CH481088A

CH481088A - Verfahren zur Herstellung eines isoprenoiden Alkohols

Info

Publication number: CH481088A
Application number: CH412266A
Authority: CH
Inventors: Hugo Dr Gutmann; Roman Dr Marbet; Ulrich Dr Schwieter
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-03-22
Filing date: 1966-03-22
Publication date: 1969-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines isoprenoiden Alkohols
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von isoprenoiden Alkoholen der Formel
EMI1.1
in der Ri Alkyl, R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl, oder Ri und Re zusammen Trimethylen bedeuten.

Die in der Formel I als Alkylreste aufgeführten Substituenten sind vorzugsweise niedere Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, Isopropyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit Hilfe eines Alkali-oder Erdalkaliamids in Gegenwart eines Lösungsmittels mit 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclo hex-1'-en-1'-yl]-2-methyl-but-2-en-1-al (III) kondensiert.

Das erhaltene Kondensationsprodukt kann gegebenenfalls einer sauren Hydrolyse unterworfen werden.

Ein charakteristischer Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I ist z. B. das 1 - [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohex-1'-en-1'-yl]-3, 7-dimethyl-9 - (I'-methoxy-1'-methyläthoxy)-nona-2,7-dien-5-in-4-ol.

Aus den erhaltenen Verbindungen der Formel I ist durch saure Hydrolyse das 3,7-Dimethyl-9- [2', 6', 6'-tri methyl-cyclohex-l'-en-l'-yl]-nona-2, 7-dien-4-in-1, 6-diol erhältlich.

Die Verbindungen der Formel I, sowie das Hydrolyseprodukt sind Schlüsselsubstanzen für die Herstellung von Vitamin A. Von den neuen Verbindungen der Formel I ist das 1- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohex-1'-en-1'-yl]-3, 7-dimethyl-9- (1'-methoxy-1'-methyl-äthoxy)-nona-2, 7-dien-5 -in-4-ol bevorzugt.

Das als Ausgangsverbindung verwendbare Acetal des 3-Methyl-pent-2-en-4-in-1-ol [Formel II] kann in cis-oder trans-Form vorliegen oder auch aus einem Gemisch beider Formen bestehen.

Als Acetalisierungsmittel hat sich insbesondere der Isopropenyläther als geeignet erwiesen. Die Hydroxylgruppe kann jedoch auch durch Acetalisieren mit einem anderen Enoläther, z. B. mit Vinyläther, Propenyläther oder Dihydropyran geschützt werden. Die Acetalisierung wird vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfosäure, vor allem in einem unterhalb der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich vorgenommen.

Das erfindungsgemäss als Kondensationskomponente verwendete 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohex-l'-en-l'-yl]-2- -methyl-but-2-en-l-al ist aus p-Jonon zugänglich.

Die Verknüpfung der Verbindungen der Formeln II mit dem Aldehyd III wird erfindungsgemäss in Gegenwart eines Alkali-oder Erdalkaliamids durchgeführt.

Von den Alkaliamiden sind insbesondere die Lithiumamide, von den Erdalkaliamiden vornehmlich die Calciumamide als Kondensationsmittel geeignet. Auch die Amide des Natriums sind, insbesondere. wenn das Natrium eine geringe Menge Magnesium enthält, brauchbare Kondensationshilfen.

Von den Aminen, die mit den Alkali-und Erdalkalimetallen unter Amidbildung reagieren, ist Ammoniak bevorzugt. Ebenso aber sind die sich von Ammoniak ableitenden mono-un disubstituierten Amine, z. B. Me thylamin, Diäthylamin, N-Methylanilin für die Bildung der kondensationsfördernden Metallamide geeignet.

Das bei der Kondensation verwendete Lösungsmittel kann mit der Aminkomponente des eingesetzten Metall- amids identisch sein. Ein besonders geeignetes Lösungs- mittel ist Ammoniak, wenn beispielsweise Lithiumamid eingesetzt wird, oder N-Methylanilin, wenn z. B. N-Na trium-N-methylanilin als Kondensationsmittel verwendet wird. Des weiteren sind u. a. insbesondere Äther wie Äthyläther, Isopropyläther. Diäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran. Dioxan. Morpholin geeignete Lösungsmitiel.

Die intermediär auftretende Alkali-oder Erdalkali- metallverbindung kann z. B. durch Behandeln mit Essig- säure oder einer wässerigen Ammoniumchlorid-oder Ammoniumacetailösung in die entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können zu dem entsprechenden 1. 6-Diol der Forme ! 1 verseift werden.

Die Hydrolyse wird in der Regel in saurem Milieu, vorzugsweise in einer verdünnten Mineralsäure. z. B. in wässeriger Schwefelsäure durchgeführt.

Beispiel I
168 g (3-Methyl-pent-2-en-4-in-1-yl)- (1-methoxy-1- -methyi-athyl-ather werden in schnellem Zulauf in eine Lösung von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak (be- reitet aus 7,6 Lithium) eingetragen. Die dunkle klare Reaktionslösung wird 90 minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 168 ml trockenem Äthyläther und 300m ! flüssigem Ammoniak verdünnt. Das sich bei der Zugabe des Athyläthers bildende Zweiphasengemisch wird unter intensivem Rühren innerhalb von 5 Minuten mit 205 g 4-[2, 6, 6-Trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl]-2-me- thyl-but-2-en-1-al versetzt.

Die heterogene, dunkelbraun gefärbte Lösung wird weitergerührt und nach 30 Minuten durch Zugabe von 80 ml Eisessig in 260ml Äthyl äther neutralisiert. Die Säure wird zweckmässig durch einen Tropftrichter zugegeben, dessen Ausflussrohr in das Reaktionsgemisch eintaucht. Der Ammoniak wird anschliessend durch äussere Wärmezufuhr abgedampft, bis die Innentemperatur etwa 20 C beträgt. Die zurückbleibende ätherische Lösung wird mit ca. 200 ml Athyl äther verdünnt, durch Filtrieren geklärt, mit einer 5% igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft.

Das zurückbleibende 1- [2, 6,6-Trimethyl cyclohex-1-en-1-yl]-3*7-dimethyl-9- (1-methoxy-1-methyl- -äthoxy)-nona-2. 7-dien-5-in-4-ol ist ein hellbraunes C) I. n2t) = I, 511-1, 516.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte (3-Methyl -pent-2-en-4-in-1-yl)- (1-methoxy-1-methyl-äthyl)-äther kann wie folgt hergestellt werden : 96 g 3-Methyl-pent-2-en-4-in-1-ol werden nach Zugabe von 0, 5ml 10% iger methylalkoholischer p-Toluolsulfosäure unter Rühren und Kühlen bei 5 bis 15 C mit 79 g Isopropyl-methyläther versetzt. Der gebildete Ather wird direkt weiterverarbeitet.

Die als Kondensationsmittel verwendete Lithiumamidlösung kann wie folgt hergestellt werden : 0.5 g fein geschnetzeltes Lithium werden unter Rühren in 600 ml flüssiges Ammoniak eingetragen. Nach Zugabe von 0. 5 g Eisen (III) nitrat wird 20 Sekunden Pressluft durch die Lösung geblasen. Sobald die Farbe der Lösung grau wird, werden nach und nach unter stetigem Rühren weitere 7,1 g fein geschnetzeltes Lithium zugegeben.

Verdampfendes Ammoniak wird in einem mit Aceton und fester Kohlensäure beschickten Kühler kondensiert und dem Reaktionsgemisch wieder zugeleitet. Es wird solange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet (15 bis 60 Minuten).

Beispiel 2
168 g (3-Methyl-pent-2-en-4-in-1-yl)-(1-methoxy-1- -methyl-athyl)-äther werden in schnellem Zulauf in eine Lösung von Calciumamid in flüssigem Ammoniak (bereitet aus 40g Cakium) einsetragen. Die graublaue Lösung wird 90 Minuten gerührt und nach Verdünnen mit 170 ml Toluol unter lebhaftem Rühren tropfenweise mit 206 g 4- [2,6,6-Trimethyl-cyclohex-1-en-1-vl]-2-methyl -but-2-en-l-al versetzt. Das breiig werdende Gemisch wird mit 300ml Tetrahvdrofuran verdünnt weitere 30 Minuten gerührt und anschliessend durch Zugabe von 80 ml Eisessig in 220 ml Tetrahydrofuran neutralisiert.

Die saure Lösung wird dabei zweckmässig durch einen Tropftrichter eingetropft, dessen Ausflussrohr in das Reaktionsgemisch eintaucht. Der Ammoniak wird hierauf abgedampft, bis die Innentemperatur auf +25 C gestiegen ist. Das Konzentrat wird in 400 ml einer 5%- igen wässerigen Natriumhydrogencarbonat ! ösung eingerührt und durch Filtrieren geklärt. Die organische Phase wird abgetrennt, durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und mit 300 ml Wasser gewaschen. Die wässerigen Phasen werden vereinigt und zweimal mit je 150 ml Toluol nachextrahiert. Die Extrakte werden mit dem Ansatz vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft.

Das zurückbleibende 1- [2, 6,6-Trimethyl-cyclohex-l-en-l -yl]-3,7-dimethyl-9- (1-methoxy-1-methyl-äthoxy)-nona- -2.7-dien-5-in-4-ol ist ein hellbraunes öl. n20D = 1,5047.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte (3-Methyl -pent-2-en-4-in-1-yl)- ( !-methoxy-1-methyl-äthyl)-äther kann, wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt werden.

Die als Kondensationsmittel verwendete Calciumamidlösung kann wie folgt hergestellt werden : 1 g Calcium wird innert 10 Minuten in 1200 ml flüs- siges Ammoniak eingetragen. Nach Zugabe von 0,5 g Eisen (III) chlorid wird 20 Sekunden Pressluft durch die Lösung geblasen. Anschliessend werden unter langsamem Rühren weitere 39 g Calcium in Teilmengen von je 2 g zugegeben. Der blau schwarze Farbton der Lösung schlägt nach etwa 70 Minuten in grau um.

Beispiel 3
168 g (3-Methyl-pent-2-en-4-in-1-yl)-(l-methoxy-1- -methyl-äthyl)-äther werden bei 0 bis 10 C langsam in eine Lösung von N-Natrium-N-methylanilin in Tetrahydrofuran (bereitet aus 23 g Natrium) eingetropft, mit 400ml Tetrahydrofuran verdünnt, auf-30 C gekühlt und mit 206g 4- [2, 6,6-Trimethyl-cyclohex-l-en-1-yl]-2 -but-3-en-1-al versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten gerührt und durch Zugabe von 65 ml Eisessig in 220 ml Tetrahydrofuran neutralisiert. Die Säurelösung wird dabei zweckmässig durch einen Tropftrichter eingetropft, dessen Ausflussrohr in das Reaktionsgemisch eintaucht.

Der Ammoniak wird hierauf abgedampft, bis die Innentemperatur auf +25 C gestiegen ist. Die ausfallenden onorganischen Salze werden durch Zugabe von 200ml Wasser gelöst. Die wässerige Phase wird abgetrennt, die organische Phase wird bis zur möglichst vollständigen Entfernung des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende Xylollösung wird durch wiederholtes Ausschütteln mit verdünnter Schwefelsäure unter Zusatz von Eis vom Methylanilin befreit und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 1- [2, 6,6-Trimethyl-cyclo hex-1-en-1-yl]-3, 7-dimethyl-9- (l-methoxy-1-methyl-ätho- xy)-nona-2,7-dien-5-in-4-ol ist ein hellbraunes öl.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte (3-Methyl -pent-2-en-4-in-1-yl)- (l-methoxy-1-methyl-äthyl)-äther kann, wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt werden.

Die als Kondensationskomponente verwendete N -Natrium-N-methylanilinlösung kann wie folgt hergestellt werden :
23 g Natrium, 133 g Methylanilin, 100 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Xylol werden unter Ausschluss von Feuchtigkeit mit Stickstoff begast und aufgeheizt, bis das Natrium geschmolzen ist. (ölbadtemperatur ca. 140 C.) Die Natriumsuspension wird intensiv gerührt und innert 60 Minuten tropfenweise mit 164 g Styrol in 450 ml Xylol versetzt. Die Innentemperatur steigt dabei bis auf 118 C an. Die erhaltene N-Natrium-N-methylanilinlösung wird mit 400 ml Tetrahydrofuran verdünnt und gekühlt.

Beispiel 4
340 g 1- [2,6,6-Trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl]-3,7-dimethyl-9- (1-methoxy-1-methyl-äthoxy)-nona-2, 7-dien-5 -in-4-ol werden in 400 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 40 ml 0,5 n Schwefelsäure 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 40 ml 0,5 n Natronlauge neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äthyläther aufgenommen und nach Zugabe von 250 ml 10% iger Natronlauge 2 Stunden unter Stickstoffbegasung gerührt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die Ätherphase wird bis zur neutralen Reaktion mit 5% iger Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Das zurückbleibende 3,7-Dimethyl-9- [2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl] -nona-2,7-dien-4-in-1,6-diol schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 90 bis 110 C) unter Zusatz von wenig Athyläther bei 57 bis 58 C.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von isoprenoiden Alkoholen der Formel EMI3.1 in der Ri Aikyl, Rs und R3 Wasserstoff oder Alkyl, oder RX und R3 zusammen Trimethylen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 mit Hilfe eines Alkali-oder Erdalkaliamids in Gegenwart eines Lösungsmittels mit 4- [2, 6', 6'-Trimethyl-cyclo hex-1'-en-1'-yl]-2-methyl-but-2-en-1-al (III) kondensiert.

UNTERANSPRUCTIE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Hilfe von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak mit dem Aldehyd III kondensiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Hilfe von Calciumamid in flüssigem Ammoniak mit dem Aldehyd III kondensiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Hilfe von N-Natrium-N-methyl-anilin in Tetrahydrofuran mit dem Aldehyd III kondensiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man (3-Methyl-2-pent-2-en-4-in-1-yl)- (1-methoxy-1-me- thyl-äthyl)-äther mit dem Aldehyd III kondensiert.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen isoprenoiden Alkohole der Formel I zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-9-[2', 6', 6'-tri methyl-cyclohex-l'-en-1'-yl]-nona-2, 7-dien-4-in-1,6-diol, in dem man die Verbindung der Formel I einer Hydrolyse unterwirft.