CH481063A - Verfahren zur Herstellung von in -Stellung durch eine Alkylgruppe substituierten L-3,4-Dioxyphenylalaninen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierten  L-3,4-Dioxyphenylalaninen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von in α-Stellung durch eine Alkyl  gruppe substituierte L-3,4-Dioxyphenylalaninen, vor  zugsweise von in α-Stellung durch eine Alkylgruppe mit  1 bis 3 C-Atomen substituierten     L-3,4-Dioxyphenyl-          alaninen,    besonders der α-Methyl-Verbindung, ohne die  Bildung des D-Enanthiomorphs.  



  Das α-Methyl-3,4-dioxyphenylalanin oder     α-Me-          thylDOPA,    wie es gewöhnlich genannt wird, ist als  ein kräftiges antihypertensives Mittel bei menschlichen  Wesen befunden worden. Die Wirksamkeit dieser Ver  bindung, welche ähnlich allen Aminosäuren, einen  asymmetrischen Kohlenstoff aufweist, liegt in der  L-Form. Es ist deshalb wichtig, diese L-Form für die  Benützung in der     Medizin    zu erhalten. Früher erforder  ten die technischen Herstellungsverfahren von     L-α-Me-          thylDOPA,    dass die Trennung der optisch aktiven     Iso-          meren    am Ende des Herstellungsverfahrens durchge  führt wird.

   Dies führt zu einer Anhäufung der unnüt  zen D-Form, welche nicht leicht oder auf billige Weise  auf einen Körper einer niedrigern Verfahrensstufe ab  gebaut wird, wo sie wieder verwendet werden kann,  noch kann diese D-Form leicht racemisiert werden.  Es besteht deshalb für eine wirtschaftliche und prak  tisch durchführbare Synthese von α-MethylDOPA und  ihrer Homologe, welche Synthese zu keiner unbenütz  baren D-Form führt, ein dringendes Bedürfnis.  



  Das Herstellungsverfahren von     α-NiederalkylDOPA-          Verbindungen    geht gewöhnlich von     Niederalkylvanillyl-          oder    Veratrylketon oder, in einem geringeren Ausmass,  von Niederalkyldioxybenzylketonen aus und wählt zu  diesem Zwecke zwei Wege.

   Entweder wird das Keton  mit Ammoniumcarbonat und einem Cyanidsalz zur  Reaktion gebracht, wobei sich ein Hydantoin bildet,  welches nach Hydrolyse das entsprechende     α-Nieder-          alkyl-methoxy-oxy    (oder -dimethoxy oder -dioxy)-phe-    nylalanin liefert oder das Keton wird mit     Ammonium-          cyanid    umgesetzt, wobei ein α-Amino-α-vanillyl (oder  -veratryl oder -dioxybenzyl)-propio-, butyro- oder     va-          leronitril    entsteht, welches stufenweise in das entspre  chende Amid hydrolysiert werden kann und dann  gleichzeitig entmethyliert und hydrolysiert, unter Bil  dung des Dioxyphenylalanins, wird.

   Das Produkt der  Ammoniumcyanid-Reaktion kann mittels einer Kurz  bezeichnung als ein     α-Amino-α-substituiertes-benzyl-          niederalkylnitril    benannt werden, in welchem das sub  stituierte Benzyl aus Vanillyl, Veratryl oder     3,4-Dioxy-          benzyl    besteht und in welchem die Niederalkylnitril  kette mindestens zwei Kohlenstoffatome andere als das  CN hat.  



  Es wurde festgestellt, dass man die L-Form von  der D-Form durch eine direkte Kristallisation des einen  Enanthiomorphs aus einer Lösung des Racemats tren  nen kann, falls das genannte Aminonitril in ein     Nieder-          alkanoylaminonitril    überführt wird. Es wurde ferner  festgestellt, dass ein solches Niederalkanoylaminonitril  direkt ohne O-Acylierung, durch Erhitzen des     Amino-          nitrils    mit einem Niederalkanoylsäureanhydrid mit oder  ohne einem inerten Lösungsmittel und in Abwesenheit  einer tertiären Base, erhalten werden kann.  



  Das Verfahren zur Herstellung von in α-Stellung  durch eine Alkylgruppe substituierten     L-3,4-Dioxyphe-          nylalaninen    ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man  a) ein in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substi  tuiertes D,L-α-Amino-ss-(3',4'-dimethoxy)phenyl-,     -ss-          (3'-methoxy-4'-hydroxy)phenyl-    bzw.     -ss-(3',4'-dihydro-          xy)phenylpropionitril,    mit dem Anhydrid einer     Nieder-          alkancarbonsäure    erhitzt und das entsprechende     DL-α-          Niederalkanoylaminonitril    separiert.  



  b) aus einer übersättigten Lösung der     DL-Nieder-          alkanoylamino-Verbindung    in einem     inerten    organi  schen Lösungsmittel, in welchem das     Racemat    eine      Löslichkeit von mindestens 1 g/Liter aufweist, mittels  mindestens 5 Gew.-% bezogen auf das gelöste Material,  je des L-Enanthiomorphs bzw. D-Enanthiomorphs in  kristalliner Form das entsprechende L- bzw.     D-Enan-          thiomorph    auskristallisiert, separiert und die Mutter  lauge recycliert.  



  c) Das D-Enanthiomorph entweder in einem     Nie-          deralkanol    mit einem     Überschuss    an starker Base über  100' C erhitzt, wobei sich das entsprechende Benzyl  alkylketon bildet und das Keton mittels Ammoniak  und einem Cyanid in das entsprechende     D,L-α

  -Amino-          B-phenyl-propionitril    überführt und in die Stufe a)     re-          cycliert,    oder in Abwesenheit von Sauerstoff mit einem  Alkalimetallcyanid, -hydrid oder -carbonat bzw. einem  Cyanid einer organischen quaternären Ammoniumver  bindung als Base racemisiert, und das erhaltene     D,L-          Acylaminonitril    nach b) recycliert,  d) das in der Stufe b) erhaltene     L-α-Niederalkanoyl-          aminonitril    in starker wässriger Halogenwasserstoffsäure  schüttelt und auf über l00  C     zwecks    Hydrolyse in  das in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte  L-3,4-Dioxyphenylalanin erhitzt.  



  Dieses in der Praxis sehr geschätzte Verfahren zur  Trennung von z. B. des α-Amino-α-vanillyl-,     -veratryl-          oder    -dioxybenzyl-propionitril oder höherem     Alkanoni-          tril    beruht somit auf der Umwandlung des letzteren in  eine Acylaminoverbindung und auf der direkten Kri  stallisation der Acylaminoverbindung aus einer Lösung  des entsprechenden racemischen Gemisches.

   Dieses Ver  fahren wird deshalb geschätzt, da es eine saubere     Se-          parierung    und eine reine Wiedergewinnung des uner  wünschten Enantiomorphs für die Recyclierung erlaubt  und auch in einem kontinuierlichen Verfahren     durch-          geführt    werden kann.

   Das Verfahren beruht auf der  Bildung der racemischen Aminonitrile, in welchen die  Acylgruppe ein Niederalkanoyl ist und auf der Tat  sache, dass solche Verbindungen übersättigte Lösungen  in organischen Lösungsmitteln, wie Acetonitril,     Nieder-          alkanole,    wie Isopropanol, Äthanol und Methanol, so  wohl rein als auch mit Wasser verdünnt, und in Nieder  alkylketonen, wie Methyläthylketon oder     Methylisobu-          tylketon    bilden. Es kann jedes Lösungsmittel, welches  eine Anreicherung des einen Enanthiomorphs erlaubt,  verwendet werden, wobei das angereicherte Produkt  durch Umkristallisieren das reine Produkt ergibt, und  der Rest des Racemats recycliert werden kann.

   Solch  eine übersättigte Lösung kann mit Hilfe eines mehrerer  möglichen Wege gebildet werden; ein Weg beruht dar  auf, dass man eine gesättigte Lösung bei leicht erhöh  ter Temperatur entstehen lässt und dann kühlt. Ein  anderer besteht im Abdampfen von Lösungsmittel aus  einer gesättigten Lösung. Ein dritter Weg führt über  eine Neutralisierung eines Salzes des phenolischen     Hy-          droxyls,    im Falle ein solches anwesend ist. Das bevor  zugte Verfahren besteht im Kühlen einer gesättigten  Lösung bis eine genügende Übersättigung auftritt, die  es erlaubt, ein Enantiomorph, unabhängig vom andern,  durch Impfen auszuscheiden.

   Dieser Punkt tritt auf,  falls die Übersättigung etwa 4 g/1 des einen     Enanti-          morphs    erreicht hat. Über diesem Punkt tritt spontan  eine Keimbildung beider Enantiomorphe auf, welche  nur in absatzweisen Operationen, bei kurzer Aufent  haltsdauer, annehmbar ist. Die Kontrolle einer solchen  Übersättigung in einem     Kühlungsverfahren    und die  Bildung einer solchen hängt von der Neigung der Lös-    lichkeitskurve des Lösungsmittels ab. Mit     verhältnis-          mässig    flachen Kurven, wie z.13. für Isopropanol fest  gestellt, können weite     Temperaturwechsel,    manchmal  über 10  C, verwendet werden. Anderseits aber, falls  ein Lösungsmittel wie z.

   B. 95prozentiger Alkohol,  benützt wird, wo die Temperatur-Löslichkeitskurve steil  ist, ist eine strenge Kontrolle des Temperaturwechsels  am Platze und die Temperatur kann nur im Bereiche  von 6 bis 8  C geändert werden. Um auch die Keim  bildung zu verhindern, wird die Aufenthaltsdauer im  Kristallisationsgefäss in kontinuierlichen Operationen  abgekürzt, in dem Masse, in welchem die Temperatur  änderungen, welche verwendet werden, grösser werden.  



  Die Lösungsmittel, in welchen die Übersättigung  vorsichgeht und deshalb in welchen eine direkte Auf  lösung erreicht werden kann, sind in der Regel die  inerten niederorganischen flüssigen Lösungsmittel, in  welchen das racemische Gemisch eine Löslichkeit von  grösser als 1<B>g/1</B> aufweist. Eine Klasse derselben, und  zwar der wichtigsten, sind vorzugsweise sowohl die rei  nen als auch die untereinander oder mit Wasser ge  mischten Niederalkanole. Diese umfassen Methanol,  wasserfrei als auch mit bis zu 50 01o Wasser verdünnt,  Äthanol, vom absoluten bis etwa 50 % Wasser,     Iso-          propanol,    sekundären Butylalkohol und ähnl.

   Eine an  dere Klasse genannter Lösungsmittel sind die Nieder  alkylketone, wie Aceton, Methyläthylketon und     Methyl-          isobutylketon.    Ein anderes verwendbares Lösungsmit  tel ist Acetonitril und andere umfassen Dioxan und  Formamid. Jedes inerte organische Lösungsmittel, das  mindestens 1g des racemischen Gemisches löst, kann  als Lösungsmittel dienen, wobei aber niedere organi  sche Lösungsmittel, d. h. bis     zu    etwa 8 Kohlenstoff  atomen, bevorzugt werden. Das am meisten, wegen sei  ner Erhältlichkeit sowie auch wegen seiner Nützlich  keit bevorzugte Lösungsmittel, ist 95%iges Äthanol.

    Die durch Kühlung einer gesättigten Lösung gebildete  übersättigte Lösung kann mit einem Enantiomorphen  geimpft werden und     führt    zur Kristallisation von zu  sätzlichen Mengen jenes Enantiomorphs, unter Zu  rücklassung des andern, noch in übersättigter Lösung  anwesenden Enantiomorphs. Das Impfen kann in Pa  rallele mit jedem Enantiomorph und aliquoten Teilen  der übersättigten Lösung erfolgen, die Mutterlaugen  wurden recycliert oder das Impfen kann auch in Se  rien durchgeführt werden, indem die Mutterlauge aus  einer Kristallisation übernommen und mit dem andern  Enantiomorph geimpft wird. In solch einer Serienope  ration kann gewünschtenfalls die Mutterlauge weiter  gekühlt werden, um die Übersättigung am zweiten  Enantiomorph zu erhöhen. Die Mutterlauge von der  zweiten Umkristallisierung wird dann recycliert.  



  Das mit Hilfe dieser Methode wiedergewonnene  D-Isomer wird dann nach Konversion in das     racemi-          sche    Aminonitril über das Benzylalkylketon und nach  Behandlung des letzteren mit Ammoniak- und einem  Cyanid wie oben angeführt, recycliert. Noch mehr wird  aber die direkte Racemisierung des Acylaminonitrils,  vorzugsweise durch Erhitzen in einem Lösungsmittel,  wie Dimethylsulfoxyd, Tetramethylharnstoff,     Hexame-          thyl-phosphoramid,    Sulfotetramethyl oder     Äthylengly-          col-carbonat    unter Verwendung eines basischen     Kata-          lysators    bevorzugt.

   Diese Stufe     liefert    ein     racemisches          Acylaminonitril    ohne eine chemische Änderung. Die in  dieser Stufe verwendbaren     racemisierenden    basischen  Katalysatoren umfassen jedes     Cyanid,        Carbonat    oder      Hydrid der Alkalimetalle oder das Cyanid jeder orga  nischen quaternären Ammoniumbase, wie     Tetranieder-          alkylammoniumcyanide,    Alkylaralkyl und     arylquaternä-          re    Ammoniumcyanide und quaternäre Ammonium  harze in Form ihrer Cyanide.

   Die Racemisierung er  folgt bei wechselnden Temperaturen, ist aber am be  sten über 100  C, vorzugsweise bei 140 bis 190  C,  und erfolgt während kurzen Reaktionszeiten, da Reak  tionen, welche das Produkt verbrauchen und eine Fär  bung verursachen, sich nicht im direkten Verhältnis  mit dem Ansteigen der Temperatur vermehren.  



  Die für diese Racemisierung in der Regel verwen  deten Lösungsmittel bestehen vorteilhafterweise aus  flüssigen organischen Sulfoxyden, insbesondere     Dime-          thylsulfoxyd.    Aber auch andere Lösungsmittel, wie     Di-          methylformamid,    sind anwendbar. Die Racemisierung  kann auch in einer Schmelze des Acylaminonitrils, ohne  Zugabe von Lösungsmittel, bewerkstelligt werden.  



  Für die Impfung wird mindestens 5 Gew.-%, be  zogen auf das Gewicht des Acylaminonitrils in Lösung,  in Form von Kristallen des gewünschten     Enantio-          morphs,    verwendet. Mit Vorteil wird aber eine viel  grössere Menge, in der Grössenordnung von 300     g/1,     benützt. Das Volumen der Impfkristalle, die Feinheit  ihrer Verteilung und die Wirkungsdauer sind Fakto  ren, welche die gewonnene Menge steuern. Überdies  ist auch das Ausmass der Übersättigung von Bedeu  tung. Die übersättigte Lösung kann geimpft werden,  nachdem sie entstanden ist, oder der Impfstoff kann  zur gesättigten Lösung zugegeben und diese gesättigte  Lösung gekühlt oder auf andere Weise behandelt wer  den, um die übersättigte Lösung in Gegenwart des  Impfkörpers zu erhalten.

      Das so erhaltene L-&alpha;-Niederalkanoylaminonitril  wird dann in starker wässriger Halogenwasserstoffsäu  re geschüttelt und auf über 100  C zwecks Hydrolyse  in das in &alpha;-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3  C-Atomen substituierte L-3,4-Dioxyphenylalanin, zum  Beispiel in das L-&alpha;-MethylDOPA, erhitzt.  



  <I>Beispiel</I>  DL-&alpha;-Amino-&alpha;-vanillylpropionitril wird in     Acetyl-          amino-vanillyl-propionitril    wie folgt überführt; zu 1,0 g  DL-&alpha;-Amino-&alpha;-vanillylpropionitril wird 1 ml Essigsäu  reanhydrid zugefügt. Das Gemisch wird dann auf einem       Dampfbad    während 2     Minuten    bis zur vollständigen  Auflösung erhitzt. Die Lösung wird dann sogleich in  einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der feuchte Ku  chen wird mit 2 ml Isopropanol digeriert, gekühlt und  filtriert. Man erhält 1,135 g, d. i. in 96prozentiger Aus  beute.  



  Eine gesättigte Lösung des erhaltenen     DL-&alpha;-Ace-          tylamino-vanillylpropionitrils    wird so hergestellt, dass  man einen Überschuss von     DL-&alpha;-Acetamid-&alpha;-vanillyl-          propionitril    und ein Lösungsmittel bei der gegebenen  Kristallisationstemperatur aufschlämmt. Die Lösung  wird dann filtriert und zu dem Filtrat wird mehr     Race-          mat    als die Mengen der Übersättigung erfordert zu  gegeben. Das Gemisch wird dann zur vollständigen Lö  sung erhitzt und wieder auf die gegebene Temperatur  abgekühlt, wodurch man eine übersättigte Lösung mit  bekannter Übersättigung erhält.

   Danach wird der Impf  stoff des L-Isomers zugesetzt und das Gemisch bei ge  gebener Temperatur während 1 bis 3 Stunden gerührt.  Das feste Produkt wird dann filtriert und ohne Wa  schen getrocknet. Die Ergebnisse mit verschiedenen Lö  sungsmitteln sind die folgenden:  
EMI0003.0021     
  
    Nr.

   <SEP> Lösungsmittel <SEP> Temperatur <SEP> Ueber- <SEP> Impfstoff <SEP> reines <SEP> optische
<tb>    <SEP> C <SEP> Sättigung <SEP> g/1 <SEP> Produkt <SEP> Reinheit
<tb>  g/1 <SEP> g/1 <SEP> <B>VO</B>
<tb>  1 <SEP> Methanol <SEP> 0 <SEP> 14 <SEP> 4,7 <SEP> 4,9 <SEP> 99
<tb>  2 <SEP> 80 <SEP> % <SEP> Methanol-Wasser <SEP> 25-30 <SEP> 8 <SEP> 4,8 <SEP> 3,0 <SEP> 99
<tb>  3 <SEP> 50 <SEP> % <SEP> Methanol-Isopropanol <SEP> 25-30 <SEP> 10 <SEP> 7,1 <SEP> 4,1 <SEP> 99
<tb>  4 <SEP> 95 <SEP> % <SEP> Äthanol <SEP> 25-30 <SEP> 10 <SEP> 8,5 <SEP> 3,4 <SEP> 99
<tb>  5 <SEP> Aceton <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 5,4 <SEP> 5,4 <SEP> 96
<tb>  6 <SEP> Methyläthylketon <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 5,1 <SEP> 5,6 <SEP> 100
<tb>  7 <SEP> Methylisobutylketon <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 5,6 <SEP> 3,1 <SEP> 100
<tb>  8 <SEP> Dioxan <SEP> 25-30 <SEP> 15 <SEP> 5,3 <SEP> 4,

  1 <SEP> 98
<tb>  9 <SEP> Formamid <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 8,9 <SEP> 5,8 <SEP> 97       Kontinuierliche direkte Trennung von     DL-&alpha;-Acetamido-          &alpha;-vanillyl-propionitril    in Acetonitril  Die apparative Einrichtung besteht aus drei     Gefäs-          sen,    von denen jedes mit einem Rührer und mit einer  Temperatursteuerung versehen sind. Die drei Gefässe  sind in einem Kreis durch Ausflussleitungen verbun  den, von welchen jedes in einem innern Filter beginnt  und durch eine Pumpe in das nächste Gefäss führt.  Das erste Gefäss im Umkreis, der Auflöser, ist des  weitern für die Zugabe des festen Racemats und des  Lösungsmittels ausgestattet. Die andern zwei Gefässe  sind die D- bzw. L-Kristallisatoren.

   Die Handhabung  dieser Ausrüstung ist die folgende. Zwei Liter des     Ace-          tonitrils,    das etwas &alpha;-Acetamido-&alpha;-vanillylpropionitril  enthält, werden in den Auflöser gefüllt und gerührt.  Danach wird die Lösung mit 69 g DL-&alpha;-Acetamido-    &alpha;-vanillylpropionitril versetzt und die Temperatur auf  35  C eingestellt. Nach einstündigem Auflösen wird die  Lösung dem Gefäss entnommen und in den     D-Kristalli-          sator    mit 20 ml/Minute geleitet. Das Filtrat im     Kristal-          lisator    wird bei 35 bis 40  C aufrechterhalten. Es wird  hernach Acetonitril auf intermittierende Weise zum  Auflöser zugeführt, um den Spiegel aufrechtzuerhalten.

    Indessen wird festes DL zum Auflöser falls notwendig  zugesetzt, um die feste Phase aufrechtzuerhalten. Falls  der D-Kristallisator 0,6 Liter der Lösung enthält, wird  mit dem Zufliessenlassen zum L-Kristallisator begon  nen und die Zufliessgeschwindigkeit auf 20 ml/Minute  eingestellt. Das Filtrat im     L-Kristallisator    wird gleich  falls bei 35 bis 40  C gehalten. Sobald der     L-Kristalli-          sator    0,6 Liter des Filtrates enthält, wird derselbe zu  rück     zum        Auflöser    mit 20     ml/Minute        recycliert.         Nach 20minütigem Durchfliessenlassen von Gefäss  zu Gefäss werden die Kristallisatoren auf 26  C ge  kühlt.

   Danach werden 18 g des D-Isomers zum     D-Kri-          stallisator    und 18 g des L-Isomers zum L-Kristallisator  zugegeben. Nach     5stündigem    Kristallisieren werden die  Produkte in jedem Kristallisator filtriert, zweimal mit  15 ml kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum  getrocknet.  



  Das Hauptprodukt wiegt 33,5 bzw. 30,3 g aus dem  D- bzw. L-Kristallisator und die Produkte besitzen eine  grössere als 95%ige optische Reinheit. Die Produktivi  tät beträgt 5,2 bzw. 4,4 g/Std./Liter, mit 600 ml Kri  stallisationsvolumen, für die D- bzw. L-Kristallisatoren.    Racemisierung des D-a-Acetamido-a-vanil  lylpropionitrils    Durch eine Aufschlämmung von 10 g     D-&alpha;-Acetami-          do-&alpha;-vanillyl-propionitril    und 100 mg Natriumcyanid in  4 ml Dimethylsulfoxyd wird Stickstoff durchgeleitet.  Das gerührte Gemisch wird dann schnell auf     Rück-          fluss,    d. i. innerhalb einer Minute, erhitzt und bei  Rückfluss während 3 Minuten gehalten. Es lösen sich  sämtliche Feststoffe auf und man erhält eine hellgelbe  Lösung.

   Das Gemisch wird dann schnell auf 60 bis       70     C, d. i. innerhalb einer Minute, mit Hilfe eines Eis  bades gekühlt. Dann wird Dimethylsulfoxyd im Va  kuum bei 60 bis 70  C während 1 bis 2 Minuten ab  destilliert. Der zurückgebliebene braune viskose Sirup  wird durch Zugabe von 10 ml von 0,6-n HCl bei 0  C  unter Rühren abgeschreckt und bei 5 bis 10  C gehal  ten. Wegen der Entwicklung von HCl ist Vorsicht ge  boten.  



  Das Gemisch wird dann bei 5  C während 30 Mi  nuten, bis das Produkt     kristallisiert,        gerührt.    Es wird  dann filtriert und nacheinander zweimal mit 1 ml Was  ser und zweimal mit 0,5 ml kaltem sekundärem Butanol  gewaschen. Man erhält 916 mg     DL-&alpha;-Acetamido-&alpha;-          vanillylpropionitril    mit F =l71 bis 176  C in 96 bis  97prozentiger Reinheit. Dieser Körper kann durch Auf  lösen in heissem sekundärem Butanol, durch Behand  lung der Lösung mit Aktivkohle, und durch Kühlung,  um die     Kristallisation    hervorzurufen, und durch Fil  trieren gereinigt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierten L-3,4-Dioxyphenylala- ninen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substi tuiertes D,L-α

   -Amino-ss-(3',4'-dimethoxy)phenyl-, -ss- (3'-methoxy-4'-hydroxy)phenyl- bzw. -ss-(3',4'-dihydro- xy)phenylpropionitril, mit dem Anhydrid einer Nieder- alkancarbonsäure erhitzt und das entsprechende DL- cc-Niederalkanoylaminonitril separiert, b) aus einer übersättigten Lösung der DL-Nieder- alkanoylamino-Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, in welchem das Racemat eine Löslich keit von mindestens 1 g/Liter aufweist, mittels minde stens 5 Gew.-% bezogen auf das gelöste Material,

   je des L-Enanthiomorphs bzw. D-Enanthiomorphs in kri stalliner Form das entsprechende L- bzw. D-Enanthio- morph auskristallisiert, separiert und die Mutterlauge recycliert, c) das D-Enanthiomorph entweder in einem Nie- deralkanol mit einem Überschuss an starker Base über 100 C erhitzt, wobei sich das entsprechende Benzyl alkylketon bildet und das Keton mittels Ammoniak und einem Cyanid in das entsprechende D,L-α

   -Amino- ss-phenylpropionitril überführt und in die Stufe a) recy- cliert, oder in Abwesenheit von Sauerstoff mit einem Alkalimetallcyanid, -hydrid oder -carbonat bzw. einem Cyanid einer organischen quaternären Ammoniumver bindung als Base racemisiert, und das erhaltene D,L- Acylaminonitril nach b) recycliert, d) das in der Stufe b) erhaltene L-α-Niederalka- noyl-aminonitril in starker wässriger Halogenwasser stoffsäure schüttelt und auf über 100 C zwecks Hydro lyse in das in α-Stellung durch eine Alkylgruppe sub stituierte L-3,4-Dioxyphenylalanin erhitzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das α-Niederalkanoylamino-propio- nitril das α-Acetamino-α-vanillylpropionitril ist, und dass als inertes organisches Lösungsmittel zur Herstel lung einer übersättigten Lösung 95%iger Äthanol ver wendet wird. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als α-Niederalkanoylamino- propionitril das α-Acetamino-α-vanillylpropionitril, als inertes organisches Lösungsmittel zur Herstellung einer übersättigten Lösung 95prozentiges Äthanol und in der Racemisierungsstufe als Base Natriumcyanid und als Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd verwendet.

   3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das in Stufe b) erhaltene L-α- Niederalkanoylamino-propionitril in starker wässriger Halogenwasserstoffsäure schüttelt, bis die Hydrolyse zum L-α-Amino-propionsäure-amid-hydrohalogenid im wesentlichen beendet ist, und das Hydrohalogenid auf über 100 C in einem Überschuss an starker Halogen wasserstoffsäure, bis die Hydrolyse zum in α-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierten L-3,4-dioxyphe- nylalanin praktisch beendet ist, erhitzt. 4.

   Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unter ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung von in a-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen substi tuierten L-3,4-Dioxyphenylalaninen. Anmerkung <B>des</B> Eidg. Amtes <B>für geistiges</B> Eigentum:

   Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.