CH481898A

CH481898A - Verfahren zur Herstellung einer neuen Dithiocarbonsäure und deren Salze

Info

Publication number: CH481898A
Application number: CH75069A
Authority: CH
Inventors: Ii Suter Hans Dr Phil; Hans Dipl Chem Zutter
Original assignee: Schweiz Serum & Impfinst
Priority date: 1966-11-03
Filing date: 1966-11-03
Publication date: 1969-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung einer neuen Dithiocarbonsäure und deren Salze
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen a, a'-Dithio-dika- pronsäure sowie deren Metall- und Aminsalze.

Dieses besteht darin, dass man a-Mercaptokapronsäure oder deren funktionelle S-Derivate oxydiert.

Funktionelle S-Derivate von a-Mercaptokapronsäure sind beispielsweise deren Thiosulfat mit der Gruppe-S-SO3', deren Rhodanid mit der Gruppe -S-CN oder deren Xanthogenat mit der Gruppe -S-CS-O-ALkyl.

Das bevorzugte Verfahren besteht in der Oxydation von a-Mercaptokapronsäure.

Als Oxydationsmittel können an sich beliebige starke Oxydationsmittel verwendet werden, wie Halogene, bestehend aus Chlor, Brom, Jod oder Wasserstoffperoxyd, Chromate, Permanganate.

Die Halogene werden vorzugsweise in alkalischer Lösung als Hypohalogenite angewandt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in wässeriger Lösung durchgeführt.

Beispiel 1 a,a'-Dithio-dikapronsäure
56 g a-Mercaptokapronsäure werden in einer Lösung aus 300 cm3 Wasser und 44 g Natriumhydroxyd aufgelöst (Lösung I).

58 g Jod und 100 g Kaliumjodid werden in etwa 1100 cm3 Wasser gelöst (Lösung II).

Lösung II wird unter Rühren zu der Lösung I getropft. Gegen Ende des Eintropfens von Lösung II wird in kurzen Abständen die Anwesenheit von Mercaptogruppen nachgewiesen, bespielsweise mit Hilfe des Natriumnitroprussid-Testes.

Es wird so lange Lösung II zugetropft, bis dieser Test eben negativ ausfällt. Die Reaktionslösung wird nun durch Zusatz von ca. 140 cm3 12 0/obiger Salzsäure angesäuert, wobei sich die gebildete a,a'-Dithio-dika- pronsäure als Öl ausscheidet. Sie wird mit Äther extraktiert. Das Extrakt wird getrocknet und eingedampft.

Der Eindampfrückstand, bestehend aus 52 g (98 0/o) roher, a,a'-Dithio-dikapronsäure, wird im Vakuum destilliert. a,a'-Dithio-dikapronsäure siedet unter 0,15 mm Druck bei 185-189 C.

Ausbeute: 44,1 g, das sind 88 O/o der Theorie.

Äquivalentgewicht: berechnet: 147,21; gefunden: 146,6 und 147,4. cr,a'-Dithio-dikapronsäure ist praktisch unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in wässerigen Alkalien und Aminen und in praktisch allen organischen Lösungsmitteln.

Beispiel 2
Natriumsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure
40 g a,a'-Dithio-dikapronsäure (0,15 Mol) werden in 60 cm3 5 normaler wässeriger Natriumhydroxyd Lösung aufgelöst und genau neutralisiert. Die so erhaltene Salzlösung wird vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methanol gelöst und mit viel Isopropanol versetzt. Das Na-Salz scheidet sich als Gallerte aus. Es wird abzentrifugiert und getrocknet.

Analyse berechnet für CX2H2OO4S2Nas (338,40) C : ber. : 42,95 /o ; gef.: 42,81 O/o.

S: ber.: 18,95 O/o; ges. : 19,19 O/o.

Das Natrium-a,a'-dithio-dikapronat beginnt sich, ohne zu schmelzen, bei ca. 260 C zu zersetzen. Es ist leicht löslich in Wasser und Methanol.

Beispiel 3
Calciumsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure
40 g a,a'-Dithio-dikapronsäure (0,15 Mol) werden mit 60 cm3 5 normaler Natronlauge neutralisiert (pH 7,2). Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 16,6 g Calciumchlorid in 70 cm3 Wasser einlaufen gelassen. Das neutrale Calcium-a, a'-dithio-kapronat fällt aus. Es wird abgenutscht, mit wenig Wasser und mit Methanol gewaschen und getrocknet.

Menge: 39,1 g.

Analyse: berechnet für C12H2004S2Ca (332,48) ca. ber.: 12, O/o; gef.: 12,39 O/o.

Dieses Calciumsalz beginnt sich beim Erhitzen bei ca. 200 C zu zersetzen, ohne zu schmelzen.

Löslichkeit: in Wasser von 20 C = 1-2g/100cm3. in Methanol von 200 C = 1,2 g/100 cm3.

Beispiel 4
Saures Cholinsalz von a, a'-Dithio-dikapronsäure
77 g a, a'-Dithio-dikapronsäure werden in 200 cm3 Methanol gelöst und mit 80 0/obiger wässeriger Cholinhydrogen-carbonat-Lösung neutralisiert, wobei pro 1 Mol a, a'-Dithio-dikapronsäure 1 Mol Cholin-hydrogen-carbonat erforderlich ist. Die entstandene Lösung wird eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äthanol aufgenommen, mit Benzol versetzt und durch azeotrope Destillation entwässert.

Die so erhaltene trockene Lösung wird verdampft.

Der Eindampfrückstand wird in wenig Aceton gelöst und bei-25 C kristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht und im Vakuum getrocknet.

Man erhält so ca. 70 g saures Cholinsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure vom Schmelzpunkt 94950 C.

Analyse: berechnet für Ct7H33N03S2 (397,58) C: ber.: 51,35 0/0; gef.: 51,140/0 und 51,720/0 N: ber.: 3,52 0/o; gef.: 3,60 0/0.

S: ber.: 16,13 O/o; gef.: 16,09 /o.

Es wurde gefunden, dass sich die a,a'-Dithio-dika- pronsäure und deren Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze als Leberschutztherapeutika vorzüglich eignen.

Die heute oft unphysiologische Lebensweise, welche durch unzweckmässige und ungeeignete Nahrungsaufnahme gekennzeichnet ist, sowie der Alkoholismus führen zu einem starken Anstieg insbesondere der chronischen Leberkrankheiten.

Heute verwendet man zur Behandlung dieser Leberkrankheiten in erster Linie Corticosteroide, die Prednisone und Prednisolone, Cystein, Methionin oder Leberhydrolysate. Neben ungenügender therapeutischer Wirkung können diese Behandlungen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen.

Corticosteroide können Ulcusblutungen und verschiedene Stoffwechselstörungen und besonders auch Leberzellnekros en verursachen. Die Leberhydrolysate können ebenfalls Leberzellnekrosen verursachen.

In neuerer Zeit wurden auch Vitamine, insbesondere der B-Gruppe zu Behandlungen von Leberkrankheiten angewandt. Aber auch diese Präparate zeigen eine ungenügende Wirkung. Auch die verschiedentlich angewandte Lebertherapie mit 6,8-Thioctinsäure (Liponsäure), Glutaminsäure, Arginin und Ornithin hat einer kritischen Nachprüfung nicht standgehalten. Vergleiche Mohnike, Zeitschrift für ärztliche Fortbildung 1963, 57, Seite 565.

Es besteht also nach wie vor ein dringendes Bedürfnis an wirksamen Leberschutzpräparaten. Das Auffinden eines gut verträglichen Leberschutzpräparates mit nachweisbar hoher Aktivität bildet eine wesentliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes und stellt daher eine wertvolle Erfindung dar.

Wie im folgenden gezeigt wird, wurde gefunden, dass a,a'-Dithio-dikapronsäure sowie deren Salze vergleichsweise überlegene Leberschutzpräparate darstellen, welche sich durch hervorragende Verträglichkeit und Wirksamkeit auszeichnen.

Verträglichkeit
Diese ist optimal. Sie ist derjenigen der strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindung, der a-Mercapto-kapronsäure, um Grössenordnungen überlegen.

Präparat Nr. Name Mittlere Letaldosis DL 50 bei der Maus per los intravenös la Calciumsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure 8 g/kg 1b Cholinsalz von a, a'-Dithio-dikapronsäure 6,1 g/kg le Natriumsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure 7,5 glkg 950 mg/kg Vergleichspräparat o-Mercaptokapronsäure 0,56 g/kg 56 mg/kg
Therapeutische Wirkung
Die leberschützende Wirkung der durch das erfindungsgemässe Verfahren erhältlichen a,a'-Dithio-dika- pronsäure wurde mit bekannten Leberschutzmitteln verglichen.

Die Wirkung der Präparate wurde nach der Methode von Eger, Arzneimittelforschung 7, Seite 601 (1957), an der lebenden, mit Allylalkohol geschädigten Rattenleber durch Bestimmung der Glutamat-Oxalacetat-Transaminase-Werte (GOT) des Blutes ermittelt.

Unter dem schädigenden Einfluss des Allylalkohols werden die Transaminase-Werte des Blutes der Versuchstiere erhöht. Gleichzeitig wird bei der makroskopischen Untersuchung der Leber eine Parenchymschädigung sichtbar, welche durch weissliche Einlagerungen im Lebergewebe gekennzeichnet ist.

Auch Leberschädigungen durch Vergiftungen, Hepatitis oder andere krankhafte Zustände sind ausnahmslos mit einem Enzym-Anstieg im Serum, im besonderen mit einem Anstieg der (GOT) verbunden.

Das Ausmass der Leberschädigung verläuft parallel zum Enzymspiegel, welcher daher als Messwert für die Schädigung dient.

Die leberschützende Wirkung der Versuchspräparate wird aus der geringeren Erhöhung der Transaminase-Werte gegenüber der Kontrollgruppe sichtbar. Je geringer die Steigerung der Transaminase-Werte ist, um so wirksamer ist das Präparat.

Kurativ-Versuche mit dem Natriumsalz von a,a'-Dithio- dikapronsäure (Präparat Nr. I) nach Schädigung mit
Allylalkohol.

Im Vergleich mit einigen vorbekannten, strukturell vergleiehbaren, chemisch einheitlichen Verbindungen.
EMI3.1

<tb>

<SEP> GOT-Werte <SEP> in <SEP> mUIml <SEP> Toxizität
<tb> <SEP> 2 <SEP>
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> 0 <SEP> r;W <SEP> 2 <SEP> :2
<tb> <SEP> :2
<tb> <SEP> > 2
<tb> Präparat <SEP> Nr. <SEP> 1 <SEP> 56,2 <SEP> 44,2 <SEP> - <SEP> 21,4 <SEP> 7,5
<tb> a-Mercaptokapron
<tb> säure <SEP> 49,6 <SEP> 186,4 <SEP> + <SEP> 275,5 <SEP> 0,56
<tb> 6,8-Thioctinsäure <SEP> 50,3 <SEP> 87,9 <SEP> + <SEP> 74,8 <SEP> 2,1
<tb> Cystin <SEP> 45,4 <SEP> 103,3 <SEP> + <SEP> 127,8 <SEP> 8,0
<tb> Kontrolle <SEP> 40,9 <SEP> 117,4 <SEP> + <SEP> 187 <SEP>
Die mit dem erfindungsgemäss erhaltenen Präparat behandelten Tiere zeigten bei den vorstehenden Vergleichsversuchen gegenüber den mit a-Mercaptokapronsäure, 6,8-Thioctinsäure und Cystin behandelten Tieren und den Kontrollen durchwegs die niedrigsten GOT-Enzym-Spiegel.

Die erfindungsgemäss erhaltene a,a'-Dithio-dika- pronsäure ist, wie die obigen Daten ausweisen, ein maximal verträgliches, sehr wirksames Leberschutzpräparat.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der neuen a,a'-Dithio- dikapronsäure der Formel EMI3.2 und deren Metall- und Aminsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Mercaptokapronsäure oder deren funktionelle S-Derivate oxydiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet. dass als Oxydationsmittel ein Halogen bestehend aus Chlor, Brom oder Jod oder ein Peroxyd, Chromat oder Permanganat verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation in alkalischer Lösung erfolgt.

3. Verfahren nach Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation in wässeriger Lösung durchgeführt wird.