 56.7% sodium hydride suspension in mineral oil, the mineral oil being washed out with low-boiling petroleum ether) in 100 cc of dimethylacetamide.
The mixture is then stirred at room temperature for 90 minutes and 36.5 g (0.1 mol) of a? Bromo- (p-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester in 50 cc of dimethylacetamide are then added. The mixture is then stirred with the addition of 1 g of potassium iodide for 72 hours at room temperature and then for 30 minutes at 50.degree.
Finally the reaction mixture is poured into 1500 cc of ice water. This is extracted with 500 cc of isopropyl ether and the ether extract obtained is washed with 100 cc of cold, aqueous 1N sodium hydroxide solution. The ether solution is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, the (4-diphenylyloxy) - (4-chlorophenoxy) - malonic acid diethyl ester of melting point 79-81 ° C. remaining as residue.
<I> Example 20 </I> (4-Chlorpherioxy) - (4-bromophenoxy) -malonic acid diethyl ester Analogously to the procedure described in Example 19c, if the p-phenylphenol used therein is replaced by one equivalent of p-bromophenol, ( 4-chlorophenoxy) - (4-bromophenoxy) malonic acid diethyl ester of melting point 55-56 C.
<I> Example 21 </I> (4-chlorophenoxy) - (4-fluoropherioxy) malonic acid diethyl ester Analogously to the process described in Example 19c, if the p-phenylphenol used therein is replaced by one equivalent of p-fluorophenol, ( 4-chlorophenoxy) - (4-fluorophenoxy) malonic acid diethyl ester of bp 160 ° C. / 0.25 mm. After recrystallization from petroleum ether, the crystalline compound melts between 40 and 41 ° C. <I> Example 22 </I> Bis- (4-chlorophenoxy) malonic acid 16.1 g (0.05 mol) of barium hydroxide are dissolved in a mixture of 250 ccm of methanol and 20 ccm of water by heating to 30 C (on the water bath) dissolved.
A solution of 20.65 g (0.05 mol) of bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester in 50 cc of methanol is added to the practically clear solution, a thick white suspension being formed immediately. The suspension is left on a water bath for 15 minutes, the barium salt formed is filtered off and dried in a high vacuum for 17 hours. 4.92 g (0.01 mol) of the dried barium salt are suspended in 50 cc of methanol and a solution of 1.025 g of concentrated sulfuric acid in 10 cc of water is added to the suspension obtained. The resulting mixture is shaken for half an hour, then the undissolved material is filtered off and the filtrate is evaporated at room temperature in a high vacuum.
The remaining oil is dissolved in 50 cc of diethyl ether, the solution is dried over magnesium sulfate and finally evaporated under reduced pressure. The remaining oil is crystallized from ethyl acetate / cyclohexane (1: 1). After the crystals have been recrystallized again from ethyl acetate / cyclohexane (1: 1), bis (4-chlorophenoxy) malonic acid with a melting point of 159-160 ° C. (dec.) Is obtained. <I> Example 23 </I> Bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid A mixture consisting of 200 g of bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester, 500 ccm of water and 40 g of sodium hydroxide is distilled off at atmospheric pressure. At the start of the distillation, the temperature of the contents of the flask is 103 C and at the top of the column is 100 C.
After 40 minutes, 140 ccm of the distillation mixture has condensed and the temperature of the contents of the flask is 97 ° C. and the top of the column is 93 ° C. Distillation is continued until the temperature at the top of the column has risen to 100 ° C. again. The residue in the flask (sodium salt) is left to stand for 17 hours, then heated to 50 C until a homogeneous liquid is formed and 100 cc of concentrated hydrochloric acid is added. 1 liter of chloroform is added to the mixture obtained (pH 1) and the mixture containing chloroform is heated to the boil on a reflux condenser.
After the end of the heating, the aqueous phase at the top of the flask is separated from the oily phase at the bottom. The oily phase is distilled off at atmospheric pressure until solid matter has formed in the cooler. The solid flask residue is filtered after cooling to 0 C and the filter residue is washed first with cold chloroform and then with cold petroleum ether. The bis (4-chlorophenoxy) malonic acid obtained in this way melts between 153 and 156 C. The additional acid obtained from the mother liquor at 154-157 C.
<I> Example 24 </I> Bis- (2-chlorophenoxy) malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount Bis (2-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (2-chlorophenoxy) malonic acid with a melting point of 140-143 C (decomp.).
<I> Example 25 </I> Bis- (2,4-dichlorophenoxy) malonic acid Analogously to the process described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by a equivalent amount of bis (2,4-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (2,4-dichlorophenoxy) malonic acid of melting point 154 ° C. (decomp.).
<I> Example 26 </I> Bis- (4-chloro-2-methylphenoxy) malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, substitution of the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is obtained by an equivalent amount of bis (4-chloro-2-methylphenoxy) -malonic acid diethyl ester to bis- (4-chloro-2-methylphenoxy) -malonic acid with a melting point of 158-160 C.
<I> Example 27 </I> Bis- (4-diphenylyloxy) malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount from bis (4-diphenylyloxy) malonic acid diethyl ester to bis (4-diphenylyloxy) malonic acid.
<I> Example 28 </I> Bis- (4-bromophenoxy) -malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, the bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount from bis (4-bromophenoxy) -malonic acid diethyl ester to bis- (4-bromophenoxy) -malonic acid.
<I> Example 29 </I> Bis- (4-trifluoromethylphenoxy) malonic acid Analogous to the processes described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by a equivalent amount of bis (4-trifluoromethylphenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (4-trifluoromethylphenoxy) malonic acid. <I> Example 30 </I> (4-Diphenylyloxy) - (4-chlorophenoxy) -malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, substitution of the bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester used therein is obtained by an equivalent amount of (4-diphenylyloxy) - (4-chlorophenoxy)
-malonic acid diethyl ester to (4-diphenylyloxy) - (4-chlorophenoxy) -malonic acid.
<I> Example 31 </I> (4-Chlorophenoxy) - (4-bromophenoxy) malonic acid Analogously to the process described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount of (4-chlorophenoxy) - (4-bromophenoxy) -malonic acid diethyl ester to (4-chlorophenoxy) - (4-bromophenoxy) -malonic acid.
<I> Example 32 </I> Bis- (3,4-dichlorophenoxy) malonic acid Analogous to the process described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by a equivalent amount of bis (3,4-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (3,4-dichlorophenoxy) malonic acid.
<I> Example 33 </I> Bis- (3-chlorophenoxy) malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount from bis (3-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (3-chlorophenoxy) malonic acid.
<I> Example 34 </I> Bis (3-trifluoromethylphenoxy) malonic acid analogous to that described in Examples 22 and 23. The same process is obtained by replacing the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein by an equivalent amount of bis (3-trifluoromethylphenoxy) malonic acid diethyl ester, which is analogous to the method described in Example 17 when replacing p- Trifluoromethylphenol obtained from m-trifluoromethylphenol to bis (3-trifluoromethylphenoxy) malonic acid.
<I> Example 35 </I> Bis- (3,5-dichlorophenoxy) -malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, the bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount of bis (3,5-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (3,5-dichlorophenoxy) malonic acid.
<I> Example 36 </I> Bis- (4-benzylphenoxy) malonic acid Analogously to the process described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount from bis (4-benzylphenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (4-benzylphenoxy) malonic acid.
<I> Example 37 </I> Bis- (4-fluorophenoxy) -malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, the bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount from bis (4-fluorophenoxy) -malonic acid diethyl ester to bis- (4-fluorophenoxy) -malonic acid.
<I> Example 38 </I> Bis- (4-acetamidophenoxy) malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount from bis (4-acetamido-phenoxy) -malonic acid diethyl ester to bis- (4-acetamido-phenoxy) -malonic acid.
<I> Example 39 </I> (4-chlorophenoxy) - (4-fluorophenoxy) malonic acid Analogously to the process described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount of (4-chlorophenoxy) - (4-fluorophenoxy) -malonic acid diethyl ester to (4-chlorophenoxy) - (4-fluorophenoxy) -malonic acid.
<I> Example 40 </I> Bis- (4-benzoylphenoxy) malonic acid Analogously to the process described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by an equivalent amount Bis- (4-benzolphenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (4-benzoylphenoxy) malonic acid.
<I> Example 41 </I> Bis- (4-chloro-2-nitrophenoxy) -malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23, substitution of the bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester used therein is obtained by the equivalent amount of bis (4-chloro-2-nitrophenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (4-chloro-2-nitrophenoxy) malonic acid.
<I> Example 42 </I> Bis- (2,5 diclzlorphenoxy) -malonic acid Analogously to the processes described in Examples 22 and 23 one gets by replacing the bis- (4-chlorophenoxy) -malonic acid diethyl ester used therein with an equivalent one Amount of bis (2,5-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (2,5-dichlorophenoxy) malonic acid.
<I> Example 43 </I> Bis- (2,3-dichlorophenoxy) malonic acid Analogously to the process described in Examples 22 and 23, the bis (4-chlorophenoxy) malonic acid diethyl ester used therein is replaced by a equivalent amount of bis (2,3-dichlorophenoxy) malonic acid diethyl ester to bis (2,3-dichlorophenoxy) malonic acid.