CH481895A

CH481895A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden

Info

Publication number: CH481895A
Application number: CH1786868A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Grassmayr Klaus; Andre Dr Gruessner; Hohenlohe-Oehringen Kraft Prof
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-10-28
Filing date: 1966-10-28
Publication date: 1969-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der Formel
EMI1.1
in der R Wasserstoff oder Methyl und R1 Phenyl, das durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen, Acylamino- oder Diacylamidogruppen substituiert sein kann, bedeutet.

Unter niederen Alkylgruppen sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl.

Eine Acylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylaminophenyl. Eine Diacylimidophenylgruppe ist beispielsweise die Phtalimidophenylgruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die ringständige Ketogruppe in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
reduziert. Die Reduktion kann auf an sich bekannte Art, z. B. durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung bewerkstellingt werden. Bei der Reduktion erhaltene cis-trans-Isomeren können dann gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Analogie zu dem für gewisse Verbindungen in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden (vgl. auch die belgische Patentschrift Nr. 705536).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der Ausgangsmaterialien der Formel II abhängen, vorliegen, z. B. als Racemat oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind solche, in denen R eine Methylgruppe darstellt, und davon insbesondere diejenigen, die sich konfigurativ vom DL- oder D Campher ableiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine aussergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Sie können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 a) Herstellimg des Ausgangstiiaterials
In eine Lösung von 20,3 g 3-Endoamino-D-campherhydrochlorid (0,1 Mol) in 150 ml absolutem Dimethylformamid werden unter Rühren 26 ml p-Tosylisocyanat eingetropft, wobei sich der Kolbeninhalt auf ca. 400 erwärmt. Nach Abkühlung auf 200 werden innerhalb einer halben Stunde 28 mol absolutes Triäthylamin zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch abermals auf ca. 400 erwärmt. Es wird noch 15 Stunden bei 200 gerührt. Das Dimethylformamid und der Überschuss an Triäthylamin werden im Vakuum abgezogen, der halbfeste Rückstand wird mit 500ml 0,5 n NaOH versetzt und solange geschüttelt, bis alles in Lösung ist.

Diese Lösung wird 2 mal mit je 100ml Äther ausgeschüttelt, darauf von Unlöslichem abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Eiswasser gewaschen, gut abgepresst und aus Methanol/ Wasser (etwa 300ml Methanol und 50ml Wasser) umkristallisiert. Nach Vakuumtrocknung bei 1000 bis zur Gewichtskonstanz fallen 24,4 g 1 -(p-Toluolsulfonyl)-3- (3'-endo-D-camphoryl)-harnstoff (67 O/o d. Th.) vom Zersetzungspunkt 1900 an. b) 10 g 1 -(p-Toluolsulfonyl)-3-(3'-endo-D-camphoryl)- harnstoff werden in 120 ml verdünnter Natronlauge (1,4 g NaOH in 120HBO) gelöst, mit 3g NaBH4 (ca.

71 /o-ig) versetzt und 15 Stunden bei 200 gerührt. Die stark alkalische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure vorsichtig angesäuert, wobei zuerst starke Wasserstoffentwicklung auftritt, und dann das Produkt ausfällt.

Das isolierte Produkt wird mit Eiswasser gewaschen und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Nach Trocknung bis zur Gewichtskonstanz resultieren 6,5 g roher 1-(p ToluolSulfonyl)-3-(2'-endo-hydroxy-3'-endo-bornyl)-harn- stoff. Das Produkt kann durch weiteres Umkristallisieren gereinigt werden. Nach zweimaligem Umkristalisieren aus Aceton-Petroläther wird ein Präparat vom Zersetzungspunkt 1930 erhalten [a]19=63.80 (Alkohol, c=5).

Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt noch Spuren von Isomeren an.

Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wird durch Reduktion von 1- Toluolsulfonyl) - 3-endo-D,L-camphoryl)-harn- stoff der 1 - (p - Toluolsulfonyl) -3- (2' - endo - hydroxy -3'- endo-D,L-bornyl)-harnstoff erhalten. Zersetzungspunkt 1890 (nach Umkristallisation aus Aceton-Petroläther).

Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wird durch Reduktion von 1 -(p-Toluolsulfonyl)- 3-(3'- endo - L - camphoryl)-harnstoff der 1 - (p - Toluolsulfonyl) -3-(3'-endo-hydroxy-3'-endo-L bornyl)-harnstoff erhalten. Zersetzungspunkt 1930; Cor]D 62,50 (Äthanol, c = 4).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten der Formel EMI2.1 in der R Wasserstoff oder Methyl und R1 Phenyl, das durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino- oder Diacylamidogruppen substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die ringständige Ketogruppe in einer Verbindung der Formel EMI2.2 reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranpruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -(p-Toluol- sulfonyl)-3 -(3'-endo-D-camphoryl)-harnstoff reduziert.